V- 46 Toxicologie : antidépresseurs tricycliques Flashcards
Etiologies ?
Toxicocinétique des AD tricycliques ?
Etiologies:
- intox médicamenteuse volontaire
- surdosage: marge thérapeutique étroite
- A: absorption intestinale rapide, quasi totale aux doses thérapeutiques
=> doses massives : lente au niveau de l’estomac car action anticholinergique (d’où lavage gastrique retardé possible, à discuter) - Cycle entérohépatique
-D : lipophiles, fixation protéique importante, large diffusion tissulaire ⚠
foie > SNC > rein > coeur
Vd = 10 à 30 L/kg
-M : hépatique par CYP 1A2, 2D6 ⚠ (métaboliser lents) et 3A4. Métabolites actifs et cardiotoxiques
E : urinaire pour produits polaires
cycle enteo-hépatique
lente (7-10jours) en cas de prise massive ⚠
Mécanismes d’actions toxiques des AD tricycliques ?
⚠ Effet central : pas de spécificité :
1-inhbition de la recapture des catécholamines et de la sérotonine => renforce leur transmission
2 - blocage des récepteurs muscariniques / effet anticholinergique central (convulsions, effet épileptogène)
3 - blocage des récepteurs α1 adrénergiques : effets adrénolytiques (hypotension +++)
4- blocage des récepteurs H1
⚠ Effet cardiovasculaire :
- accumulation dans le myocarde
- par métabolites hydroxylés
5- effet stabilisant de membrane «quinide-like»: bloque l’entrée des ions Na+ dans les cellules auriculaires, ventriculaire et du système His-Purkinje lors de la phase 0 du PA : inhibe la dépolarisation
⚠ = pro-arythmogène (réentrée + post-dépolarisation précoce)
→ élargissement QRS (trouble de la conduction intraventriculaire)
→ allongement QT
→ effet chronotrope, inotrope et dromotrope -
Dose toxique des Ad tricycliques ? Délai d’apparition des signes d’intoxication?
500 mg (adulte) 5mg/kg (enfant)
(dose toxique pour benzodiazépine = 15 mg)
de +1h à +4h : apparition rapide
Apparition des signes intoxication aux AD tricycliques ?
Une apparition rapide des signes de l’intoxication est remarquée en raison d’une absorption intestinale rapide qui peut être cependant retardée du fait de l’effet anticholinergique propre du produit).
- délai d’apparition des signes cliniques est de 1 à 4 heures.
- symptomatologie maximale au 2 ème jour
- gravité de l’intox: troubles CV
1) phase initiale : signes anticholinergiques périphériques (syndrome atropinique) puis centraux
2) signes neurologiques : dépression du SNC
3) Des signes pulmonaires:
4) signes cardio-vasculaires : ⚠ entre 12 à 48h, gravité ++
☞ Modifications de l’électrocardiogramme:
- tachycardie sinusale
- bradycardie BAV
- troubles de conduction: allongement du QT, élargissement du QRS (bloc
intraventriculaire)
- torsades de pointe
- troubles de la conduction auriculo-ventriculaire (effets quinidine like des antidépresseurs
tricycliques)
☞ Perturbations de l’hémodynamique:
- dépression circulatoire = effet alpha1 (-) post-synaptique : hypotension
- arrêt cardiocirculatoire, fibrillation ventriculaire
=> choc
☞ Perturbations biologiques:
- hypo ou hyperthermie
- acidose métabolique
- hypokaliémie
- rhabdomyluse: myoglobinurie, LDH, CPK
Symptomatologies d’une intoxication aux AD tricycliques ?
1) signes anticholinergiques périphériques : signes neurovégétatifs
- troubles nerveux (tremblements fins des extrémités, agitation, délire…)
- mydriase, sécheresse des muqueuses
- troubles de l’accomodation, élévation de la pression intra-oculaire
- rétention d’urine, état de constipation
- tachycardie sinusale +++
- diminution du péristaltisme (donc lavage gastrique même tardif!)
