II- 14 Neurotransmetteur GABA Flashcards
GABA : caractéristiques ?
- neurotransmetteur ubiquiste
- position en gamma de la fonction amine (à 3 C de l’acide carboxylique)
- absence de carbone *
-acide aminé non essentiel (à partir du Cycle de Krebs)
☞ LE principal neurotransmetteur INHBITEUR du SNC des mammifères
interneurones GABAergiques des ganglions de la base : contrôle par le GABA de la libération de dopamine dans le striatum (baisse de dopamine)
localisation tissulaire des neurones GABAergiques centraux
- présent dans toutes les régions du cerveau (concentrations en micro molaire intra-synaptique)
1) Substance noire A9
2) Globus pallidus : région la plus riche en terminaisons GABA
biosynthèse du GABA ?
☞ Biosynthèse grâce à la glutamate décarboxylase GAD-65 ou GAD-67 à partir de
• l’acide glutamique = glutamate (provenant de la glutamine et de l’ α-cétoglutarate)
• + cofacteur : vitamine B6 = phosphate pyridoxal
=> dans les neurones
=> GAD = enzyme de l’étape limitante de la synthèse de GABA
→ 2 isoformes de localisations cellulaires différentes
• GAD-67 :
- somato-dendritique
- forme prédominante : synthétise > 90% du GABA
- 594 aa
• GAD 65 :
- axonal
- 585 aa
☞ Stockage dans des vésicules via VGat
☞ Libération dans l’espace synaptique puis capté
• par les cellules gliales / transporteurs actifs GAT 1 et 4
• et dans une moindre mesure, par les neurones GABAergiques grâce à un transporteur actif : GAT 2 et 3
☞ Catabolisme mitochondrial dans les astrocytes sous l’action d’un GABA-transaminase (GABA-T) en succinate semi-aldéhyde → succinate (réintroduit dans le cycle de Krebs pour produire de la glutamine).
La glutamine est ensuite libérée par les astrocytes puis captée par les neurones grâce à des transporteurs spécifiques au niveau des terminaisons GABAergiques.
↪ mécanisme de recapture = maintien le taux de GABA mobilisable au sein des terminaisons neuronales.
rôle physiologique du GABA
-neurotransmetteur INHIBITEUR
1) inhibition pré-synaptique
-fixation du GABA sur le R-GABA A
=> dépolarisation de la membrane du neurone A pré-synaptique diminuée (plus faible)
=» la libération de GABA DIMINUE le potentiel d’action du neurone A qui libère moins de GLUTAMATE : le neurone B sera moins excité !
2) inhibition post-synaptique
-fixation du GABA sur le R-GABA A
=> hyperpolarisation de la membrane du neurone B post-synaptique
=» libération de GABA sur le neurone B hyperpolarise sa membrane neurone : le neurone B a une réponse plus faible
récepteurs du GABA
Deux classes de récepteurs
- récepteurs ionotropiques GABA-A et GABA-C = responsables de la composante rapide de la composante synaptique inhibitrice
• cinétique d’activation rapide
• surtout au niveau des membranes post-synaptiques : inhibition “phasique” en réponse à la libération de GABA
• stimulation = ouverture du canal = flux entrant de Cl- (gradient) = hyperpolarisation de la membrane post-synaptique
Dans les neurones où le potentiel de membrane est très proche du potentiel d’inversion des ions Cl-, l’activation des GABA-A augmente la conductance de la membrane et atténue l’amplitude de dépolarisation = effet “shunt” s’oppose à la genèse d’un potentiel d’action excitateur
- récepteurs métabotropes GABA-B = responsable de la composante lente et prolongée de l’inhibition synaptique
• hétérodimère constitué de 2 sous-unités GABA-B1 et GABA-B2 : hétérodimérisation nécessaire à la fonctionnalité du récepteur (GABA-B1 = liaison du ligand et GABA-B2 = couplage aux effecteurs + stabilisateur de la liaison au ligand)
• GABA-B R1 : auto-hétérorécepteur présynaptiques, régulent la libération de neurotransmetteurs
• GABA-B R2 : récepteurs post-synaptiques
✯ récepteur ionotropique GABA A
- structure moléculaire, pentamètre, 4 domaines transmembranaires (M1-M4) / sous-unité
- sous-unités organisées avec un canal Cl- au centre (les 4 sous-unités M2)
- composition du pentamètre variable selon les régions cérébrales
- boucle intracellulaire M3-M4 impliquée dans la modulation par phosphorylation
- fixation du GABA : sous-unités alpha et bêta nécessaires
- canal chlorure Cl- (hyperpolarisation membranaire entrée dans la cellule)
- site de fixation du GABA (agoniste endogène DIRECT)
- des sites modulateurs allostériques de la fixation du GABA
✯ récepteur GABA-C
- sous-classe de récepteurs GABA-A
- uniquement association de sous-unités ϱ
- perméables aux Cl- mais conductance plus faible
- 10 fois plus affin pour le GABA
- insensible à la bilirubine, aux benzodiazépines ou aux barbituriques
- surtout dans la rétine et l’hippocampe
✯ récepteur GABA-B
- cinétique lente par activation de cascades de signaux dépendantes des protéines G (Gi ou Go)
→ modulation des canaux calciques voltages dépendants si localisation pré-synaptique = ↓ de l’influx calcique = régulation de la libération (GABA, glutamate, acétylcholne, noradrénaline, dopamine)
→ modulation des canaux potassiques si localisation post-synaptique = activation et ouverture des canaux K+ = hyperpolarisation = diminution de l’excitabilité neuronale + divers types d’inhibition
Agonistes indirects du R-GABA
-BZD : flunitrazépam, clonazépam, diazépam
☞ antagoniste du site BZD : flumazénil
-zolpidem, zopiclone
• sous-unité α : actions anxiolytique et sédative
↪ affinité préférentielle de ces molécules pour les récepteurs GABA-A ayant cette sous-unité = ↓ effets anxiolytiques, myorelaxant et ataxiant
⚠ ANTAGONISTE du SITE ALLOSTERIQUE des BENZODIAZÉPINE : flumazénil
⚠ AGONISTE DIRECT : muscimol (réactif de laboratoire)
⚠ ANTAGONISTE DIRECT : bicuculline (encombrement stérique) → proconvulsivant
⚠ AGONISTE INVERSE : β carboline
Des sites modulateurs allostériques de la fixation du GABA ?
