II- 14 Neurotransmetteurs : adrénaline et noradrénaline

Question 1

Noradrénaline et adrénaline?

catécholamines ?

Médiateurs du système nerveux sympathique ?

Puissance des catécholamines ?
NA
Adrénaline
isoprénaline

Answer 1

• noradrénaline = norépinéphrine
  Neuromédiateur SNCentral et SNPériphérique
• adrénaline = éphinéphrine
  groupement méthyle en plus
  Neuromédiateur SNC et hormone médullosurrénale

✯ catécholamine = famille des amines biogenes ou monoamines

Neuromédiateur : libération par neurone pré-synaptique vers post-synaptique

✯ Médiateurs du système nerveux sympathique
→ Acetylcholine : neuromédiateurs au niveau des ganglions sympathiques

→ Noradrenaline : neuromédiateurs des fibres post-ganglionnaires sympathiques
Exception : glande sudoripares : le neurone postganglionnaire est un neurone cholinergique qui libère de l’acetylcholine.

→ Adrénaline : hormone sécrétée par la medullo-surrénale

✯ Puissance des catécholamines ?
Contraction vasculaire mydriase : NA >Adrénaline> isoprenaline
=> effets alpha

Contraction cardiaque, dilatation bronches : isoprenaline > adrénaline > NA
=> effets bêta

Question 2

Corps cellulaires des neurones (nor)adrénergiques du SNC ? Fonctions ?

Answer 2

dans le tronc cérébral :
→ Locus coeruleus
Projection axonales vers toutes structures cérébrales ; milliers de terminaisons nerveuses

Fonctions :

• cycle veille/sommeil
• vigilance , situations de stress ou d’alerte
• Humeur

→ noyaux bulbaires
Projections atonales vers hypothalamus, pont et la moelle épinière

Fonction :
- régulation centrale de la PA impliquant le noyau du tractus solitaire

Question 3

Voies noradrenergiques périphériques

Answer 3

Système nerveux sympathique

2 neurones : neurone pré-ganglionnaire et un neurone post-ganglionnaire

Neurone pré ganglionnaire
- neurone court- corps cellulaire dans la corne latérale de la moëlle thoraco-lombaire- terminaisons nerveuses dans ganglion sympathique

• ganglion sympathique- para- ou pré-vertébral
• neurone post-ganglionnaire- neurone long- corps cellulaire dans ganglion sympathique- terminaisons nerveuses sympathiques au niveau des organes cibles

• 1 exception : médullo-surrénale

• innervée par 1 neurone pré-ganglionnaire
• assimilée à 1 ganglion sympathique

Question 4

Biosynthèses des catacholamines endogènes

Answer 4

Tyrosine
> tyrosine hydroxylase
L-DOPA : déjà un médicament
> dopa decarboxylase

Dopamine: neurones dopaminergiques
> dopamine bêta hydroxylase

Noradrenaline : neurones noradrenergique, adrénergique , cellules chromaffine de MS
> phenylethanolamine-N-methyltransferase

Adrénaline : neurones adrénergiques, cellules chromaffines de MS

Question 5

Étapes de la transmission noradrenergique?

Métabolites prédominants SNP ? SNC ?

Answer 5

1) biosynthèse de NA (export de H+ contre import de dopamine dans la vésicule)

2) exocytose de NA dépendante du Ca2+
Particularité : libération après stockage vésicules

3) effets de NA par activation des récepteurs adrénergiques
Les médiateurs participations à des synapses chimiques.

4) recapture de NA par neurone pré-synaptique par NET
Puis dégradation par MAO-A ou recyclage dans vésicule

5) dégradation de NA par :
COMT au niveau de la fente synaptique (catéchol-O-methyl transférase)
MAO-A : monoamine oxydase de type A, dans le cytosol
On obtient des métabolites urinaires

→ Métabolite dominant du SNP : VMA : acide vanillylmandelique

→ Métabolite prédominant du SNC : MHPEG

Diagnostique biologique du pheochromocytome: dosage dans le sang ou urine de l’activité de la medullo-surrenale / dosage de métanéphrines

Question 6

Récepteur alpha 1 adrénergique

Answer 6

Gq
PLC
Augmentation IP3; DAG

Question 7

Récepteurs alpha 2 adrénergiques

Answer 7

Gi/o
AC
Diminution d’AMPc

Question 8

Récepteurs bêta adrénergiques (1,2)

Answer 8

Gs
AC
Augmente AMPc

Question 9

Récepteur bêta 3 adrénergique

Answer 9

Gs/Gi
AC/NOS
Augmentation de AMPc / de NO

Question 10

Diversité des effets adrénergiques : au niveau vasculaire, de l’iris, et de la vessie ?

