Föreläsning Klassiska cytostatika

Question 1

Vad gör en cell till en cancercell?

Answer 1

Okontrollerad tillväxt

Funktionsbortfall

Växer intensivt

Metastaseringsförmåga

(hallmarks helt enkelt)

Question 2

Vad krävs för att förvandla en cell til en cancercell?

Answer 2

Ett antal mutationer behövs för att förvandla en normal cell till en cancercell

Ex. genom att en onkogen aktiveras vid fel tillfälle, eller en suppressorgen felaktigt slås av

Question 3

Vilken tre-stegs-process utgör cytostatikabehandlingen?

Answer 3

1. Medlen måste nå cellerna
2. Måste leda till skada på vitala funktioner hos cancercellen (tippa över kanten)
   = ofta i form av inhiberad DNA-syntes eller uppkomst av mutationer
3. Cellerna måste dö: apoptos (landar på botten av klippan, programmerad celldöd)
   = vid för stor skada i cellerna så aktiveras cellernas eget självmordsprogram

Question 4

Vilka angreppspunkter finns för cytostatika?

Answer 4

1. Purin- och pyrimidinsyntes
2. Deoxy-nukleotider
3. DNA
4. mRNA
5. Protein
6. Mikrotubuli cellskelett (celldelning)
7. Enzymer

Se bild 26

Question 5

Vilka klassiska lm finns vid behandling mot neoplasm?

Answer 5

Antineoplastiska medel

• Alkylerande medel
• Antimetaboliter
• Växtalkaloider och andra naturprodukter
• Cytotoxiska antibiotika och närbesläktade substanser
• Övriga antineoplastika medel

Hormoner

Question 6

Hur ser verkningsmekanismen ut för anticancer lm?

Answer 6

1) Antimetaboliter => grus i maskineriet, förstör på massa sätt
2) Alkylerare => binder DNA => DNA polymeras stoppas
3) Antibiotika => binder topoisomeras => effekt på DNA
4) Epoposide => DNA -> RNA
5) Vinca alkaloider => motverkar polymerization, taxaner motsatt

Question 7

Vad kan sägas om alkylerande medel (och platinaföreningar)?

Answer 7

Föreningarna innehåller kemiska grupper (ofta två) som bildar kovalenta korsbindningar i DNAt

Verkar som mest under duplicering av DNA i cellcykeln pga. att DNAt ej kan dupliceras av DNA polymeras vilket leder till apoptos samt liiiite att produktion mRNA hämmas

Question 8

Ge exempel på alkylerare, och platinaderivat!

Answer 8

Alkylerare:
- Cyklofosfamid

Platinaderivat
- Cisplatin

Question 9

Vilka antimetaboliter finns?

Answer 9

Purinanaloger

Pyrimidinanaloger

Folsyraanalog

Question 10

Hur fungerar pyrimidinanaloger och purinanaloger?

Answer 10

1. Efterliknar de endogena byggstenarna för nukleinsyror
2. Gör så att cellen tror att en mutation uppkommit
   = inhiberar syntes av DNA och mRNA.
   Eller att analogen fastnar i ett enzym
3. Cellerna går i apoptos

Question 11

Vad är speciellt för metotrexat?

Answer 11

Binder reversiblet till dihydrofolsyrareduktas. Enda medel för vilket man har en antidot: folsyra

Tillåter högdosbehandling följt av “rescue” med folsyra

Question 12

Ge exempel på purin- och pyrimidinanaloger samt folsyraanaloger?

Answer 12

Purin- och pyrimidinanaloger

• Fluorouracil
• Gemcitabin

Folsyraanaloger
- Metotrexat

Question 13

Hur fungerar vinka alkaloider och taxaner?

Answer 13

Mitoshämmare = celldelningshämmare

Question 14

Vad är vinka alkaloiders verkningsmekanism?

Answer 14

1. Vinka alkaloider binder till tubulin i cellskelettet
2. Inhiberar polymerisering av mikrotubuli
3. Celldelning kan ej ske

Question 15

Vad är taxaners verkningsmekanism?

Answer 15

1. Taxaner binder till tubulin i cellskelettet
2. Inhiberar depolymerisering av mikrotubuli
3. Leder till onormalt stabilt cellskelett
4. Celldelning kan ej ske

Question 16

Ge ex på olika mitoshämmare

Answer 16

Vinka alkaloider
- Vindesin

Taxaner
- Docetaxel

Question 17

Vilka cytotoxiska antibiotika finns?

Answer 17

Antracykliner

Question 18

Vad kan sägas om antracykliner?

Answer 18

1. Anticyklinerna “förgiftar” DNA-topoisomeras komplex
2. Topoisomeras fastnar efter att ha klyvt DNA
3. DNA-brott uppstår

Antracykliner = topoisomeras-inhibitorer

Question 19

Ge ex på topo I-hämmare och topo II-hämmare

Answer 19

Topo I-hämmare
- Irinotekan

Topo II-hämmare
- Daunorubicin

Question 20

Vad finns det för övriga cytotoxiska antibiotika?

Answer 20

Bleomyciner

1. Binder Fe2+
2. Vid bindning till DNA => fria radikaler
3. Skadar DNA => apoptos

Question 21

Hur ska man göra val av cytostatika?

Answer 21

Beror på tumörtyp

• Diagnos
• Histologi
• Stadium
• Tidigare behandling

Patienten

• Ålder
• Performance status
• Allmäntillstånd
• Psykologisk status
• Livskvalité

Tumörbörda

Question 22

Vad är de största svårigheterna när det kommer till cytostikabehandling?

Answer 22

1) Tumörcellernas primära och sekundära resistens

2) Bristande selektivitet => leder till svåra biverkningar

Question 23

Vilka olika typer av resistens finns?

Answer 23

Naturlig resistens
= initial resistens vid behandlingens start

Utvecklad resistens
= resistens som utvecklar sig efter remission

Question 24

Vad finns det för orsaker till resistens?

Answer 24

Drog-transportörer

Minskat drog-upptag
= nedreglering av intratransportörer, eller minskad absorption av substansen

Oförmåga hos lm att konvertera prodrog till aktiv form

Ökad inaktivering via induktion av metabolism

Ökat uttryck av målprotein (metotrexat)

Ökat nyttjande av alternativa metabola vägar (antimetaboliter)

Ökat uttryck av reparationsenzymer

Ändrad aktivitet av målproteinet:
= ex. modifierad topoisomeras-aktivitet

Minskat blodflöde till tumören