Diabetes typ II Flashcards
Hur är den epidemiologiska situationen frö diabetes typ II?
Typ 2-diabetes är en ökande folksjukdom där prevalensen i Sverige idag är ca 4–5 %. Dessutom har 10–15 % ett förstadium med stor risk för att utveckla sjukdomen. Kvinnor som har haft graviditetsdiabetes tillhör också denna grupp.
Mörkertalet är stort då endast ca 2/3 av alla patienter med typ 2-diabetes är diagnosticerade och har behandling. Eftersom symtomen kan vara diffusa upptäcks sjukdomen ofta av en slump, eller via screening av patienter med kända riskfaktorer. Risken att insjukna ökar med åldern. Kvinnor och män drabbas i lika hög utsträckning.
Typ 2-diabetes ingår i det metabola syndromet och innebär en ökad risk för allvarliga följdkomplikationer som nedsatt njurfunktion, hjärt-kärlsjukdom och förtida död. Det är en stor fördel att identifiera och behandla patienter i ett tidigt stadium. Långvariga komplikationer av högt blodsocker innefattar hjärtsjukdom, stroke, diabetesretinopati (synpåverkan), njursvikt (vilken kan kräva dialys), samt otillräcklig cirkulation i extremiteterna, vilket kan leda att amputation måste göras.
Vilka riksfaktorerfinns för T2D?
Genetisk predisponering, förstagradssläktingar har 5-10 gånger ökad risk
Kartlagt >30 loci som ger ökad risk, påverkar adipocyterna, β-celler, risk för fetma
Fetma, ffa visceral bukfetma
Stillasittande
Sömnstörningar, exempelvis sömnappné och påverkar cirkadisk rytm
Även om man har kartlagt flera gener som ger ökad risk är det främst miljöfaktorerna som har betydelse. Den viktigaste riskfaktorn är fetma och insulinresistens, och andra faktorer som är kopplat till det, exempelvis stillasittande. Man har även sett att personer som arbetar på nätterna och sover på dagarna får störd cirkadisk rytm, vilket påverkar insulinsekretionen och funktionen. Studier har visat att gener som påverkar cirkadiska rytmen inte enbart är kopplade till insulin utan även aktivitet och matvanor, som påverkar risken för fetma.
Risken för diabetes ökar när BMI ökar. Inte bara den absoluta mängden fett utan dess fördelning avgör insulinkänsligheten: central fetma (bukfett) är mer sannolikt kopplat till insulinresistens än perifer (gluteal / subkutan) fetma. Vad leder lipolysen i bukfetman till i muskler på cellulär nivå.?
Fria fettsyror från lipolys av visceralt fett går direkt till levern och andra insulinkänsliga organ och överbelasta. Man få då både överskott i vid portasystemet lever, och i muskler. Det som sker i muskler på cellulär nivå är:
Muskler:
Höga FFA->TAG syntes för att lagras som lipidroppar. TAG syntesen innebär bildning av DAG som kommer aktiver protein kinas teta(PKC0).-> PKC0 kommer fosfolyrera serin på IRS-1 så den inte svarar på insulinreceptorns fosfolyrering längre-> IRS-1 kommer inte längre kunna aktivera PI3K och man kommer ej få translokation av GLUT4->MINDRE SOCKER TAS IN I MUSKLER. samtidigt får man en minskad b-oxidation och sämre mitokondriefunktion pga. inhiberade mTORC2 effekter.
Vad leder lipolysen i bukfetman till i levern på cellulär nivå.?
Höga FFA->TAG syntes för att lagras som lipidroppar. TAG syntesen innebär bildning av DAG som kommer aktiver protein kinasepsilon (PKCe).(PKCe) har flera effekter:
- Minskad fosfolyrering av GSK3 vilket ger en hämmad glykogensyntes
- Minskad fosfolyrering av FOXO som utan fosfatgrupper kommer trnaslokeras till cellkärnan och agera TF för PEPCK och glukos6fosfatas vilket leder till ökad glukoneogenes så ännu mer socker kommer stanna i blodet.
Överskott av FFA vid typ II diabetes överväger de intracellulära fettsyraoxidationsvägarna, vad leder det till?