Answer 10

Alpha 1 : Gq
Activation PLC
Production de IP3
Ouverture R IP3 du RE
Augmentation de la concentration de Ca2+
Activation de la MLCK
Phosphorylation de la myosine : contraction ML

Muscle L vasculaire :
> vasoconstriction
> augmentation de la résistance vasculaire périphérique
=> hypertenseur

Radiaire de l’iris :
> contraction du muscle dilatateur = radiaire
=> dilatation de la pupille

Trigone et sphincter de la vessie : contraction et rétention urinaire

Question 11

Effets bêta 1 adrénergiques cardiaques détaillés (mécanisme cellulaire + effets physiologiques)

Answer 11

Catecholamines activent le R
Gs activée
AC activée
Production de AMPc
PKA activée
Phosphorylation du canal calcique VD de type L
Augmentation de la probabilité de l’ouverture de ce canal
Augmentation de la concentration du calcium
Complexe troponine C- calcium
Contraction

Uniquement dans la cellule musculaire CARDIAQUE ⚠

↪ Effets :
Myocyte ventriculaire et auriculaire
=> augmentation de la force de contraction cardiaque : INOTROPE POSITIF

Noeud sinusal
=> augmentation de la fréquence cardiaque : CHRONOTROPE POSITIF

Question 12

Effet de la stimulation des récepteurs bêta 1 (en dehors de ceux cardiaques)

Answer 12

Augmentation de la sécrétion de rénine par augmentation d’AMPc qui augmente la sécrétion

Question 13

Effets bêta 2 adrénergiques : cellules musculaires lisses / mécanisme cellulaire

Effets de la stimulation bêta 2

• vasculaire ?
• bronchique ?
• utérine ?
• détrusor vésical ?

Answer 13

Activation récepteur couplée à Gs
+ AC
Production de AMPc
+ PKA
- MLCK qui + phosphorylation de la myosine et permet la contraction
=> en inhibant la contraction = en inhibant la phsophorylation de la myosine
=> relâchement

EFFETS :
• Relaxation ML
• Vasculaire = vasorelaxation et baisse de la Résistance vasculaire périphérique
• Bronchique = bronchodilatation
• Utérine = relaxation utérine
• Muscle détrusor vésical = relaxation et facilitation du remplissage vésical
⚠ α1 : Trigone et sphincter de la vessie : contraction et rétention urinaire
• Hyperglycémiant: glycogénolyse

Question 14

Effets β3 adrénergique

Answer 14

Relaxation ML

Lipolyse

Question 15

Effets adrénergiques alpha 2

Answer 15

Couplage à Gi
Donc contraction ML
Inhibition de la sécrétion

Question 16

Rétrocontrôles sur la libération // récepteurs pré-synaptique

Answer 16

Stimulation alpha 2 : Gi : rétrocontrôle négatif

Stimulation bêta 2 : Gs : rétrocontrôle positif

Question 17

Effets sympathiques : œil

Answer 17

• α1
Contraction : mydriase
ML radiaire

•  α2 < β 2
Sécrétion d’humeur aqueuse 
Diminution par alpha 2
Augmentation par bêta 2
Corps ciliaire

