V- 9 Antipsychotiques + Schizophrénie Flashcards
Mécanisme des neuroleptiques de 1ere génération (“classiques”) ?
1) système dopaminergique
Effet anti-D2 +++
• Action centrale
-système mésocorticale (cognition, pensée) => effet anti-déficitaire
-système mésolimbique (humeur, émotions) => effets anti-productif
-système nigrostriatal (motricité) => effets extra pyramidaux (CI : Maladie de Parkinson)
-système tubéro-infundibulaire hypothalamo-hypophysaire (libération de prolactine, thermorégulation) => effets neuro-endocriniens
• Action périphérique centre du vomissement (chemoreceptor trigger zone, hors BHE) => effet anti-émétique
NB : anti-émétiques :
- antagonistes des récepteurs D2 à action périphérique pure (dompéridone),
- antagonistes dopaminergiques à action périphérique et centrale faible (métoclopramide, alizapride, métopimazine) ou forte (chlorpromazine, halpéridol)
Pas toujours présents :
2) système noradrénergique
effet α1 bloquant :
- responsable d’effets indésirables centraux (sédation)
- périphériques (vasodilatation avec hypotension artérielle majorée à l’orthostatique, tachycardie réflexe, énurésie, vertiges, troubles de l’érection)
3) système cholinergique :
effet anti M1 => EI anti-cholinergiques centraux et périphériques
- effets périphériques de type atropine (bouche sèche, constipation, mydriase, tachycardie)
- effets centraux (troubles de la mémoire, confusion).
4) système histaminergique
effet anti-H1 : sédation, augmentation de l’appétit, prise de poids, anti-allergique
5) système GABAergique
diminution du seuil épileptogène (CI : antécédent d’épilepsie)
6) action analgésique :
neuroleptanalgésie pour les douleurs neurogènes
=> surtout efficace sur les symptômes productifs, efficacité diminuée voire nulle sur les symptômes déficitaires
= co-prescrption de NL = diminution de l’observance
=> EI neurovégétatifs, neurologiques et cognitifs et parfois invalidants
= co-prescrption de médicaments correcteur : diminution de l’observance
neuroleptiques atypiques : mécanisme d’action
1) système dopaminergique :
effet anti-D2 et/ou D4 mésolimbique
(+ anti-D3 pour Amisulpiride et anti-D4 pour la clozapine)
=> effet anti-productif
2) système sérotoninergique :
au niveau de la voie nigrostriée : effet anti-5HT2A des neurones dopaminergiques (stimulation des récepteurs 5HT2A sur les neurones dopaminergiques entraîne une inhibition de la libération de dopamine)
=> levée de l’inhibition de libération de dopamine
=> réduction de l’hypodopaminergie préfrontale
=> effet anti-déficitaire
3) diminution des effets extra-pyrimidaux
- action plus spécifique mésocorticale et mésolimbique à faible dose
- action anti-5HT2 pré-synaptique qui lève l’inhibition sérotoninergique sur les voies nigrostriées et freine le fonctionnement dopaminergique sur les voies nigrostriées
=> diminue le syndrome extra-pyramidal
> action anticholinergique importante pour la clozapine
=> auto-corrige son effet extrapyramidal
4) correcteur des effets endocriniens
- relancent l’activité dopaminergique tubéro-infundibulaire.
☞ La résultante entre l’effet anti-5HT2A (favorise la transmission dopaminergique) et l’effet anti-D2 (blocage de la transmission dopaminergique) dépend de l’ampleur de l’influence inhibitrice sérotoninergique sur les diverses voies dopaminergiques
* Dans la voie mésolimbique, l’effet 5HT2A est faible, la résultante est le blocage D2, favorable au traitement des symptômes positifs des psychoses. * Dans les autres voies (mésocorticale, nigrostriée et tubéro-infundibulaire), l’effet 5HT2A est puissant, la résultante est une stimulation de la transmission dopaminergique, favorable au traitement des symptômes négatifs des psychoses (et prévention des effets secondaires observés avec les neuroleptiques classiques) .
⚠ Les neurones striataux sont en permanence sous le feu tonique de la stimulation dopaminergique émanant des neurones nigro-striataux. L’administration de neuroleptiques à hautes doses et au long cours bloque les récepteurs de la dopamine du striatum.
