II- 14 Neurotransmetteurs : adrénaline et noradrénaline

Question 1

Noradrénaline et adrénaline?

catécholamines ?

Médiateurs du système nerveux sympathique ?

Puissance des catécholamines ?
NA
Adrénaline
isoprénaline

Answer 1

• noradrénaline = norépinéphrine
  Neuromédiateur SNCentral et SNPériphérique
• adrénaline = éphinéphrine
  groupement méthyle en plus
  Neuromédiateur SNC et hormone médullosurrénale

✯ catécholamine = famille des amines biogenes ou monoamines

Neuromédiateur : libération par neurone pré-synaptique vers post-synaptique

✯ Médiateurs du système nerveux sympathique
→ Acetylcholine : neuromédiateurs au niveau des ganglions sympathiques

→ Noradrenaline : neuromédiateurs des fibres post-ganglionnaires sympathiques
Exception : glande sudoripares : le neurone postganglionnaire est un neurone cholinergique qui libère de l’acetylcholine.

→ Adrénaline : hormone sécrétée par la medullo-surrénale

✯ Puissance des catécholamines ?
Contraction vasculaire mydriase : NA >Adrénaline> isoprenaline
=> effets alpha

Contraction cardiaque, dilatation bronches : isoprenaline > adrénaline > NA
=> effets bêta

Question 2

Corps cellulaires des neurones (nor)adrénergiques du SNC ? Fonctions ?

Answer 2

dans le tronc cérébral :
→ Locus coeruleus
Projection axonales vers toutes structures cérébrales ; milliers de terminaisons nerveuses

Fonctions :

• cycle veille/sommeil
• vigilance , situations de stress ou d’alerte
• Humeur

→ noyaux bulbaires
Projections atonales vers hypothalamus, pont et la moelle épinière

Fonction :
- régulation centrale de la PA impliquant le noyau du tractus solitaire

Question 3

Voies noradrenergiques périphériques

Answer 3

Système nerveux sympathique

2 neurones : neurone pré-ganglionnaire et un neurone post-ganglionnaire

Neurone pré ganglionnaire
- neurone court- corps cellulaire dans la corne latérale de la moëlle thoraco-lombaire- terminaisons nerveuses dans ganglion sympathique

• ganglion sympathique- para- ou pré-vertébral
• neurone post-ganglionnaire- neurone long- corps cellulaire dans ganglion sympathique- terminaisons nerveuses sympathiques au niveau des organes cibles

• 1 exception : médullo-surrénale

• innervée par 1 neurone pré-ganglionnaire
• assimilée à 1 ganglion sympathique

Question 4

Biosynthèses des catacholamines endogènes

Answer 4

Tyrosine
> tyrosine hydroxylase
L-DOPA : déjà un médicament
> dopa decarboxylase

Dopamine: neurones dopaminergiques
> dopamine bêta hydroxylase

Noradrenaline : neurones noradrenergique, adrénergique , cellules chromaffine de MS
> phenylethanolamine-N-methyltransferase

Adrénaline : neurones adrénergiques, cellules chromaffines de MS

Question 5

Étapes de la transmission noradrenergique?

Métabolites prédominants SNP ? SNC ?

Answer 5

1) biosynthèse de NA (export de H+ contre import de dopamine dans la vésicule)

2) exocytose de NA dépendante du Ca2+
Particularité : libération après stockage vésicules

3) effets de NA par activation des récepteurs adrénergiques
Les médiateurs participations à des synapses chimiques.

4) recapture de NA par neurone pré-synaptique par NET
Puis dégradation par MAO-A ou recyclage dans vésicule

5) dégradation de NA par :
COMT au niveau de la fente synaptique (catéchol-O-methyl transférase)
MAO-A : monoamine oxydase de type A, dans le cytosol
On obtient des métabolites urinaires

→ Métabolite dominant du SNP : VMA : acide vanillylmandelique

→ Métabolite prédominant du SNC : MHPEG

Diagnostique biologique du pheochromocytome: dosage dans le sang ou urine de l’activité de la medullo-surrenale / dosage de métanéphrines

Question 6

Récepteur alpha 1 adrénergique

Answer 6

Gq
PLC
Augmentation IP3; DAG

Question 7

Récepteurs alpha 2 adrénergiques

Answer 7

Gi/o
AC
Diminution d’AMPc

Question 8

Récepteurs bêta adrénergiques (1,2)

Answer 8

Gs
AC
Augmente AMPc

Question 9

Récepteur bêta 3 adrénergique

Answer 9

Gs/Gi
AC/NOS
Augmentation de AMPc / de NO

Question 10

Diversité des effets adrénergiques : au niveau vasculaire, de l’iris, et de la vessie ?