Question 18

Glandes salivaires : Effets stimulation sympathique

Answer 18

Alpha et bêta

Salivation

Question 19

Poumons : Effets stimulation sympathique

Answer 19

ML bronchique
Bêta 2
Bronchodilatation

Question 20

Vaisseaux : Effets stimulation sympathique

Answer 20

ML vasculaire
Alpha 1
Vasoconstriction

Endothelium/ML vasculaire
Bêta 2
Vasorelaxation

Question 21

Pancréas : Effets stimulation sympathique

Answer 21

effet hyperglycémiant

Cellules bêta de Langerhans
Alpha 2
Diminution de sécrétion insuline

Cellule alpha de Langerhans
Bêta 2
Augmenter la sécrétion de glucagon

Question 22

Foie : Effets stimulation sympathique

Answer 22

beta 2
Hepatocyte
Glycogenolyse

Question 23

Vessie : Effets stimulation sympathique

Answer 23

ML trigone , sphincter
Alpha 1
Contraction : rétention urinaire

ML détrusor
Bêta 2
Relaxation : facilitation du remplissage

Question 24

Utérus : Effets stimulation sympathique

Answer 24

ML utérin
Bêta 2
Relaxation utérine

Question 25

Effet vasculaire de la stimulation sympathique
=> lit vasculaire : peau, rein, circulation splanchnique , artériole, ….

=> lit vasculaire : muscle squelettique et artère coronaire

Answer 25

=> lit vasculaire : peau, rein, circulation splanchnique , artériole, ….
Tonus sympathique vasoconstricteur
α1 > β2

=> lit vasculaire : muscle squelettique et artère coronaire
Vasodilatation
α1 < β2

Question 26

Noradrenaline
Propriétés pharmacologiques
Sites d’action et effet
Indications thérapeutiques

Answer 26

Affinité alpha > bêta
Radical -NH2

Activation Récepteur alpha 1 vasculaire
=> vasoconstriction
=> augmentation de la résistance vasculaire périphérique très importante
=> augmentation de la pression artérielle
=> bradycardie réflexe = fréquence diminue et donc le débit aussi

⚠ Pour pression artérielle faible mais fréquence cardiaque faible = pas adaptée !

Médicament d’urgence : collapsus cardiovasculaire où la PA chute

☞ Peu d’effet de la NA au niveau cardiaque

Question 27

Adrénaline
Propriétés pharmacologiques
Sites d’action et effet
Indications thérapeutiques

Answer 27

Affinité alpha = bêta
-NHCH3
Plus ce groupement est grand, plus affinité pour bêta sera importante !

Récepteur bêta 1 cardiaque
Récepteur alpha 1 et bêta 2 vasculaire

Effet inotrope ++++ et tachycardie
Résistance vasculaire périphérique à faible dose diminue
mais augmente à dose thérapeutique
=> augmentation de la PA car augmentation du débit (PA régulée par le débit et la RVP)

Autres effets : bronchodilatation, hyperglycémie, relaxation ML intestinal

Pour

• états de choc (anaphylactique) pour réguler PA normale
• détresse et arrêt cardio-vasculaire
• association à des anesthésiques locaux

Question 28

Agonistes alpha 1 adrénergiques

Answer 28

• Phényléphrine => très proche de l’adrénaline, juste un OH en défaut
• Oxymétazoline
• Naphazoline

-Modafinil

Question 29

Phenylephrine, oxymétazoline, naphazoline :

> Sites d’action et effets
Indications thérapeutiques
Effets indésirables

Answer 29

Agoniste / récepteur alpha 1 musculaire lisse
=> contraction des ML

✯ Ophtalmologie
-Induction d’une mydriase (dilatation de la pupille) : phényléphrine (NEOSYNEPHRINE)
-Irritation conjonctivale : naphazoline (+ antiseptique collyre bleu)
=> à plus faible dose, on recherche effet vasoconstricteur au niveau des vaisseaux oculaires pour limiter inflammation

✯ ORL 
Congestion nasale 
-phényléphrine 
-naphazoline 
-oxymétazoline 

✯ Cardiovasculaire
États lipothymiques (malaise progressif sans perte de conscience): hypotension majeure

Effets indésirables
> troubles neurologiques : insomniaques et céphalées
> cardiovasculaires : Hypertension artérielle

Question 30

Modafinil

site d’action ?

indication thérapeutique ?

Answer 30

Récepteur alpha 1 au niveau des centres d’éveil cérébraux : Le modafinil ne semble pas être un agoniste direct des récepteurs adrénergiques α1. Cependant, le modafinil se lie au transporteur de la noradrénaline et inhibe sa recapture; cette interaction est plus faible que celle observée avec le transporteur de la dopamine.