Les neurones qui portent ces récepteurs ne bénéficient plus de la stimulation dopaminergique tonique. Ils s’adaptent à cette situation nouvelle.
Pour tenter de bénéficier de la stimulation dopaminergique, ils accroissent le nombre de récepteurs de la dopamine présents sur leur membrane, ce qui constitue le support de cette hypersensibilité parfois sur un mode accru. Ainsi, à la tolérance aux effets extrapyramidaux pourra faire suite, en quelques mois, l’émergence de dyskinésies facio-buccales. On ne pourra les réduire qu’en augmentant la dose du neuroleptique afin d’être plus actif sur cette population accrue de récepteurs.
indication des neuroleptiques classiques ?
psychiatriques :
> psychoses aigues ; accès maniaques, psychoses délirantes aigues
> psychoses chroniques : schizophrénie, délires chroniques sans schizophrénie
non psychiatriques > pathologies psychosomatiques > manifestations neurologiques : mouvements anormaux comme la Chorée de Hungtington ou la malade de Gilles de la Tourette > vomissements > tics, hocquet
indication des neuroleptiques atypiques ?
☞ schizophrénie
- 1ere intention : NEUROLEPTIQUE atypique
- si échec après 6 semaines : augmentation de la dose, substitution par un autre antipsychotique atypique ou par un NEUROLEPTIQUE classique
- clozapine en dernière intention +++ (échec de deux traitements bien conduits)
☞ agitation d’origine psychiatrique ou inconnue
- 1ere intention : NL atypique (aripiprazole, olanzapine, rispéridone)
- 2e intention : NL classique (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, loxapine, halopéridol, tiapride)
→ meilleure acceptabilité des nouvelles molécules permet un élargissement de leurs indications vers l’enfant (psychoses et schizophrénie infantile, autisme) et la personne âgée (agitation, agressivité, troubles psychocomportementaux des démences), par exemple.
types des effets fréquents et prévisibles des NL classiques ?
1) effets psychiques
2) effets neurologiques
3) Effets neurovégétatifs
4) effets métaboliques
effets fréquents et prévisibles des NL classiques
> effets psychiques et prise en charge ?
- somnolence diurne, passivité (effet anti alpha1 centraux et anti H1) : prise le soir
- troubles de la mémoire, confusion (anticholinergique centraux)
- inversion de l’humeur : normothymique
- dépression : AD (IRSNa, ISRS)
- réactivation anxieuse (sujets âgés+++) : BZD anxiolytique
- troubles du sommeil : BZD hypnotiques ou apparentés
effets fréquents et prévisibles des NL classiques
> effets neurologiques et prise en charge ?
surtout les NL antiproductifs
> diminution du seuil épileptogène (effet anti-GABAergique) => CI si EPILEPSIE
> effets extra pyramidaux (effet anti-D2 nigrostriatal)
> précoce : dyskinésies, dystonies aigues
> subaiguës ou chroniques :
-syndrome Parkinsonien : akinésie, hypertonie, tremblement au repos : antiparkinsoniens anticholinergiques (Trihexyphénidyle, Bipéridène, Tropatépine) mais pas d’agoniste dopaminergique
-syndrome akinéto-hypertonique : akathisie (impatience), tasikinésie
> tardifs : dyskinésie tardives irréversibles non corrigées par les anticholinergiques
effets fréquents et prévisibles des NL classiques
> effets neurovégétatifs et prise en charge ?
> hypotension orthostatique, tachycardie réflexe (effet anti-alpha 1 périphérique) : heptaminol
énurésie (effet anti-alpha 1 périphérique) = oxybutynine
effets atropiniques (anticholinergiques périphériques)
-sécheresse buccale : salive artificielle
-rétention urinaire : CI en cas d’hypertrophie bénigne de la prostate
-constipation : laxatifs osmotique
-troubles de l’accommodation
-augmentation de la pression intraoculaire : CI en cas de glaucome à angle fermé
-tachycardie
effets fréquents et prévisibles des NL classiques
> effets métabolique et prise en charge ?
-hyperprolactinémie (effet anti D2 tuber-infundibulaire) : CI en cas de prolactine
> troubles du cycle menstruel : oestroprogestatifs
> galactorrhée, gynécomastie : bromocriptine
> troubles sexuels : baisse de la libido, frigidité, troubles de l’érection
- dysrégulation thermique (effet anti D2 tuber-infundibulaire)
- prise de poids, hyperglycémie (effet anti-H1) : régime, activité physique
effets rares et imprévisibles des NL classiques ?
