V- 46 Toxicologie : lithium Flashcards
Lithium : propriétés thérapeutiques ? circonstance d’intoxication
Carbonate de lithium
Comprimé à LI et LP
Thymorégulateur
MÉCANISME D’ACTION
Entre en compétition avec différents cations (Ca2+, Mg, Na) dans le SNC et perturbe les conductances ioniques
☞ Effets sur la balance sodium/potassium
• action sur les électrolytes et le transport de l’eau
- Mime les effets du Na+ sur les tissus excitables (canaux sodiques voltages dépendants)
- Accumulation dans la cellule sans être «éliminé » par Na+/K+-ATPase, entraînant une perte relative en K+ intra-cellulaire d’où dépolarisation cellulaire
= augmentation du turn-over (régénération de 50% de la concentration) des monoamines. Cette accélération du turn over ne serait observé qu’à l’initiation du traitement. A long terme, il y aurait un ralentissement de cet turnover.
☞ Effet sur le turnover des neurotransmetteurs
✯ effet sur les neuromédiateurs
- inhibition du système dopaminergique
→ La réduction de l’hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques pré et post-synaptiques serait impliqué dans l’effet antimaniaque.
-inhibition du système noradrénergique
La baisse de la libération, l’augmentation de la recapture et du métabolisme de la noradrénaline seraient en cause dans l’effet anti maniaque du lithium.
→ En administration chronique, le lithium diminuerait la densité de récepteur β post-synaptiques et la libération de seconds messagers. Ceci expliquerait le délai de plusieurs jours à semaines avant l’obtention d’un effet optimal. Cet effet serait à l’origine de l’effet antidépresseur.
- ↓ activité glutamatergique (action sur l’expression du récepteur NMDA, augmentation de la recapture de glutamate)
- stimulation du système sérotoninergique
Le lithium augmenterai la recapture de la sérotonine, sa synthèse et sa libération.
→ Par son action post-synaptique sérotoninergique, il favoriserait l’action antidépresseur dans les dépressions résistantes. (action sur le récepteur 5-HT1B) - stimulation du système cholinergique :
Le lithium augmente la synthèse et la libération d’acétylcholine dans le cortex ce qui aurait des effets anti maniaques. - stimulation du système GABA :
Il y aurait désensibilisation des récepteurs présynaptiques au GABA entraînant une augmentation de la libération de GABA + augmentation de la conversion de l’acide glutamique en GABA
=> ↑ la libération de 5-HT et de GABA = restaure l’équilibre de la balance de neurotransmission excitatrice
• effets au niveau des seconds messagers : - inhibe GSK3 = Glycogène Kinase 3 (intermédiaire qui régule la formation de synapse et la croissance neuronale mais a aussi un rôle dans le phénomène de mort cellulaire/ les facteurs de croissance exercent leur effet neurotrophique et neuro protecteur via l'inhibition de la GSK3) Au repos, β-caténine est phosphorylée par la GSK3 β, qui la marque pour la dégradation par le protéasome → GSK3 inhibée = ↑ β caténine = ↑ angiogenèse au niveau du SNC
- en inhibant l’inositol monophosphatase
↪ régule l’expression génique de protéine kinase ou de facteur neurotrophique
↪ action modulatrice de la neurotransmission• neuroprotection - ↓ stress oxydatif cellulaire
- facilite l’action d’un facteur neurotrophique
- induit une up-régulation du niveau de Bcl-2 (principale protéine de neuro protection)
→ par IRM, on a pu constater ↑ de la densité dendritique dans le cortex frontal : amélioration de la plasticité du cerveau et de la communication entre neurones
2 formes galéniques :
- forme LI : posologie répartie en 2 à 3 prises au cours des repas avec la dose la plus élevée le soir
- forme LP : 1 prise le soir pendant le repas
CIRCONSTANCES D'INTOXICATION → le surdosage thérapeutique : le plus grave Favorisé par : - infections - déshydratation - insuffisance rénale - déplétion sodée - interactions médicamenteuses : AINS, diurétiques
→ intoxication volontaire aigue du sujet traité : mêmes problèmes qu’avec le surdosage mais majoration des symptômes initiaux souvent retardés