✯ GABA-A
• positifs :
- BZD
→ augmentent la fréquence d’ouverture du canal
Moins toxiques que les barbituriques par leur structure chimique (ne leur permet pas d’activer directement le récepteur GABA-A et par leur action restreinte à une sous-population de récepteurs GABA-A.
- barbituriques : anticonvulsivants (épilepsies)/ Phénobarbital, …
→ prolongation de la durée d’ouverture du canal Cl- - éthanol• négatifs :
- neurostéroïdes (sulfate de prégnénolone)
- picrotoxine (antagoniste non compétitif)
✯ GABA-B
- baclofène :
• myorelaxante antispastique (action inhibitrice présynaptique)
• rôle dans l’anxiété et sensibilité comportementale individuelle à l’alcool
- oxybate de sodium = GHB gamma hydroxybutyrique
• composé endogène, métabolite du GABA qui agit comme agoniste (faible) des récepteurs GABA-B
• puissant dépresseur du SNC et à forte dose, entraîne des convulsions
• entraine des amnésies antérogrades
• usage détourné : euphorisant, relaxant, désinhibant
• thérapeutique : en cas de narcolepsie
Anesthésiques généraux qui agissent le système GABA
- pentobarbital, phénobarbital
- halothane, isoflurane : action positive sur les récepteurs GABA-A
- propofol : action positive sur les récepteurs GABA-A
- neurostéroïdes : alfaxone : ↑ probabilité d’ouverture de GABA-A ; à forte dose, peut agir comme un agoniste
- midazolam
Rôles fonctionnels du GABA
- sommeil : inducteur du sommeil par une action directe au sein du noyau réticulaire thalamique et en inhibant les autres neurotransmettteurs qui stimulent l’éveil
- régulation motrice : en lien avec la dopamine, en régulant deux voies neurones qui contrôlent la voie thalamo-corticale par la substance P et l’enképhaline
- émotion : module directement l’activité de l’amygdale et en modulant les entrées perceptives qui déclenchent la peur.
Dysfonctionnement et pathologies
• EPILEPSIE
- instabilité entre excitation et inhibition
- état d’hyper-excitabilité neuronale conduisant à des décharges anormales, excessives et hyper-synchrones d’une population plus ou moins étendue de neurone du cortex cérébral
Hypothèses
☞ déficit de la neurotransmission inhibitrice modulée par GABA impliquant les récepteurs GABA A et GABA B
• ANXIETE AIGUE - hyperactivité de la région amygdalienne observée suite à une hypofonctionnement de la transmission GABAergique \+ diminution de la concentration de modulateurs allostériques endogènes (neurostéroïdes) et modification de la composition des récepteurs GABA-A \+ implication des GABA-B (?) → anomalies contribuent à réguler négativement la transmission inhibitrice • DEPRESSION - réduction de concentration cérébrale en GABA chez le patient dépressif \+ altération de la composition en sous-unité GABA-A \+ modification de l'expression du récepteur GABA-B au sein de régions cérébrales impliquées dans la dépression ☞ effet indirecte car modulation pharmacologique directe du GABA n'a pas d'effet antidépresseur • TROUBLES DU SOMMEIL
- stimulation des GABA-A permet de restaurer, de manière transitoire, le sommeil par inhibition des circuits neuronaux de l’éveil
- réduction des taux de GABA dans la région corso-latérale du cortex pré-frontal a été décrite chez les patients souffrant de syndrome d’apnée du sommeil par rapport aux sujets sains / altération corrélée à la sévérité des apnées.
- activation du système GABA = effets dépresseurs respiratoire• SCHIZOPHRENIE
- réduction de la densité des interneurones GABAergiques corticaux qui pourraient être liée à des anomalies de migration des interneurones au cours du développement
↪ la densité accrue des récepteurs GABA-A et d’une diminution des transporteurs de recapture pourraient représenter un phénomène compensatoire (phénomène compensatoire secondaire à la perte de neurones GABAergiques)
+ diminution de la synthèse préfrontale du GABA
→ hypofonctionnement GABAergique pourrait engendrer un déficit d’inhibition de la transmission dopaminergique, anomalies de la neurotransmission GABAergqiue au niveau frontal pourraient sous-tendre des symptômes cognitifs observés dans la maladie• VIEILLISSEMENT ET MALADIE D’ALZHEIMER - implication des récepteurs GABA-A α5 extrasynaptiques qui portent l’inhibition tonique au sein de l’hippocampe et des récepteurs GABA-B R1
