V- 11 Pharmaco- Normothymique (thymorégulateur) + Trouble bipolaire Flashcards
sel de lithium THERALITHE
- plan de prise
- indication
- mécanisme d’action
- effets indésirables
- contre-indications
- toxicité
Normothymique (thymorégulateur) - métal alcalin
- forme LI (250 mg, cp sécable): posologie en 3 prises au cours des repas avec la dose la plus élevée le soir
- forme LP (400 mg LP): 1 prise pendant le repas du soir
- posologie adaptée en fonction de la gravité de la maladie
✯ INDICATIONS
- absence d’effet chez le sujet sain
- traitement curatif de 1ere intention d’un épisode maniaque ou hypomaniaque lors de troubles bipolaires (efficacité après 15 jours : 40/80%)
- traitement préventif des rechutes des troubles bipolaires (efficacité après 1-2 ans : 50-70%)
- Efficacité évaluée qu’après au moins 6 mois de traitement.
- Pour certains le traitement doit être maintenu à vie.
- Pour une interruption de traitement: 2 ans de stabilité
✯ MÉCANISME D’ACTION (incertain)
- cation monovalent qui mime les effets du sodium au niveau du SNC
- effet stabilisant de membrane
- effet anti-excitotoxique (neuroprotecteur)
- inhibe la voie des inositols phosphates (impliqués dans la transmission neuronale)
☞ Effets sur la balance sodium/potassium
• action sur les électrolytes et le transport de l’eau
- Mime les effets du Na+ sur les tissus excitables (canaux sodiques voltages dépendants)
- Accumulation dans la cellule sans être «éliminé » par Na+/K+-ATPase, entraînant une perte relative en K+ intra-cellulaire d’où dépolarisation cellulaire
= augmentation du turn-over (régénération de 50% de la concentration) des monoamines. Cette accélération du turn over ne serait observé qu’à l’initiation du traitement. A long terme, il y aurait un ralentissement de cet turnover.
☞ Effet sur le turnover des neurotransmetteurs
✯ effet sur les neuromédiateurs
- inhibition du système dopaminergique
→ La réduction de l’hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques pré et post-synaptiques serait impliqué dans l’effet antimaniaque.
-inhibition du système noradrénergique
La baisse de la libération, l’augmentation de la recapture et du métabolisme de la noradrénaline seraient en cause dans l’effet anti maniaque du lithium.
→ En administration chronique, le lithium diminuerait la densité de récepteur β post-synaptiques et la libération de seconds messagers. Ceci expliquerait le délai de plusieurs jours à semaines avant l’obtention d’un effet optimal. Cet effet serait à l’origine de l’effet antidépresseur.
- ↓ activité glutamatergique (action sur l’expression du récepteur NMDA, augmentation de la recapture de glutamate)
- stimulation du système sérotoninergique
Le lithium augmenterai la recapture de la sérotonine, sa synthèse et sa libération.
→ Par son action post-synaptique sérotoninergique, il favoriserait l’action antidépresseur dans les dépressions résistantes. (action sur le récepteur 5-HT1B) - stimulation du système cholinergique :
Le lithium augmente la synthèse et la libération d’acétylcholine dans le cortex ce qui aurait des effets anti maniaques. - stimulation du système GABA :
Il y aurait désensibilisation des récepteurs présynaptiques au GABA entraînant une augmentation de la libération de GABA + augmentation de la conversion de l’acide glutamique en GABA
=> ↑ la libération de 5-HT et de GABA = restaure l’équilibre de la balance de neurotransmission excitatrice
• effets au niveau des seconds messagers : - inhibe GSK3 = Glycogène Kinase 3 (intermédiaire qui régule la formation de synapse et la croissance neuronale mais a aussi un rôle dans le phénomène de mort cellulaire/ les facteurs de croissance exercent leur effet neurotrophique et neuro protecteur via l'inhibition de la GSK3) Au repos, β-caténine est phosphorylée par la GSK3 β, qui la marque pour la dégradation par le protéasome → GSK3 inhibée = ↑ β caténine = ↑ angiogenèse au niveau du SNC
- en inhibant l’inositol monophosphatase
↪ régule l’expression génique de protéine kinase ou de facteur neurotrophique
↪ action modulatrice de la neurotransmission• neuroprotection - ↓ stress oxydatif cellulaire
- facilite l’action d’un facteur neurotrophique
- induit une up-régulation du niveau de Bcl-2 (principale protéine de neuro protection)
→ par IRM, on a pu constater ↑ de la densité dendritique dans le cortex frontal : amélioration de la plasticité du cerveau et de la communication entre neurones
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
⚠ faible index thérapeutique
Zone thérapeutique : 0,5-0,8 mEq/L en concentration résiduelle (0,8-,1,2 mEq/L pour la forme LP, 800 mg-1200 mg/jour)
☞ Toxicité > 1,5 mEq/L
☞ les effets toxiques sont observés pour des concentrations supérieures à 1.6 mmol/l.