→ intoxication volontaire aigue en l’absence de traitement antérieur : apparition retardée des symptômes (gravité moindre)
⚠ surveillance
- avant le ttt : évaluation de la fonction rénale (créatininémie, protéinurie)
- à l’instauration du ttt : ionogramme sanguin, NFS, bilan thyroïdien, glycémie à jeun
- au cours du ttt : surveillance fonction rénale, surveillance thyroïde, et enfin lithiémie
Lithium : toxicocinétique
A : absorption rapide et complète
D : pas de LPP GR = 45% plasmatique Pas d'accumulation Passe la BHE, la BFP et dans le lait Pic plasmatique en 4 à 5h si forme LP, 30 minutes si forme liquide. t1/2 ≈ 24h (en moyenne) Vd : 1L/kg Stockage osseux
M : non métabolisé
E : rénale en compétition ave le Na+, filtré et réabsorbé
t1/2 = 8 à 20h si prise inaugurale
↑ de la t1/2 si traitement chronique
Symptomatologie d’un surdosage de lithium
Complications / intoxication au lithium
- intoxication aigue isolée généralement bénigne : symptômes de gravité intermédiaire indépendants de la lithémie
- tableaux plus sévères avec retard si l’élimination du lithium est altéré : accumulation chronique chez les patients traités au long cours avec de trop fortes doses de lithium dans un contexte de déshydratation, ou d’interaction médicamenteuse (diurétiques, IEC et tétracycline)
- risque majoré si HTA, diabète, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance rénale, schizophrénie/ maladie d’Addison.
Classification de l’intoxication Hansen et Amdisen → 3 stades
- SCORE 0 : asymptomatique
- SCORE 1 :
Signes digestifs : diarrhée, nausées, vomissements
Signes neurologiques : tremblements, reflexes vifs, agitation ou somnolence, faiblesses musculaires, ataxie - SCORE 2
Signes neurologiques : stupeur-obnubilation, rigidité- hypertonie
Signes hémodynamiques : hypotension - SCORE 3
Signes neurologiques : coma, convulsions, myoclonies
Signes hémodynamiques : choc
Au décours de l’intoxication, les patients peuvent présenter des séquelles neurologiques (signes cérébelleux)
INTOXICATION AIGUE
Si surdosage :
→ troubles digestifs :
nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, anorexie
→ troubles neurologiques :
ralentissement psychomoteur (troubles de la marche, parole, écriture), tremblement fin des extrémités, dysarthrie, myologies, atteinte oculomotrice
Dans tous les cas : → troubles neurologiques +/- retardés • troubles de la conscience (confusion, coma, convulsions) - EEG : - ondes triasiques • troubles du tonus (hypertonies, rigidité) • mouvements anormaux (tremblements, myoclonies) • troubles de l’équilibre : ataxie
→ troubles rénaux - polyurie par diabète insipide - IRAF sur nécrose tubulaire aigue - hypokaliémie puis IRAO Réversibilité peut être incomplète
→ troubles cardiaques : peu fréquents
- troubles de la repolarisation sur l’ECG (sous-décalage du segment ST)
- troubles de la conduction (BAV)
BIOLOGIE
- déshydratation, insuffisance rénale
- diminution du trou anionique
- hyperleucocytose, leucopénie
- hypercalcémie
- hyperamylasémie
⚠ Intoxication polymédicamenteuse
La symptomatologie neurologie est masquée par les psychotropes et l’alcool.
Intoxication le plus souvent mono-médicamenteuse
COMPLICATIONS → Rénale : - IRAF - néphropathie tubulaire aigue (infection intercurrente) - diabète insipide néphrogénique - acidose tubulaire distale
→ Neurologique
- troubles des fonctions supérieures
- syndrome cérébelleux irréversible
- troubles de la mémoire
- troubles visuels
- démence sous-corticale
Prise en charge en cas d’intoxication lithémie
Hospitalisation et arrêt du médicament
→ Clinico-biologique : surveillance ECG
Tous les patients symptomatiques doivent avoir un monitorage cardiaque.
→ Traitement évacuateur :
- charbon activé INACTIF (lithium = métal alcalin non carboadsorbable)
- si ingestion de la forme liquide : aspiration nasogastriques peut être utilisée pour les patients pris en charge dans la 1ere heure
- si ingestion de la forme à libération prolongée, le lavage gastrique peut être considérée pour les patients pris en charge dans la 1ere heure.