Answer 10

Alpha 1 : Gq
Activation PLC
Production de IP3
Ouverture R IP3 du RE
Augmentation de la concentration de Ca2+
Activation de la MLCK
Phosphorylation de la myosine : contraction ML

Muscle L vasculaire :
> vasoconstriction
> augmentation de la résistance vasculaire périphérique
=> hypertenseur

Radiaire de l’iris :
> contraction du muscle dilatateur = radiaire
=> dilatation de la pupille

Trigone et sphincter de la vessie : contraction et rétention urinaire

Question 11

Effets bêta 1 adrénergiques cardiaques détaillés (mécanisme cellulaire + effets physiologiques)

Answer 11

Catecholamines activent le R
Gs activée
AC activée
Production de AMPc
PKA activée
Phosphorylation du canal calcique VD de type L
Augmentation de la probabilité de l’ouverture de ce canal
Augmentation de la concentration du calcium
Complexe troponine C- calcium
Contraction

Uniquement dans la cellule musculaire CARDIAQUE ⚠

↪ Effets :
Myocyte ventriculaire et auriculaire
=> augmentation de la force de contraction cardiaque : INOTROPE POSITIF

Noeud sinusal
=> augmentation de la fréquence cardiaque : CHRONOTROPE POSITIF

Question 12

Effet de la stimulation des récepteurs bêta 1 (en dehors de ceux cardiaques)

Answer 12

Augmentation de la sécrétion de rénine par augmentation d’AMPc qui augmente la sécrétion

Question 13

Effets bêta 2 adrénergiques : cellules musculaires lisses / mécanisme cellulaire

Effets de la stimulation bêta 2

• vasculaire ?
• bronchique ?
• utérine ?
• détrusor vésical ?

Answer 13

Activation récepteur couplée à Gs
+ AC
Production de AMPc
+ PKA
- MLCK qui + phosphorylation de la myosine et permet la contraction
=> en inhibant la contraction = en inhibant la phsophorylation de la myosine
=> relâchement

EFFETS :
• Relaxation ML
• Vasculaire = vasorelaxation et baisse de la Résistance vasculaire périphérique
• Bronchique = bronchodilatation
• Utérine = relaxation utérine
• Muscle détrusor vésical = relaxation et facilitation du remplissage vésical
⚠ α1 : Trigone et sphincter de la vessie : contraction et rétention urinaire
• Hyperglycémiant: glycogénolyse

Question 14

Effets β3 adrénergique

Answer 14

Relaxation ML

Lipolyse

Question 15

Effets adrénergiques alpha 2

Answer 15

Couplage à Gi
Donc contraction ML
Inhibition de la sécrétion

Question 16

Rétrocontrôles sur la libération // récepteurs pré-synaptique

Answer 16

Stimulation alpha 2 : Gi : rétrocontrôle négatif

Stimulation bêta 2 : Gs : rétrocontrôle positif

Question 17

Effets sympathiques : œil

Answer 17

• α1
Contraction : mydriase
ML radiaire

•  α2 < β 2
Sécrétion d’humeur aqueuse 
Diminution par alpha 2
Augmentation par bêta 2
Corps ciliaire