- hypersensibilité, photosensibilisation (phénothiazines +++)
- leucopénie, agranulocytose : CI si antécédent d’agranulocytose
- troubles du rythme ventriculaire à type torsade de pointe par allongement de l’espace QT (phénothiazine, butyrophénone, benzamides +++)
- thrombo-embolies veineuses
- ictère cholestatique
- dépots cornéens
- lupus induit avec la chlorpromazine
- syndrome malin des neuroleptiques = hyperthermie maligne (phénothiazines et butyrophénones en traitement prolongé!)
- syndrome de sevrage
syndrome malin des NL?
Le syndrome s’installe progressivement dans les jours suivant l’introduction d’un neuroleptique
- hyperthermie > 40°C en absence de syndrome infectieux avec sueur, pâleur, déshydratation, polypnée
- hypertonie +/- dyskinésie
- troubles tensionnels (hypotension, collapsus), respiratoires et cardiaques, altération de la conscience (coma)
BIOLOGIE
- rhabdomyolyse ; élévation des CP et ASAT, myoglobinurie
- déshydratation : hyperprotidémie, hypernatrémie, acidose métabolique
- insuffisance rénale : hypokaliémie, élévation de la créatinémie
PRISE EN CHARGE EN URGENCE
- arrêt du NL
- Dantrolène IV pour lutter contre hypertonie + correction des troubles hydro-électrolytiques (hypokaliémie)
- refroidir
- EER de la myoglobine
- Assistance respiratoire
- Antibiothérapie à visée pulmonaire
HYPOTHESES de physiopathologie
→ la théorie périphérique
La libération de calcium dans le réticulum sarcoplasmi- que des cellules musculaires striées, en modifiant la physiologie des protéines contractiles, provoque une contraction musculaire permanente et une augmenta- tion de la température corporelle
→ la théorie centrale
L’activité antidopaminergique centrale des neuroleptiques, qui est la traduction du blocage des récepteurs D2 pré- et postsynaptique dans le striatum, stimulerait le système cholinergique et induirait un syndrome extrapyramidal (rigidité, tremblements) [4]. En ce qui concerne la thermorégulation, le blocage des récepteurs D2 est responsable d’une réduction des capacités de lutte contre l’hyperthermie, d’une thermogenèse accrue par l’hypertonie musculaire et d’une hyperstimulation des récepteurs D1 par la dopamine en excès.
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL
1) Le syndrome serotoninergique est dû à l’utilisation de substances qui augmentent la transmission serotoninergique. La venlafaxine est l’antidépresseur le plus souvent impliqué, suivi des antidépresseurs inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et des inhibiteurs de la monoamine oxydase. Ce syndrome est difficile à distinguer du syndrome malin des neuroleptiques car leur symptomatologie se superpose. La présence de myoclonies et d’hyperréflexie d’apparition rapide, dose-dépendante, sans rigidité généralisée sont des signes parlant en faveur d’un syndrome serotoninergique.
2) L’hyperthermie maligne est une maladie génétique rare due à une mutation du récepteur ryanodine 1 dans le réticulum sarcoplasmique musculaire. Les patients manifestent de façon fulminante une hyperthermie et une contraction musculaire généralisée lors d’exposition à un gaz anesthésiant halogéné ou à la succinylcholine.
3) La catatonie maligne est le diagnostic différentiel le plus difficile à faire. C’est une psychose délirante caractérisée par les mêmes symptômes que le syndrome malin des neuroleptiques, mais les changements comportementaux, qui sont au premier plan, s’installent sur plusieurs semaines.
4) Pseudo-syndrome malin dans la maladie de Parkinson Un arrêt ou une diminution du traitement de lévodopa ou d’un agoniste dopaminergique peut déclencher un syndrome malin avec hyperthermie, rigidité, altération de la conscience et élévation des CK. Les infections, la déshydratation et la chirurgie sont des facteurs précipitants.
A suspecter chez tous les patients avec une maladie de Parkinson qui présentent un état fébrile et une aggravation des symptômes parkinsoniens.