→ Traitement symptomatique :
- convulsion → BZD (diazépam, clonazépam)
- coma → intubation, ventilation
- hypovolémie → soluté de remplissage
- acidose → alcalinisation par bicarbonates + KCl pour prévenir l’hypokaliémie
→ Traitement épurateur :
• Epuration extra-rénale : +++ - hémodialyse de plus en plus utilisée si coma ou convulsions ou insuffisance rénale et/ou lithémie > 4 mmol/L⚠ acte invasif => séance de 6h diminue de 50% à 60% la lithémie
☞ Répétition des séances d’hémodialyse du fait d’un phénomène de redistribution et de rebond des concentrations (forme LP : persistance de l’absorption digestive après la prise orale de cette forme galénique. + redistribution du compartiment intra-érythrocytaire vers le plasma) → au moins 2 séances d’hémodialyse espacées de 12-36h
☞ Dosage de la lithémie à la fin de la dialyse, et 6h au plus tard.
Répéter dialyse jusqu’à lithémie < 1 mmol/L
L’épuration extra-rénale permet de diminuer les concentration splasmtqiues afin de prévenir les complications ainsi que les séquelles neurologiques.
→ Ces séquelles sont responsables d’un syndrome de neurotoxicité irréversible : SILENT : Syndrom of Irréversible Lithium Effectuated NeuroToxicity.
• Epuration rénale : diurèse saline dans les formes modérées (de moins en moins souvent pratiquée) = diurèse saline non forcée : La perfusion de soluté salé isotonique à 9 p mille permet de limiter la réabsorption tubulaire du lithium, et donc d'en favoriser l'élimination, par inhibition compétitive entre le sodium et le lithium. L'hémodialyse, plus efficace, lui est de plus en plus souvent préférée
- hémofiltration inefficace
⚠ ne pas réaliser de prélèvement pour doser la lithémie dans un tube à héparinate de lithium
évolution lente mais favorable
Analyse toxicologique et intoxication lithium
Dosage de la lithémie : → plasmatique : Méthode de dosage : - SAA - SEA - dosage potentiométrique à l'aide d'une électrode sélective - ICP/MS = spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif - colorimétrique
→ intra-érythrocytaire
Intéressant pour suivre l’observance plus que les intoxications. N’est pas un reflet de la concentration intraneuronale.
⚠ Pas d’intérêt de la litéhmie intra-érythrocytaire
Marge thérapeutique étroite de la lithémie
- 0,5-0,8 mM pour la LI
- 0,8 - 1,2 mM à jeûn et à T+12 pour la LP
⚠ effets indésirables dès 1,5 mmol/L
⚠ toxicité dès 2 mmolL
Peu de corrélation entre la clinique et la lithémie.
Intérêt théorique du ratio LiE/LiP : intoxication grave si
ratio > 0,4
NB : ce ratio longtemps recommandé est peu utilisé actuellement.
La lithémie
- est dosée à l’arrivée pour les patients traités chroniquement et 6h après ingestion pour les intoxications aigues (avec ou sans traitement chronique)
- doit être dosée toutes les 6 -12h jusqu’à disparition des symptômes et dans les cas d’ingestion de formes à libération prolongée;
Intérêt décisionnel de la lithémie pour la prise en charge : OUI
Suivi thérapeutique / lithium
- dosages sériques résiduels hebdomadaires lors de l’introduction du traitement, puis mensuels
- à l’équilibre, un taux sérique trimestriel est suffisant (en l’absence de facteurs modifiant la clairance du lithium et de manifestations cliniques pouvant évoquer un dosage inadapté)
Généralement, symptômes si lithémie > 1,5 mmol/L
Examens complémentaires / intoxication au lithium
Bilan biologique
- gaz du sang → acidose métabolique
- bilan rénal → créatinine et urée plasmatique
- ionogramme → hypernatrémie, déshydratation
- recherche de diabète insipide : diagnostic différentiel
- NFS → recherche une hyper leucocytose ou une leucopénie
- calcémie → hypercalcémie (car lithium peut entrainer une hyperparathyroïdie)
Autres examens
- ECG
- EEG (rarement fait) → ralentissement global, onde triasique (non spécifique)