Question 18

Glandes salivaires : Effets stimulation sympathique

Answer 18

Alpha et bêta

Salivation

Question 19

Poumons : Effets stimulation sympathique

Answer 19

ML bronchique
Bêta 2
Bronchodilatation

Question 20

Vaisseaux : Effets stimulation sympathique

Answer 20

ML vasculaire
Alpha 1
Vasoconstriction

Endothelium/ML vasculaire
Bêta 2
Vasorelaxation

Question 21

Pancréas : Effets stimulation sympathique

Answer 21

effet hyperglycémiant

Cellules bêta de Langerhans
Alpha 2
Diminution de sécrétion insuline

Cellule alpha de Langerhans
Bêta 2
Augmenter la sécrétion de glucagon

Question 22

Foie : Effets stimulation sympathique

Answer 22

beta 2
Hepatocyte
Glycogenolyse

Question 23

Vessie : Effets stimulation sympathique

Answer 23

ML trigone , sphincter
Alpha 1
Contraction : rétention urinaire

ML détrusor
Bêta 2
Relaxation : facilitation du remplissage

Question 24

Utérus : Effets stimulation sympathique

Answer 24

ML utérin
Bêta 2
Relaxation utérine

Question 25

Effet vasculaire de la stimulation sympathique => lit vasculaire : peau, rein, circulation splanchnique , artériole, .... => lit vasculaire : muscle squelettique et artère coronaire

Answer 25

=> lit vasculaire : peau, rein, circulation splanchnique , artériole, .... Tonus sympathique vasoconstricteur α1 > β2 => lit vasculaire : muscle squelettique et artère coronaire Vasodilatation α1 < β2

Question 26

Noradrenaline Propriétés pharmacologiques Sites d’action et effet Indications thérapeutiques

Answer 26

Affinité alpha > bêta Radical -NH2 Activation Récepteur alpha 1 vasculaire => vasoconstriction => augmentation de la résistance vasculaire périphérique très importante => augmentation de la pression artérielle => bradycardie réflexe = fréquence diminue et donc le débit aussi ⚠ Pour pression artérielle faible mais fréquence cardiaque faible = pas adaptée ! Médicament d’urgence : collapsus cardiovasculaire où la PA chute ☞ Peu d’effet de la NA au niveau cardiaque

Question 27

Adrénaline Propriétés pharmacologiques Sites d’action et effet Indications thérapeutiques

Answer 27

Affinité alpha = bêta -NHCH3 Plus ce groupement est grand, plus affinité pour bêta sera importante ! Récepteur bêta 1 cardiaque Récepteur alpha 1 et bêta 2 vasculaire Effet inotrope ++++ et tachycardie Résistance vasculaire périphérique à faible dose diminue mais augmente à dose thérapeutique => augmentation de la PA car augmentation du débit (PA régulée par le débit et la RVP) Autres effets : bronchodilatation, hyperglycémie, relaxation ML intestinal Pour - états de choc (anaphylactique) pour réguler PA normale - détresse et arrêt cardio-vasculaire - association à des anesthésiques locaux

Question 28

Agonistes alpha 1 adrénergiques

Answer 28

- Phényléphrine => très proche de l’adrénaline, juste un OH en défaut - Oxymétazoline - Naphazoline -Modafinil

Question 29

Phenylephrine, oxymétazoline, naphazoline : > Sites d’action et effets > Indications thérapeutiques > Effets indésirables

Answer 29

Agoniste / récepteur alpha 1 musculaire lisse => contraction des ML ✯ Ophtalmologie -Induction d’une mydriase (dilatation de la pupille) : phényléphrine (NEOSYNEPHRINE) -Irritation conjonctivale : naphazoline (+ antiseptique collyre bleu) => à plus faible dose, on recherche effet vasoconstricteur au niveau des vaisseaux oculaires pour limiter inflammation ``` ✯ ORL Congestion nasale -phényléphrine -naphazoline -oxymétazoline ``` ✯ Cardiovasculaire États lipothymiques (malaise progressif sans perte de conscience): hypotension majeure Effets indésirables > troubles neurologiques : insomniaques et céphalées > cardiovasculaires : Hypertension artérielle

Question 30

Modafinil site d'action ? indication thérapeutique ?