Överskott av FFA överväger de intracellulära fettsyraoxidationsvägarna, vilket leder till ackumulering av cytoplasmiska mellanprodukter som diacylglycerol (DAG), fosfolipider och sfingolipider, inklusive ceramider. Dessa “giftiga” lipidmetaboliter kan dämpa signalering genom insulinreceptorn och aktivera inflammatoriska vägar i de Langerhanska öarna, vilket främjar β-cellavvikelser. I leverceller hämmar insulin normalt glukoneogenes genom att blockera aktiviteten hos fosfoenolpyruvatkarboxykinas, det första enzymatiska steget i denna process. Försvagad insulinsignalering gör att fosfoenolpyruvatkarboxykinas kan “öka” glukoneogenesen. Överskott av FFA konkurrerar också med glukos som substrat för oxidation, vilket ytterligare förvärrar det minskade glukosanvändningen.
Fettvävnad är inte bara en lagringsdepå för fett utan också är ett endokrint organ som frigör hormoner som svar på förändringar i ämnesomsättningen. vad kallas dessa hormoner som utsöndras från fettväven och vad för roll spelar dessa vid T2D?
Dessa hormoner kallas för adipokiner som är en typ av “fettcytokin”.Några av dessa främjar hyperglykemi, medan andra (såsom leptin och adiponektin) minskar blodsockret, delvis genom att öka insulinkänsligheten i perifera vävnader. Adiponektinnivåerna minskar i fetma, vilket bidrar till insulinresistens, dvs. man får mindre nivå av leptin och adiponektin.
Vad kommer hända med b-cellerna vid T2D med tiden?
Till skillnad från typ 1-diabetes finns det inga tecken på en autoimmun bas för b-cell destruktion men hyperglykemi och åtföljs vanligtvis av kompenserande beta-cell hyperfunktion som till sut leder till dysfunktion. Det är flera mekanismer som är inblandade i att främja β-cell dysfunktion i T2D:
Överskott av FFA som äventyrar β-cellfunktionen och försvagar insulinfrisättningen (lipotoxicitet)
Effekten av kronisk hyperglykemi (glukotoxicitet)
En onormal inkretineffekt, vilket leder till minskad utsöndring av GIP och GLP-1, hormoner som främjar insulinfrisättning
Amyloidavsättning inom holmar. Detta är ett karakteristiskt fynd hos individer med långvarig T2D, som är närvarande i mer än 90% av de undersökta diabetiska öarna, men det är oklart om det är en orsak eller en effekt av β-cellens “utbränning”.
Vad är det karakteristiska fyndet hos individer med långvarig T2D, som är närvarande i mer än 90% när man undersöker delar langerhanska öar?
Amyloidavsättning inom holmar. Detta är ett karakteristiskt fynd hos individer med långvarig T2D, som är närvarande i mer än 90% av de undersökta diabetiska öarna, men det är oklart om det är en orsak eller en effekt av β-cellens “utbränning”.
Inflammation är en annan patomekansim vid T2D, hur uppstår denna inflammation?
Överskott av FFA i makrofager och β-celler kan aktivera inflammasomen, ett cytoplasmatiskt multiproteinkomplex NLRP-3 samtidigt som metabolitöverskottet och vissa toxiska lipidmetaboliter kommer aktivera pro-il1b gener som kommer leda till produktion av pro-il1b. NLRP-3 har en caspas-1 del som kommer klyva pro-il1b till IL-1b vilket kommer utsöndras. IL-1β förmedlar i sin tur utsöndringen av ytterligare proinflammatoriska cytokiner från makrofager, öceller och andra celler. IL-1 och andra cytokiner verkar på de viktigaste platserna för insulinverkan för att främja insulinresistens. Således kan överskott av FFA hindra insulinsignalering direkt i perifera vävnader, såväl som indirekt genom frisättning av proinflammatoriska cytokiner.
Hur stimuleras insulinsekretionen på cellulär nivå samt vilka sekretagoger har förmågan att stimulera insulinfrisättningen?
