V- 46 Toxicologie : benzodiazépine Flashcards
Propriétés thérapeutiques des benzodiazépines?
Mécanisme d’action toxique ?
- Anxiolytique alprazolam XANAX bromazépam LEXOMIL clorazépate TRANXENE diazépam VALIUM lorazepam TEMESTA
- Hypnotiques :
estazolam NUCTALON
flunitrazépam ROHYPNOL
lormétazépam NOCTAMIDE - Anti-convulsivantes
diazépam VALIUM
clonazepam RIVOTRIL
clobazam URBANYL - Myorelaxante
Tetrazepam → retiré du marché depuis 2013
→ MÉCANISME D’ACTION TOXIQUE
Fixation sur les récepteurs aux BZD situés sur la sous-unité α du complexe récepteur GABA-A du cortex cérébral.
↪ Changement conformationnel permettant la fixation du GABA sur la sous-unité β = modulation allostérique
↪ Augmente la fréquence d’ouverture du canal chlore
↪ Génération d’un PPSI
☞ apparentés aux BZD : zopiclone et zolpidem
FACTEURS AGGRAVANTS
- Dose ingérée massive
- Polyintoxication : alcool, autres médicaments psychotropes
Toxicocinétique des BZD
A :
- Digestive complète, excellente biodisponibilité, délai d’action variable selon la lipophilie
- Pic plasmatique en 0,5 à 3h
- Rapide, complète par VO
- Lente par IM
D :
- LPP élevée (> 80%) mais pas d’interaction médicamenteuse par déplacement
Vd élevé (1L/kg)
- Passe la BHE, la BFP, dans le lait
M
- hépatique (CYP 3A4) surtout par oxydation et déméthylation puis glucuroconjugaison
☞ sauf : oxazépam, bromazépam, lorazepam
- métabolites actifs à activité supérieure à la molécule mère
E
- urinaire lente sous forme de dérivé inactifs (métabolites glucurunoconjugués)
- t1/2 variable : 3 à 70h
- court : hypnotique
- long ; anxiolytique
Symptomatologie d’une intoxication aux BZD
✯ Intoxication AIGUE
Phase initiale :
- troubles du comportement : agitation, ébriété, ataxie, déshinibition, vertiges
- amnésie antérograde
Puis apparition
- dépression du SNC : obnubilation, hypotonie musculaire, hypothermie, somnolence jusqu’au coma, (rarement profond sauf si association avec alcool, BZD)
- dépression respiratoire modérée
- discrètes perturbations hémodynamique
- effets paradoxaux : comportements agressifs, déshinibition, obnubilation, amnésie de quelques minutes à quelques heures utilisés pour la soumission chimique
✯ Intoxication A LONG TERME
- traitement prolongé (4 semaines)
- tolérance ; augmentation de dose pour avoir le même effet
- dépendance
- syndrome de sevrage
• à l’arrêt brusque d’un traitement prolongé : 15-20% des cas
• dépendance
• phénomène de rebond
• symptômes : céphalées, nausées, tremblements, agitations jusqu’à convulsions, état confusionnel, et distorsions sensorielles
Chez les personnes âgées :
- sursédation (BZD à demi-vie longue)
- syndrome de loge musculaire possible en cas de coma prolongé mais non spécifique
- augmentation du risque de chute
NB : Chaque loge est entourée et soutenue par du tissu épais appelé aponévrose. Étant donné que l’aponévrose n’est pas extensible, lorsqu’il y a un gonflement dans une loge, cela entraîne une pression contre les structures à l’intérieur de la loge. À terme, le sang circule moins bien. Ce phénomène perturbe la fonction et la viabilité des tissus contenus dans ce compartiment. Les lésions liées au syndrome de loges concernent principalement les muscles et les nerfs.
Prise en charge d’une intoxication aux BZD
- clinico-biologique ; surveillance de l’état de conscience et cardio-respiratoire si bradypnée
- traitement évacuateur :
• décontamination digestive par charbon activé dans l’heure suivant l’ingestion
• lavage gastrique non indiqué - traitement symptomatique :
• bradypnée : intubation et ventilation possible - Traitement spécifique : Flumazénil ANEXATE
- Traitement épurateur : aucun
Evolution favorable en moins de 48h
MÉCANISME D’ACTION du flumazénil
- Antagoniste pur et spécifique des BZD au niveau de leurs récepteurs cérébraux, sans activité intrinsèque
- Déplace BZD, zopiclone, zolpidem de leurs récepteurs de façon compétitive
Efficacité :
Imidazo-benzodiazépine agissant en 30 à 60 secondes après injection IV
Objectif : levée la dépression respiratoire
Administration :
Dose test puis dose curative
IV lente : 0,3mg (sans dépasser 1 mg) = titration à répéter
Effets indésirables Troubles digestifs (nausées, vomissements), sensations d'angoisse, palpitation si injection trop rapide, syndrome de sevrage
☞ Attention ; apparition de convulsions si prise concomitante d’ADT
CI : hypersensibilité
Analyse toxicologique
Recherche si URGENCE :
- immunochimie (EMIT, FPIA) sur sérum, urine
→ dépistage de classe, non quantitatif, risque de faux négatif
- screening sur sérum, urines
Dosage et quantifications :
Techniques chromatographies couplées à la spectrométrie de masse sur sérum, urine
Intérêt décisionnel pour la prise en charge :
Non sauf exception (intérêt du test pharmacodynamique par flumazénil dans certaines constances (réponse non spécifique, contre-indications)
Pas de corrélation entre concentration sanguine et clinique car métabolites actifs
☞ sauf : oxazépam, bromazépam, lorazepam
Evaluation semi-quantitative suffisante
Pronostic bon, intoxication peu grave sauf en cas de polymédication
Intoxication ADT + benzodiazépine : prise e charge ?
- Surveillance de la fonction cardiaque : ECG, fréquence cardiaque, pression artéielle
- Surveillance de l’état de conscience
- surveillance des troubles neuromusculaires
• hypotonie : benzodiazépine
• hypertonie : antidépresseurs - surveillance respiratoire
- surveillance rénale
TRAITEMENT EVACUATEUR
- oxygénothrépiae
- intubation et ventilation si coma
- remplissage vasculaire ou catécholamines si collapsus
- perfusion IV de sels de sodium molaire + KCL (pour effet stabilisant de membrane)
PAS DE TRAITEMENT ANTIDOTQIUE
PAS DE TRAITEMENT EPURATEUR
⚠ CONTRE-INDICATIONS FLUMAZENIL ⚠
antidote de l’intoxication aux benzodiazépines
- réservé aux intoxications pures aux benzodiazépine
- levée de l’activité anti-convulsantes des benzodiazépine : augmentation du risque de convulsions
- augmente le risque de rhabdomyolyse
Le lactate ou bicarbonate de sodium est responsable d’une alcalinisation entrainant une hypokaliémie prévenue par l’apport de KCl