-résorption rapide et complète
-pas de liaison aux protéines plasmatqiues
-pas d’accumulation
-non métabolisé
-élimination rénale en compétition avec le Na+
⚠ attention aux variations de la natrémie
-t1/2 : 12h (mais passe à 58h si traitement chronique car accumulation dans le cerveau)
-équilibre atteint entre le 5e et le 8e jour
-passage de la BHE, la BFP et dans le lait
-hémodialysable
✯ EFFETS INDESIRABLES
“TERALITHE LP”
Tremblement - Epigastralgie (prendre au milieu du repas) - Repolarisation (allongement QT) - Assoiffé (syndrome polyuro-polydypsique) - Lourd (prise de poids) - Intoxication aigüe (troubles neuro, psy) - Thyroïde (hypo) - Hémato (hyperleucocytose/anémie) - Enceinte : tératogène - Libido baisse - Psoriasis
☞ à court terme
- digestifs : nausées, vomissement, diarrhée (fréquents)
- psychique : sédation, léthargie, troubles de la libido
- neurologiques : tremblements, vertiges, convulsions
☞ long terme
- métabolique : prise de poids >7%
• liée avec la prise d’eau
• liée à l’augmentation de la prise alimentaire et à une altération du métabolisme glucidique (hyperinsulinisme)
- hypotonie musculaire
- dermatologique : éruptions acnéiformes, psoriasiformes, chute de cheveux
- troubles cardiovasculaire : troubles de la repolarisation cardiaque : ↓ de la fréquence du noeud sinusal, allongement de l’espace QT
- troubles thyroïdiens : goitre isolé associé à une hypothyroïdie
• lithium inhibe la capture de l’iode par la glande thyroïde ainsi que la libération de T3 et T4 tout en augmentant leur dégradation périphérique. Il en résulterait une augmentation de la sécrétion de TSH. - insuffisance rénale par néphropathie tubulo-interstitielle chronique : syndrome polyuro-polydypsique et possibilité de diabète insipide néphrogénique, tumeurs rénales (chez les patients présentant une insuffisance rénale et ayant reçu du lithium pendant plus de 10 ans)
• le lithium entraîne une diminution de la sensibilité du tubule dit à l’hormone ADH. les urines ne peuvent plus être concentrées, ce qui génère une polyurie et une polydipsie (diabète néphrogène)
Par ailleurs, il est noté dans certains cas une toxicité par atteinte tubulo-intestitielle - hypercalcémie et/ou hyperparathyroïdie (due à une action directe de celui-ci sur la cellule parathyroïdienne qui, sous l’effet du lithium, est stimulée par des concentrations plus élevées de calcium circulant (déplacement vers la droite du « set point ») ; de plus, le lithium augmente la réabsorption tubulaire du calcium.)
- hématotoxicité : hyper leucocytose à polynucléaires et lymphopénie
✯ CONTRE-INDICATIONS
→ ABSOLUES
• hypersensibilité
• grossesse
- grossesse (tératogène : échographies foetales surtout si exposition pendant l’organogenèse = entre 5e et 8e semaine)
- augmentation du risque de malformations cardiaque et des gros vaisseaux : privilégier lamotrigine, quétiapine
-allaitement (cyanose, hypotonie, hypothermie)
→ relatives
• diminution de la clairance rénale
- déplétion hydrosodée suite à un régime ou une prise de diiurétique
-insuffisance rénale
• insuffisance cardiaque gauche.
✯ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
⚠ TOXICITE
- Élimination rénale = 97%
- AINS, IEC, ARAII : ↓ élimination rénale donc ↑ Li ↑
• affection rénale
• régime pauvre en lithium
• déficit en sodium (diurétique, pertes extrarénale de sodium)
- Diurétique : au niveau du tubule rénal, résorption du lithium en compétition avec celle du Na+, donc ↑ Li si diurétique ou régime désodé.
- carbamazépine : par un risque de neurotoxicité (pas d’action sur la lithémie)
✯ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- ISRS : risque de syndrome sérotoninergique
- MéthylDOPA
✯ BILAN PRE-THERAPEUTIQUE
- • Clinique :
- poids, taille, périmètre abdominal, tension artérielle
- ECG : à réaliser en cas d’ATCD ou de facteur de risque cardiovasculaire. Avis spécialisé à demander en cas de troubles du rythme paroxystiques ou chroniques. Lithium à éviter en cas d’altération de la fonction ventriculaire.