TT : Symptomatique, hydratation intraveineuse, refroidir le corps. Médicamenteux : lévodopa, agoniste dopaminergique (bromocriptine) +/- myorelaxant
5) Autres : syndrome anticholinergique central, maladies neurologiques ou systémiques comme la méningo-encéphalite, la thyréotoxicose, le phéochromocytome, la porphyrie intermittente aiguë et les intoxications à la cocaïne ou à l’ecstasy
syndrome de sevrage ?
troubles digestifs (nausées, vomissement, diarrhée)
troubles neurologiques (insomnie, céphalée)
complications extra pyramidales (Parkinson, dyskinésie)
psychose induite
EI des neuroleptiques atypiques ?
- effets cardiovasculaires : troubles du rythme, allongement de l’espace QT, myocardite (Clozapine) AVC…
- hyperlipidémie (hypercholestérolémie) : surveillance du poids, de l’IMC, et bilan lipidique au cours du traitement
- somnolence, nausées
- hyperglycémie : (surtout Clozapine et Olanzapine) par insulino-résistance : glycémie à jeun avant traitement
-toxicité hématologique avec risque d’agranulocytose (Clozapine +++ : traitement dernier recours)
CI en cas d’antécédent d’agranulocytose
Surveiller la NFS 1 fois par semaine pendant les 18 premières semaines puis 1 fois par mois et tenir un carnet de suivi
=> Si GB < 3,5G/L et PNN < 2G/L : 2 NFS/semaine
=> Si GB < 3 G/L OU PNN < 1,5G/L: arret du traitement
EI extra pyramidaux et atropiniques moins marqués que pour les NEUROLEPTIQUE classiques
Ces effets sont dose dépendants et beaucoup moins fréquents avec les molécules de deuxième génération (clozapine < olanzapine < rispéridone)
PHARMACOCINÉTIQUE des neuroleptiques ?
A :
- bonne résorption par VO
- résorption totale et rapide par IM
- les NAP (neuroleptiques d’action prolongée) permettent un délitement progressif
D :
- LPP non gênante
- diffusion large vers les tissus vascularisés avec passage de la BHE (conditionne leur activité thérapeutique)
- affinité pour les tissus adipeux (stockage et relargage tardif)
- passent le BFP et dans le lait => CI lors du 1e trimestre de grossesse
M :
- molécules basiques et liposolubles : biotransformations hépatiques importantes par CYP 1A2, 2D6 et 3A4 avec formation de nombreux métabolites
- effet de 1er passage hépatique important pour les formes orales
- précautions si insuffisance hépatique
- CYP 3A4 : quétiapine, aripiprazole
- CYP 2D6 : olanzapine, aripriprazole
- CYP 1A2 : olanzapine, clozapine,
⚠ risques d’interactions médicamenteuses avec les inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques
→ Ces métabolismes produisent de nombreux métabolites, qui peuvent pour certains d’entre eux avoir des demi-vies très longues (chlorpromazine et t1/2 du métabolite = 4 semaines)
⚠ Ils peuvent et participer à l’action thérapeutique (norquétiapine) comme à l’induction des effets indésirables, sans que leur présence soit habituellement prise en compte.
E :
Leur élimination est souvent mixte, urinaire et digestive.
t1/2 longues : risque d’interactions médicamenteuses ⚠
Interactions médicamenteuses ?
Contre-indication ?
Situation à risque
✯ CONTRE-INDICATIONS
→ il existe un antagonisme réciproque avec tous les agonistes dopaminergiques, directs ou indirects, ce qui représente une contre-indication sauf pour la clozapine.
- dopaminergiques non anti-Parkinsoniens : antagonisme d’action (lévodopa)
- Cabergoline, dérivé de l’ergot de seigle (indications : hyperprolactiémies)
- Quinagolide, non dérivé de l’ergot de seigle
- médicaments torsadogènes et neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (phénothiazine; butyrophénone, benzamide +++)
↪ sutopride
• antiarythmique de classe i
• antidépresseurs imipraminiques - lithium : syndrome confusionnel, hypertonie, hyper-réflectivité et parfois augmentation de la lithémie avec risque de surdosage (mais synergie avec Phénothiazine pour les accès maniaques)
- valproate de sodium et olanzapine : risque de neutropénie à surveiller
✯ SITUATIONS A RISQUE
- Comme pour tout médicament la notion d’hypersensiblité au principe actif ou à ses excipients
- Risque de glaucome par fermeture de l’angle
- Risque de rétention urinaire
- Association avec des médicaments inducteurs de troubles de la fonction cardiaque