Answer 30

Récepteur alpha 1 au niveau des centres d’éveil cérébraux : Le modafinil ne semble pas être un agoniste direct des récepteurs adrénergiques α1. Cependant, le modafinil se lie au transporteur de la noradrénaline et inhibe sa recapture; cette interaction est plus faible que celle observée avec le transporteur de la dopamine. Effets psycho stimulants non amphétaminiques Indication : Somnolence excessive associée à une narcolepsie Modafinil : psychoanaleptique de type psychostimulant Prescription réservée aux spécialistes Surveillance particulière pendant le traitement Effets indésirables psychiatriques graves

Question 31

Agoniste alpha 2 adrénergique : chef de famille ?

Answer 31

Clonidine (catapressan) Apraclonidine Brimonidine

Question 32

Clonidine

Answer 32

agoniste / récepteur alpha 2 centraux et récepteurs imidazolines (noyau tractus solitaire) Effets hypotenseurs d’origine centrale noyaux tractus solitaire => centre parasympathique (PS) : augmentation tonus PS → effets chronotrope et inotrope négatifs => centre orthosympathique (OS) : diminution tonus OS → effets chronotrope et inotrope négatifs et vasodilatation DONC diminution de la PA Indication : hypertension artérielle en 2ème intention Effets indésirables : - sédation - sécheresse buccale - troubles cardiovasculaires : bradycardie, hypotension orthostatique

Question 33

Apraclonidine | Brimonidine

Answer 33

Agoniste des récepteurs alpha 2 des corps ciliaires oculaires Baisse de production d’humeur aqueuse Baisse de la pression intraoculaire Indication Glaucome à angle ouvert -IOPINE (apraclonidine) -BRIMONIDINE (brimonidine)

Question 34

Isoprenaline site d'action et effet ? indication thérapeutique ?

Answer 34

Affinité bêta 1 cardiaque = bêta 2 vasculaire Récepteur beta 1 cardiaque et bêta 2 vasculaire → Effet inotrope positif → Tachycardie → Vasodilatation => augmentation du débit cardiaque => diminution de RVP Plutôt effet HYPERtenseur Indication : Bradycardie sévère avec bloc auriculo-ventriculaire

Question 35

Dobutamine

Answer 35

Affinité bêta 1 cardiaque > bêta 2 >> alpha ``` Tonicardiaque Récepteur bêta 1 cardiaque Effet inotrope positif Tachycardie Effet vasculaire dose-dépendant ``` Augmentation du débit cardiaque => syndrome de bas débit cardiaque

Question 36

Alpha méthyldopa

Answer 36

Administration d’alpha methyldopa qui rentrera dans la voie de synthèses de dopamine à partir de la tyrosine. - α-méthyldopa = ′′pro-drug′′ substrat de DDC synthèse d’α-méthyl-dopamine et α-méthyl-noradrénaline - α-méthyl-noradrénaline = ′′faux neurotransmetteur′′ ayant une affinité supérieure pour R. α2 Site d’action et effet : Cl. Clonidine R alpha 2 centraux : effets antihypertenseur central. Indication thérapeutique : 2ème intention Hyperprolactinemie, troubles extrapyrimidaux : défaut de transmission de la dopamine car alpha-methyldopamine produit

Question 37

Famille de transporteurs assurant la récapture neuronale des monoamines

Answer 37

NET : transporteur neuronale de NA, Ad, dopamine DAT : transporteur neuronale de dopamine, Ad, NA SERT : transporteur neuronale de 5-HT Transporteurs de monoamines Transport simulané de Na+ et de Cl- vers le neurone pré-synaptique

Question 38

Inhibiteur non sélectifs du transporteur NET

Answer 38

``` Cocaine Imipramine et analogues tricycliques Venlafaxine Milnacipran Duloxétine Bupropion ```

Question 39

Cocaïne

Answer 39

Mécanisme d’action : inhibition de NET, DAT et SERT Augmentation de NA, dopamine, 5-HT dans fente synaptique Effets : * centraux : - augmentation de NA : augmentation de stimulation de la vigilance, euphorie - augmentation de dopamine : tolérance, forte dépendance *cardiovasculaires : augmentation de NA : tachycardie, hypertension, arythmies mortelles

Question 40

Imipramine et analogues tricycliques

Answer 40