Effets psycho stimulants non amphétaminiques

Indication :
Somnolence excessive associée à une narcolepsie
Modafinil : psychoanaleptique de type psychostimulant

Prescription réservée aux spécialistes
Surveillance particulière pendant le traitement
Effets indésirables psychiatriques graves

Question 31

Agoniste alpha 2 adrénergique : chef de famille ?

Answer 31

Clonidine (catapressan)
Apraclonidine
Brimonidine

Question 32

Clonidine

Answer 32

agoniste / récepteur alpha 2 centraux et récepteurs imidazolines
(noyau tractus solitaire)

Effets hypotenseurs d’origine centrale

noyaux tractus solitaire
=> centre parasympathique (PS) : augmentation tonus PS
→ effets chronotrope et inotrope négatifs

=> centre orthosympathique (OS) : diminution tonus OS
→ effets chronotrope et inotrope négatifs et vasodilatation

DONC diminution de la PA

Indication : hypertension artérielle en 2ème intention

Effets indésirables :

• sédation
• sécheresse buccale
• troubles cardiovasculaires : bradycardie, hypotension orthostatique

Question 33

Apraclonidine

Brimonidine

Answer 33

Agoniste des récepteurs alpha 2 des corps ciliaires oculaires

Baisse de production d’humeur aqueuse
Baisse de la pression intraoculaire

Indication
Glaucome à angle ouvert
-IOPINE (apraclonidine)
-BRIMONIDINE (brimonidine)

Question 34

Isoprenaline
site d’action et effet ?
indication thérapeutique ?

Answer 34

Affinité bêta 1 cardiaque = bêta 2 vasculaire

Récepteur beta 1 cardiaque et bêta 2 vasculaire
→ Effet inotrope positif
→ Tachycardie
→ Vasodilatation

=> augmentation du débit cardiaque
=> diminution de RVP

Plutôt effet HYPERtenseur

Indication :
Bradycardie sévère avec bloc auriculo-ventriculaire

Question 35

Dobutamine

Answer 35

Affinité bêta 1 cardiaque > bêta 2&raquo_space; alpha

Tonicardiaque 
Récepteur bêta 1 cardiaque 
Effet inotrope positif 
Tachycardie 
Effet vasculaire dose-dépendant 

Augmentation du débit cardiaque

=> syndrome de bas débit cardiaque

Question 36

Alpha méthyldopa

Answer 36

Administration d’alpha methyldopa qui rentrera dans la voie de synthèses de dopamine à partir de la tyrosine.

• α-méthyldopa = ′′pro-drug′′ substrat de DDC
  synthèse d’α-méthyl-dopamine et α-méthyl-noradrénaline
• α-méthyl-noradrénaline = ′′faux neurotransmetteur′′ ayant une affinité supérieure pour R. α2

Site d’action et effet : Cl. Clonidine
R alpha 2 centraux : effets antihypertenseur central.

Indication thérapeutique : 2ème intention

Hyperprolactinemie, troubles extrapyrimidaux : défaut de transmission de la dopamine car alpha-methyldopamine produit

Question 37

Famille de transporteurs assurant la récapture neuronale des monoamines

Answer 37

NET : transporteur neuronale de NA, Ad, dopamine

DAT : transporteur neuronale de dopamine, Ad, NA

SERT : transporteur neuronale de 5-HT

Transporteurs de monoamines
Transport simulané de Na+ et de Cl- vers le neurone pré-synaptique

Question 38

Inhibiteur non sélectifs du transporteur NET

Answer 38

Cocaine 
Imipramine et analogues tricycliques 
Venlafaxine 
Milnacipran 
Duloxétine 
Bupropion

Question 39

Cocaïne

Answer 39

Mécanisme d’action : inhibition de NET, DAT et SERT

Augmentation de NA, dopamine, 5-HT dans fente synaptique

Effets :

• centraux :
• augmentation de NA : augmentation de stimulation de la vigilance, euphorie
• augmentation de dopamine : tolérance, forte dépendance

*cardiovasculaires : augmentation de NA : tachycardie, hypertension, arythmies mortelles

Question 40

Imipramine et analogues tricycliques

Answer 40

Mécanisme d’action :
- inhibition de NET et SERT 
=> augmentation de NA, 5-HT dans fente synaptique 
affinité différente selon molécules 
Ex: Imipramine (NET = SERT) 
Désipramine (NET>SERT) 