Den viktigaste stimulansen för insulinsyntes och frisättning är glukos. En ökning av blodsockernivån resulterar i glukosupptag i pankreas β-celler, underlättat av en insulinoberoende glukostransportör, GLUT2. I närvaro av glukokinas kommer glukoset göras om till glukos-6-fosfat–>fosfoenylpyruvat–> pyruvat–> som går in i citronsyracykeln och kommer öka ATP. ATP/ADP ration är det som kommer bestämma insulinfrisättningen och stänga K+ kanaler så att β-cellen depolariseras vilket kommer leda till ökning av Ca+ inflödet.Den resulterande ökningen av intracellulär Ca2+ stimulerar utsöndring av insulin, antagligen från hormon lagrat i β-cellgranuler. Det sker exocytos av insulingranula nära membran via aktivering av Ca-calmodulin fosforyleringskaskad mha SNAREs.
Detta är fasen med omedelbar frisättning av insulin, ibland kallad den första fasen av β-cellinsulinsekretion. Om den sekretoriska stimulansen kvarstår följer ett fördröjt och långvarigt svar som involverar aktiv syntes av insulin, den andra fasen.
Vad för dyslipidemi bild har man vid diabetes typ2?
Dyslipidemi med ↑VLDL & ↓HDL då mer FFAs ger mer VLD samt ökad CETP som ger fettrika HDL → bryts ner av hepatiskt lipas → lipidfattig + liten & glykosylering av HDL lättare utsöndring.
Vid diabetes typ 2 hämmas mTORC1, vad händer då?
Vid diabetes typ 2 hämmas mTORC1, vilket gör att autofagi stimuleras trots att cellen inte svälter. Dessutom sjunker mitokondriella aktiviteten och proteinsyntesen sjunker. Normalt utgör mTORC1 en feedback på IRS1 som gör att insulinsignaleringen förstärks, men vid insulinresistens uteblir den feedbacken. Dessutom minskar translokationen av GLUT4 till membranet, och blodsockret sjunker inte. De bakomliggande orsaken till nedreglerat mTORC1 är inte kartlagt.
Vad är förstahandsvalet vid typ2 behandling,vad är dess farmakodynamik?
Metformin
Förstahandsval. Minskar glukosproduktion i levern & ökar glukosupptag i skelettmuskler .Levern, som uttrycker höga nivåer av SLC22A1(OCT1), anses vara det huvudsakliga verkningsstället för metformin. Dessutom är metforminkoncentrationen högre i portalcirkulationen än någon annanstans i kroppen, vilket kan bidra till metforminkumulering i levern.Metformin kommer in i cellen genom SLC22A1 och hämmar mitokondrialkomplex I. Komplex I-hämning resulterar i reducerade ATP-nivåer och en ackumulering av AMP. AMP binder till den så kallade “P-platsen” vid adenylatcyklasenzymet och hämmar dess aktivitet, vilket leder till minskad generering av cAMP vid stimulering av glukagonreceptorn. Som ett resultat hämmas PKA-aktivering och dess nedströms vägar. Glukoneogenes undertrycks som ett resultat av minskad aktivitet av enzymer som är involverade i glukoneogen flödet med t.ex. minskad fosforylering av transkriptionsfaktorn CREB-1 och då minskad uttryck a PEPCK och G6P .
Metformininducerad förändring i energiladdning aktiverar också AMPK, vilket undertrycker fettmetabolismen med ffa syntes(stimulerar boxidation), bättre glukos transport, bättre IR känlighet.
vilka kontraindikationer och biverkningar har den
Kontraindikationer: leversvikt, njursvikt (laktacidos), alkoholism, malnutrition, svår hjärtkärlsjukdom.
Biverkningar vanligt! Ffa GI-symtom, ibland dosberoende - prova sänk dos.
Upptitreras till 1gx2 eller maxdos är 3g/dag
Vad utmärker sulfonylurea?
Sulfonylureaämnena ökar insulinsekretionen genom att binda till SUR-underenheterna av K ATP-kanaler, vilket minskar sannolikheten för att dessa kanaler kommer att vara öppna. Denna åtgärd förbättrar glukosstimulerad insulinsekretion. Genom att öka insulinsekretionen övervinner sulfonureider ur insulinresistensen och minskar blodsockret hos dessa patienter.Till skillnad från insulin, som måste injiceras, kan sulfonureider tas oralt och föredras därför av många patienter. De har dock en terapeutisk roll endast vid typ 2-diabetes.
Har en flack dos-respons kurva, dvs undvik höga doser pga lönar sig ej
Risk för hypoglykemier pga lång T½
Risk för viktuppgång ca 3 kg pga insulin
Sämre på att reducera kardiovaskulär risk