- EEG : risque de perturbation en cas d’atteinte du seuil épileptique ou d’antécédents comitiaux
- Femmes en âge de procréer : contraception efficace avant mise sous traitement
• Biologique
- Clairance de la créatinine, créatininémie, urée, recherche d’une protéinurie, calcémie
- Ionogramme, NFS, bilan lipidique, glycémie à jeun (en cas de prise de poids, un autre contrôle devra être effectué en cours de traitement)
- Bilan thyroïdien (si hypothyroïdie à corriger avant le début du traitement)
- Femmes en âge de procréer : vérification de l’absence d’une grossesse (βHCG)• Pendant le traitement
- Lithiémie tous les 5 jours: but avoir une concentration stable, efficace et non toxique
- Lithiémie: chaque mois pendant 3 mois, puis tous les 2 mois
MANIFESTATIONS CLINIQUES DE L’INTOXICATION AU LITHIUM
- manifestations neurologiques : somnolence, dysarthrie, céphalée, confusion…
- manifestations digetsives ; nausées et vomissements
- manifestations cardiaques : tracé ECG, arythmie supraventriculaire
- manifestations rénales : IRA, diabète insipide…
⚠ les manifestation cliniques toxiques seront plus marquées chez un patinet traité par carbonate de lithium de façon chronique par rapport à un sujet naïf. La demi-vie du lithium passe de 12 à 58h en cas de traitement de longue durée (par accumulation de lithium dans le cerveau)
⚠ Instauration du traitement :
TERALITHE® 250 mg (3 prises par jour) : lithiémie deux fois par semaine
TERALITHE LP® 400 mg (1 seule prise le soir) : lithiémie à J7, J14 voire J21
⚠ Surveillance clinique et biologique: (Bilan à faire tous les 6 mois) • Fonction rénale • Thyroïde • Calcémie (une fois par an) • Poids / IMC • Surveillance régulière des symptômes de neurotoxicité (paresthésies, ataxie, tremblements, altérations cognitives)
⚠ Surveillance lithiémie :
Lithiémie (le matin 12 heures après la dernière prise) comprise entre :
- 0,5 et 0,8 mEq/L pour le TERALITHE® 250 mg
- 0,8 et 1,2 mEq/L pour le TERALITHE LP® 400 mg Après lithiémie efficace atteinte, poursuivre les dosages:
• toutes les semaines pendant le premier mois
• tous les mois pendant le premier trimestre
• puis tous les deux mois
• contrôle une fois par an : lithiémie érythrocytaire
(comprise entre 0,2 et 0,4 mmol/l), notamment chez les personnes âgées)
Risque d’augmentation lithiémie (surdosage) si :
- Insuffisance rénale (fonctionnelle ou organique)
- Déplétion sodée (par réabsorption de sodium et lithium) :
• régimes désodés (ne pas modifier les apports sodés)
• déshydratation, diarrhées et vomissements, fièvre
- Association déconseillée avec les médicaments pouvant augmenter la lithiémie :
• IEC et ARA II
• AINS sauf salicylés (attention aux AINS en
vente libre) • Diurétiques
valpromide (dipropylacétamide) DEPAMIDE
divalproate de sodium = acide valproïque = DEPAKOTE
Le Dépakote® (divalproate de sodium) est composé d’une molécule de valproate de sodium et d’une molécule d’acide valproïque dans un rapport 1 :1
✯ MÉCANISME D’ACTION
- Stimulation de la GAD : glutamate décarboxylase
- Inhibition de la GABAt et SSADH (Succinate-semialdéhyde déshydrogénase)
- inhibition des canaux Na+ voltage-dépendants (diminue la libération du glutamate)
→ déplétion en inositol : renforcement GABAergique
- Les concentrations plasmatiques du valproate ne sont pas directement corrélées avec l’effet clinique, cependant dans la fourchette des concentrations admises dans le cadre d’un traitement antiépileptique
✯ INDICATION
L’intérêt des thymorégulateurs anticonvulsivants comme le valproate, serait ainsi particulièrement important l
• lors des troubles où le lithium est relativement inefficace
→ Traitement du trouble bipolaire en cas de CI ou d’intolérance au lithium
• ainsi que dans les formes à cycles rapides, les états mixtes, les troubles dysphoriques et les troubles de l’humeur associés à une pathologie organique cérébrale.