2) signes anticholinergiques centraux
> temps de latence : 1 à 4h
> syndrome confusionnel =: tremblements, agitation, délire, dysarthrie (trouble de l’articulation, de la parole)
> somnolence à coma de courte durée (< 24 à 36h), peu profond, hypertonique => hallucinations (surtout chez le sujet âgé) CONVULSIONS (complication fréquente) par diminution du seul épileptogène
> rhadomyolyse possible due aux convulsions
> syndrome pyramidal : hypertonie musculaire, hyper-réflexe ostéo-tendineuse, mycologie
-réveil progressif : confusion, agitation
ENCEPHALOPATHIE ANTICHOLINERGIQUES = syndrome confusionnel + syndrome anticholinergique + syndrome pyramidal
3) signes respiratoires
- dépression respiratoire modérée le plus souvent
- dépression pouvant entraîner parfois un arrêt cardiorespiratoire
- œdème pulmonaire
4) manifestations cardiovasculaires : entre 12h à 48h, signe de gravité +++
- dose < 1g : tachycardie sinusale
- dose > 1,5g : cardiotoxicité directe par effet stabilisant de membrane
☞ Modifications de l’électrocardiogramme:
=> élargissement QRS (de plus de 10 secondes),
=> troubles de la repolarisation : allongement du QT, aplatissement de l’onde T
=> troubles du rythme (effets quinidine like des antidépresseurs tricycliques) : troubles de la conduction atrio-ventriculaire, torsades de pointes
☞ Perturbations de l’hémodynamique:
- dépression circulatoire = effet alpha1 (-) post-synaptique : hypotension
- arrêt cardiocirculatoire, fibrillation ventriculaire
=> choc
☞ Perturbations biologiques:
- hypo ou hyperthermie
- acidose métabolique
- hypokaliémie
- rhabdomyluse: myoglobinurie, ↑ LDH, CPK
5) décès : défaillance hémodynamique ou arrêt cardiaque possible dans les 24 premières heures
RARES si prise en charge adaptée, lié à la toxicité neurologique et cardiaque.
Les complications neurologiques peuvent surgir plus tardivement.
Facteurs de gravité à l’intox aux AD tricycliques?
- dépression respiratoire
- convulsions
- élargissement du QRS > 0,16 sec
- association à d’autres cardiotropes
Evolution de l’intoxication aux AD tricycliques?
`mortalité 0,5 à 6%
Le pronostic est lié:
- convulsions
- troubles du rythme cardiaque
- pathologies cardiaques préexistantes
- quantité ingérée > 1,5 g
- association d’autres cardiotoxiques ou à un IMAO sélectif ou non (facteur aggravant!)
Au réveil, une confusion, une agitation, un délire peuvent persister pendant 1 ou 2 jours, surtout en
l’absence de prise associée de benzodiazépines.
Toxicologie analytique des AD tricycliques ?
- recherche dans le sang et dans les urines
- dosages sanguins
- risques toxiques si taux sanguins > 0,8 à 1mg/L
- immunoenzymologie, immunofluorescence
- chromatographie: couche mince (CCM), phase liquide (CLHP), gazeuse (CPG)
→ recherche en urgence : classiquement en immunochimie sur sérum
⚠ risque de faux positif avec phénothiazines
→ confirmation :
- techniques chromatographies couplés à la spectrométrie de masse
- -recherche qualitative ou semi-quantitative suffisante car nombreux métabolites actifs
- intérêt décisionnel pour la prise en charge : non
Prise en charge des intoxications aux AD tricycliques ?