• +/- effets réceptoriels variables selon molécules :
  effets sur R. muscariniques, α-adrénergiques et/ou H1…

Indications thérapeutiques : états dépressifs
(voies orale, parentérale) Imipramine (TOFRANIL®), Désipramine (PERTOFRAN®)…

Effets indésirables :

• antagonisme muscarinique : sécheresse buccale, constipation, rétention urinaire, troubles oculaires
• antagonisme adrénergique : hypotension orthostatique
• antagonisme histaminergique : sédation
• troubles psychiatriques, troubles sexuels, toxicité cardiaque

Question 41

Venlafaxine, Milnacipran, Duloxetine

Answer 41

Inhibition de NET et SERT

Antidépresseur non tricyclique

Question 42

Bupropion

Answer 42

Inhibition de DAT et NET

Aide au sevrage tabagique

Question 43

Substrats exogènes non sélectifs du transporteur NET

Answer 43

Ephédrine, Pseudoéphédrine, Tyramine, amphétamines et dérivés

Mécanisme d’action :
+ inversion du fonctionnement de NET, DAT, SERT (induit la libération vers la fente synaptique)
+ inhibition du VMAT et MAO

● ORL :
Éphédrine (RHINO-SULFURYL®) (voie nasale) Pseudoéphédrine (ACTIFED®) (voie orale) congestion nasale

● Neurologie : Méthylphénidate (RITALINE®) (voie orale) Amphétamine, liste des stupéfiants - narcolepsie (hypersomnie)
- troubles de l’attention avec hyperactivité chez l’enfant

Tyramine : Augmente les transmission des monoamines et inhibition des IMAO
=> crises hypertenseurs
⚠ Bières et fromage

Question 44

Inhibiteurs de MAO

Answer 44

Monoamines par MAO => métabolites

MAO A : affinité pour NA, 5-HT
MAO B : dopamine

État dépressif

Question 45

Iproniazide

Answer 45

Inhibiteur non sélectif (IMAO A et IMAO B) et irréversible
Effet persiste dans le temps

Augmentation de NA, de 5HT et de dopamine

Pour état dépressif

Question 46

Microbemide

Toloxatone

Answer 46

Inhibiur reversible
Sélectif des MAO-A

Augmentation de NA, 5-HT

Question 47

Inhibiteurs de COMT

Answer 47

Catecholamines => métabolites

Entacapone
Tolcapone

Effets: ↑ NA, ↑ dopamine dans fente synaptique - effets périphériques + centraux
- passage de BHE : tolcapone > entacapone

Indications thérapeutiques: Maladie de Parkinson
pour restaurer transmission dopaminergique

Question 48

Antagonistes α 1 et α 2 adrénergiques

Answer 48

✯ Phenoxybenzamine
Propriétés pharmacologiques : non sélectif, antagoniste irréversible (alkylation du récepteur)

Utilisation: outil pharmacologique

✯ Alcaloïdes de l’ergot de seigle
Propriétés pharmacologiques :
- affinité pour les R. α-adrénergiques, sérotoninergiques, dopaminergiques…
- propriétés complexes : antagonistes et/ou agonistes partiels

Indication thérapeutique : crise de migraine

→ Ergonamine et dihydroergotamine

✯ Phentolamine

• Propriétés pharmacologiques : sélectif des R. α-adrénergiques, antagoniste réversible
• Utilisation : outil pharmacologique

Question 49

Ergotisme

Answer 49

Troubles mentaux
Troubles digestifs
Signes gangréneux

Question 50

Antagonistes alpha 1 adrénergiques

Answer 50

Prazosine, Alfuzocine, Doxazocine, Tamsulosine, Térazosine, Silodosine

Propriétés pharmacologiques :
- antagonistes réversibles, sélectifs des R. α1-adrénergiques

• Alfuzocine, Doxazocine, Tamsulosine, Térazosine, Silodosine: sélectivité pour un sous-type de R. α1 (α1A) ?