``` Mécanisme d’action : - inhibition de NET et SERT => augmentation de NA, 5-HT dans fente synaptique affinité différente selon molécules Ex: Imipramine (NET = SERT) Désipramine (NET>SERT) ``` - +/- effets réceptoriels variables selon molécules : effets sur R. muscariniques, α-adrénergiques et/ou H1... Indications thérapeutiques : états dépressifs (voies orale, parentérale) Imipramine (TOFRANIL®), Désipramine (PERTOFRAN®)... Effets indésirables : - antagonisme muscarinique : sécheresse buccale, constipation, rétention urinaire, troubles oculaires - antagonisme adrénergique : hypotension orthostatique - antagonisme histaminergique : sédation - troubles psychiatriques, troubles sexuels, toxicité cardiaque

Question 41

Venlafaxine, Milnacipran, Duloxetine

Answer 41

Inhibition de NET et SERT | Antidépresseur non tricyclique

Question 42

Bupropion

Answer 42

Inhibition de DAT et NET | Aide au sevrage tabagique

Question 43

Substrats exogènes non sélectifs du transporteur NET

Answer 43

Ephédrine, Pseudoéphédrine, Tyramine, amphétamines et dérivés Mécanisme d’action : + inversion du fonctionnement de NET, DAT, SERT (induit la libération vers la fente synaptique) + inhibition du VMAT et MAO ● ORL : Éphédrine (RHINO-SULFURYL®) (voie nasale) Pseudoéphédrine (ACTIFED®) (voie orale) congestion nasale ● Neurologie : Méthylphénidate (RITALINE®) (voie orale) Amphétamine, liste des stupéfiants - narcolepsie (hypersomnie) - troubles de l’attention avec hyperactivité chez l’enfant Tyramine : Augmente les transmission des monoamines et inhibition des IMAO => crises hypertenseurs ⚠ Bières et fromage

Question 44

Inhibiteurs de MAO

Answer 44

Monoamines par MAO => métabolites MAO A : affinité pour NA, 5-HT MAO B : dopamine État dépressif

Question 45

Iproniazide

Answer 45

Inhibiteur non sélectif (IMAO A et IMAO B) et irréversible Effet persiste dans le temps Augmentation de NA, de 5HT et de dopamine Pour état dépressif

Question 46

Microbemide | Toloxatone

Answer 46

Inhibiur reversible Sélectif des MAO-A Augmentation de NA, 5-HT

Question 47

Inhibiteurs de COMT

Answer 47

Catecholamines => métabolites Entacapone Tolcapone Effets: ↑ NA, ↑ dopamine dans fente synaptique - effets périphériques + centraux - passage de BHE : tolcapone > entacapone Indications thérapeutiques: Maladie de Parkinson pour restaurer transmission dopaminergique

Question 48

Antagonistes α 1 et α 2 adrénergiques

Answer 48

✯ Phenoxybenzamine Propriétés pharmacologiques : non sélectif, antagoniste irréversible (alkylation du récepteur) Utilisation: outil pharmacologique ✯ Alcaloïdes de l’ergot de seigle Propriétés pharmacologiques : - affinité pour les R. α-adrénergiques, sérotoninergiques, dopaminergiques... - propriétés complexes : antagonistes et/ou agonistes partiels Indication thérapeutique : crise de migraine → Ergonamine et dihydroergotamine ✯ Phentolamine - Propriétés pharmacologiques : sélectif des R. α-adrénergiques, antagoniste réversible - Utilisation : outil pharmacologique

Question 49

Ergotisme

Answer 49

Troubles mentaux Troubles digestifs Signes gangréneux

Question 50

Antagonistes alpha 1 adrénergiques

Answer 50

Prazosine, Alfuzocine, Doxazocine, Tamsulosine, Térazosine, Silodosine Propriétés pharmacologiques : - antagonistes réversibles, sélectifs des R. α1-adrénergiques - Alfuzocine, Doxazocine, Tamsulosine, Térazosine, Silodosine: sélectivité pour un sous-type de R. α1 (α1A) ? Site d’action et effets : R. α1 musculaires lisses ● vaisseaux : effets du tonus OS vasoconstricteur => diminution des résistances vasculaires périphériques donc diminution Artérielle ● vessie : relaxation du trigone et sphincter => facilitation de la miction Indications thérapeutiques : ● cardiovasculaires : - HTA - syndrome de Raynaud ● urologie : troubles mictionnels liés à hypertrophie bénigne de la prostate Prazosine (MINIPRESS®), Alfuzocine (XATRAL®), Doxazocine (ZOXAN®), Silodosine (UROREC®, SILODYX®), Tamsulosine (JOSIR®, MECIR®), Térazosine (DYSALF®)