• clinico-biologique
-prise en charge hospitalière
⚠ Monitoring
- cardioscope+++, ECG: surveillance des troubles du rythme et de la conduction
- surveillance clinique pour éviter la survenue de convulsions (24h min)
- surveillance de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle
• traitement EVACUATEUR des intoxications aux AD tricycliques - décontamination digestive par charbon activé dans l'heure suivant l'ingestion : permet adsorption du médicament stagnant dans l’estomac et interruption du cycle entéro-hépatique - lavage gastrique jusqu'à 12h après l'ingestion ((le transit est ralenti par l’effet anticholinergique) ☞ si le patient est stable au point de vue hémodynamique) • traitement SYMPTOMATIQUE des intoxications aux AD tricycliques - assistance respiratoire: oxygénation au masque ou après intubation (important avec les cardiotoxiques) - hypovolémie => remplissage vasculaire - coma : intubation, ventilation - convulsion : BZD (diazepam, clonazepam) - ESM : perfusion IV de sels de sodium molaire (lactate ou bicarbonate) ⚠ Perfusion IV lente de 100 à 200 mL de soluté molaire, systématiquement additionné de KCl (2 g/250 mL) Ne pas dépasser 750 mL à cause du risque de surcharge cardiaque -torsades de pointes : sulfate de magnésium, isoprénaline -troubles du rythme ventriculaire: lidocaïne -collapsus : noradrénaline, adrénaline, isoprénaline (catécholamine), massage cardiaque • examens COMPLEMENTAIRES si intoxications aux AD tricycliques (bilan bio)
- gaz du sang : acidose métabolique et respiratoire : traitement acidose, hypokaliémie avec administration de KCl
- lactates : hyperlactatémie
- augmentation des CPK
Pas de traitement épurateur ni d’antidote
objectifs des sels sodium molaires si des intoxications aux AD tricycliques ?
hors AMM
- ESM = blocage du canal sodique rapide. Cet effet est en partie contrebalancé par élévation conjointe du pH et du gradient ionique transmembranaire en sodium induite par l’administration des sels et sodium molaires.
- alcalinisation agit de façon synergique aux sels sodiques, encourageant l’acidose métabolique du choc et en améliorant la réponse aux catécholamines
- alcalinisation augmente par ailleurs la fraction liée aux protéines plasmatiques et réduit celle liée aux myosites (réduction de la fraction libre active)
Prise en charge si intoxication polymédicamenteuse benzodiazépine + ADT
- Surveillance de la fonction cardiaque : ECG, fréquence cardiaque, pression artéielle
- Surveillance de l’état de conscience
- surveillance des troubles neuromusculaires
• hypotonie : benzodiazépine
• hypertonie : antidépresseurs - surveillance respiratoire
- surveillance rénale
TRAITEMENT EVACUATEUR
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE
- oxygénothrépie
- intubation et ventilation si coma
- remplissage vasculaire ou catécholamines si collapsus
- perfusion IV de sels de sodium molaire + KCL (pour effet stabilisant de membrane)
PAS DE TRAITEMENT ANTIDOTQIUE
PAS DE TRAITEMENT EPURATEUR
⚠ CONTRE-INDICATIONS FLUMAZENIL ⚠
antidote de l’intoxication aux benzodiazépines
- réservé aux intoxications pures aux benzodiazépine
- levée de l’activité anti-convulsantes des benzodiazépine : augmentation du risque de convulsions
- augmente le risque de rhabdomyolyse
Le lactate ou bicarbonate de sodium est responsable d’une alcalinisation entrainant une hypokaliémie prévenue par l’apport de KCl
- vitesse max environ 1g/h
- concentration max : 4g/L de KCl
☞ Déficit en chlorures et en potassium avec DEC
favorise la réabsorption des bicarbonates avec le sodium (pas de réasorption de chlorure : si déshydratation, alors réabsorption Na+ = le HCO3- ne sera pas excrété contre un Cl- mais sera réabsorbé avec le Na+)
Mécanisme d’entretien de l’alcalose
l’intoxication mixte, IMAO et imipraminiques peut entraîner:
L’intoxication par un IMAO pris isolément, est en règle, bénigne. En revanche, l’intoxication mixte, IMAO et imipraminiques peut entraîner:
- convulsions
- hyperthermie
- hypertension paroxystique
- insuffisance circulatoire grave avec troubles de la conduction
Le traitement s’articule autour:
- évacuation gastrique
- réhydratation
- assistance ventilatoire après intubation si nécessaire
Ces lignes de traitement sont souvent suffisantes en l’absence de complications. En revanche,
l’hypertension paroxystique réclame les thérapeutiques: barbituriques rapides, phénothiazines.