Site d’action et effets : R. α1 musculaires lisses

● vaisseaux : effets du tonus OS vasoconstricteur => diminution des résistances vasculaires périphériques donc diminution Artérielle
● vessie : relaxation du trigone et sphincter => facilitation de la miction

Indications thérapeutiques :
● cardiovasculaires :
- HTA
- syndrome de Raynaud

● urologie : troubles mictionnels liés à hypertrophie bénigne de la prostate
Prazosine (MINIPRESS®), Alfuzocine (XATRAL®), Doxazocine (ZOXAN®), Silodosine (UROREC®, SILODYX®), Tamsulosine (JOSIR®, MECIR®), Térazosine (DYSALF®)

Question 51

Antagonistes α2-adrénergiques

Answer 51

Yohimbine

Propriétés pharmacologiques : antagoniste réversible, sélectif des R. α2-adrénergiques + antagoniste des R. sérotoninergiques

Site d’action et effets :
● effet central : effet hypertenseur
● effet périphérique : dilatation du corps caverneux

Indications thérapeutiques
● urologie : insuffisance érectile (YOCORAL®)

Question 52

2 familles chimiques des antagonistes bêta adrénergiques

Answer 52

Aryloxy-propanolamines
> propranolol
> atenolol

Phenylethanolamines
> sotalol
> labetalol

Question 53

Antagonistes β1-adrénergiques
Sites d’action et effets

Antagonistes β2-adrénergiques
Sites d’action et effets

Answer 53

● Effets antagonistes β1 :
- cardiaques: effets inotropes, chronotropes (frequence) négatifs;
Diminution du travail cardiaque

-diminution de la sécrétion de rénine

● Effets antagonistes β2 : - bronchoconstriction - vasoconstriction

• hypoglycémie (glucagon)
• sécrétion humeur aqueuse

Question 54

Indications thérapeutiques des bêta antagonistes ?

Answer 54

Cardiovasculaires :

• HTA
• insuffisance coronarienne
• insuffisance cardiaque
• troubles du rythme d’origine sympathique

Propranolol (AVLOCARDYL®), Aténolol (TENORMINE®), Carvédilol (KREDEX®), Pindolol (VISKEN®)…
intérêt des cardiosélectifs pour limiter effets indésirables β2

ophtalmologie : glaucome à angle ouvert
Timolol (TIMOPTOL®), Cartéolol (CARTEOL®) … (collyre)

Car bêta 2 surtout au niveau des muscles lisses
Ne concerne pas les bêta 1 du cœur

autres :

• manifestations de l’hyperthyroïdie (tachycardie, tremblements)
• situations anxiogènes, tremblements
• traitement de fond de la migraine

Question 55

agents sympatholytiques

Answer 55

• inhibition de synthèse :
  α-méthyltyrosine
• inhibition du stockage vésiculaire :
  réserpine
• inhibition du PA axonal
  guanéthidine
• antagonistes des R. adrénergiques
  • antagonistes α-adrénergiques
  • antagonistes β-adrénergiques

Question 56

Guanethidine

Answer 56

Inhibition du potentiel d’action des fibres OS post-ganglionnaires

Mécanisme d’action :
transportée dans terminaison nerveuse OS par NET
-inhibition du canal Na VD par liaison sur un site intracellulaire.
-inhibition du PA axonal sympathique
- diminution de libération de NA

NET exprimés que sur bouton présynaptique noradrenergique

Site d’action et effets :
effets périphériques : vasodilatation, bradycardie, troubles digestifs

Utilisation : outil expérimental

Question 57

Réserpine

Alcaloïde naturel

Answer 57

Inhibition du transporteur VMAT

Mécanisme d’action :
= inhibition du VMAT
- inhibition du stockage vésiculaire de NA
- dégradation de NA par MAO
- déplétion en NA dans terminaison nerveuse effet non sélectif sur la transmission noradrénergique !

Site d’action et effets : effets biphasiques
Effet aigu : augmentation de la transmission monoaminergique car libération de monoamines

effets à long terme :

• périphériques : effet antihypertenseur
• centraux : dépression, effets parkinsoniens

Utilisation :

• intérêt historique (antipsychotique, antihypertenseur)
• outil expérimental : déplétion en catécholamines, modèle de dépression
• seule utilisation thérapeutique : HTA, en association avec diurétique thiazidique (TENSIONORME®)