Question 51

Antagonistes α2-adrénergiques

Answer 51

Yohimbine Propriétés pharmacologiques : antagoniste réversible, sélectif des R. α2-adrénergiques + antagoniste des R. sérotoninergiques Site d’action et effets : ● effet central : effet hypertenseur ● effet périphérique : dilatation du corps caverneux Indications thérapeutiques ● urologie : insuffisance érectile (YOCORAL®)

Question 52

2 familles chimiques des antagonistes bêta adrénergiques

Answer 52

Aryloxy-propanolamines > propranolol > atenolol Phenylethanolamines > sotalol > labetalol

Question 53

Antagonistes β1-adrénergiques Sites d’action et effets Antagonistes β2-adrénergiques Sites d’action et effets

Answer 53

● Effets antagonistes β1 : - cardiaques: effets inotropes, chronotropes (frequence) négatifs; Diminution du travail cardiaque -diminution de la sécrétion de rénine ● Effets antagonistes β2 : - bronchoconstriction - vasoconstriction - hypoglycémie (glucagon) - sécrétion humeur aqueuse

Question 54

Indications thérapeutiques des bêta antagonistes ?

Answer 54

Cardiovasculaires : - HTA - insuffisance coronarienne - insuffisance cardiaque - troubles du rythme d’origine sympathique Propranolol (AVLOCARDYL®), Aténolol (TENORMINE®), Carvédilol (KREDEX®), Pindolol (VISKEN®)... intérêt des cardiosélectifs pour limiter effets indésirables β2 ophtalmologie : glaucome à angle ouvert Timolol (TIMOPTOL®), Cartéolol (CARTEOL®) ... (collyre) Car bêta 2 surtout au niveau des muscles lisses Ne concerne pas les bêta 1 du cœur autres : - manifestations de l’hyperthyroïdie (tachycardie, tremblements) - situations anxiogènes, tremblements - traitement de fond de la migraine

Question 55

agents sympatholytiques

Answer 55

- inhibition de synthèse : α-méthyltyrosine - inhibition du stockage vésiculaire : réserpine - inhibition du PA axonal guanéthidine - antagonistes des R. adrénergiques • antagonistes α-adrénergiques • antagonistes β-adrénergiques

Question 56

Guanethidine

Answer 56

Inhibition du potentiel d’action des fibres OS post-ganglionnaires Mécanisme d’action : transportée dans terminaison nerveuse OS par NET -inhibition du canal Na VD par liaison sur un site intracellulaire. -inhibition du PA axonal sympathique - diminution de libération de NA NET exprimés que sur bouton présynaptique noradrenergique Site d’action et effets : effets périphériques : vasodilatation, bradycardie, troubles digestifs Utilisation : outil expérimental

Question 57

Réserpine | Alcaloïde naturel

Answer 57

Inhibition du transporteur VMAT Mécanisme d’action : = inhibition du VMAT - inhibition du stockage vésiculaire de NA - dégradation de NA par MAO - déplétion en NA dans terminaison nerveuse effet non sélectif sur la transmission noradrénergique ! Site d’action et effets : effets biphasiques Effet aigu : augmentation de la transmission monoaminergique car libération de monoamines effets à long terme : - périphériques : effet antihypertenseur - centraux : dépression, effets parkinsoniens Utilisation : - intérêt historique (antipsychotique, antihypertenseur) - outil expérimental : déplétion en catécholamines, modèle de dépression - seule utilisation thérapeutique : HTA, en association avec diurétique thiazidique (TENSIONORME®)