• Acide valproïque (valproate)
- Traitement de l’épisode maniaque
• Dipropylacétamide (valpromide)
- Traitement de la maladie bipolaire
PHARMACOCINÉTIQUE → valpromide (DEPAMIDE) 80% métabolisé en acide valproïque élimination urinaire passage de la BHE, la BFP et dans le lait
→ acide valproïque (DEPAKOTE)
☞ (inhibiteur du CYP 2C9 et 2C19 donc attention avec AVK)
biodisponibilité 100%
- résorption en fonction de l’alimentation
- forte LPP (90%)
- bonne diffusion dans le SNC
- métabolisme hépatique
- élimination urinaire
- t1/2 = long (17h)
passage de la BHE, la BFP et dans le lait
✯ EFFETS INDESIRABLES
☞ à court terme - Le plus souvent pendant les 6 premiers mois de traitement
- élévation des transaminases
- signes non spécifiques (asthénie, somnolence, troubles digestifs)
- tératogène (10% de malformation congénitales, 30-40% de troubles neuro-développementaux)
- hépatotoxicité (hépatites cytolytiques, pancréatites…. parfois mortelles) ⚠
- hématotoxicité (thrombopénie, anémie… aplasie) ⚠
- tremblements, état confusionnel à doses élevées
☞ à long terme
- sédation, troubles cognitifs
- tremblement
- prise de poids
- alopécie réversible
- aménorrhée
- hépatotoxicité (hépatites cytolytiques, pancréatites…. parfois mortelles) ⚠
→ contrôle biologique de la fonction hépatique avant le début du traitement et mensuellement
- hématotoxicité (thrombopénie, anémie… aplasie) ⚠
→ Une surveillance hématologique est recommandée à 15 jours de traitement, puis répétée de façon régulière.
- hyponatrémie
"petits machins" Prise de poids Etats confusionnels ou convulsifs Tremblements d'attitude Imipraminique : diminution du seuil épileptogène Thrombopénie, anémie Somnolence
Méfloquine contre-indiquée : convulsions Aménorrhée, irrégularités menstruelles Chute de cheveux, alopécie Hépatotoxicité : élévation des transaminases, hépatites cytolytqiues ⚠ hépatite médicamenteuses, pancréatites aigues ⚠ Inhibiteur enzymatiques Nusées, vomissements, gastralgies Spina bifida (grossesse)
CONTRE-INDICATIONS
-hypersensibilité au divalproate, valproate ou valpromide
-hépatite aigue, chronique ou antécédant d’hépatite
→ Le plus souvent pendant les 6 premiers mois de traitement, signes non spécifiques (asthénie, somnolence,
troubles digestifs…)
↪ contrôle biologique fonction hépatique avant le début du traitement
et mensuellement
- association à la méfloquine ou millepertuis ⚠ convulsions
- grossesse, allaitement (tératogène ⚠)
- porphyrie hépatique
☆ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Associations déconseillées : lamotrigine, pénems
(UDP-Glucuronosyl Transférase inhibé donc
alcool (sédation)
☆ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- marge thérapeutique étroite : 40 à 100 mg/L
- surveillance : NFS + bilan d’hémostase + bilan hépatique les 6 premiers mois + dépakinémie
NB : surveillance hématologique est recommandée à 15 jours de traitement
- prise pendant le repas
- instauration progressive du traitement
BILAN PRE-THERAPEUTQIUE
- NFS
- ionogramme sanguin
- créatininémie
- bilan hépatique
- β HCG
SURVEILLANCE
- efficacité et tolérance
- biologie régulière : NFS bilan hépatique
antipsychotiques atypiques comme normothymiques?
modulateurs de neuroplasticité
☞ olanzapine ZYPREXA - diazépine
- Traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.
- Prévention des récidives chez les patients présentant un trouble bipolaire, ayant déjà répondu au traitement par l’olanzapine lors d’un épisode maniaque
= antagoniste 5HT2A/2C, 5HT6, α1, H1, D1, D2 like
☞ aripiprazole ABIFILY - dérivé quinolinone
- idem olanzapine
= agoniste partiel ⚠ D2 et 5HT1A, antagoniste 5HT2A
Son spectre de liaison comprend également les récepteurs D3 et plus modérément D4, les récepteurs sérotonergiques 5-HT1A (agoniste partiel) et 5-HT2A (antagoniste), les récepteurs adrénergiques et H1 histaminergiques. Il est dépourvu d’affinité pour les récepteurs muscariniques.
☞ asénapine SYCREST
☞ rispéridone RISPERDAL - benzisoxazole
→ traitement des épisodes maniaques modérés à sévères de troubles bipolaires
→ schizophrénie
= antagoniste 5HT2A, 5HT2C, D2
☞ quetiapine XEROQUEL LP - dibenzodiazépines
- traitement de 1ere intention des épisodes dépressifs des troubles bipolaires
- traitement des épisodes maniques modérés à sévères
- schizophrénie
5HT2 et D2
agoniste partiel 5HT1A
☞ loxapine ADASUVE voie inhalée
> contrôle rapide de l’agitation légère en cas de trouble bipolaire
⚠ double antagonisme des récepteurs, avec une sélectivité plus forte pour les récepteurs 5-HT2 par rapport aux récepteurs D2, qui contribue aux propriétés antipsychotiques cliniques et à la faible tendance à engendrer des symptômes extrapyramidaux (EPS) par comparaison aux antipsychotiques typiques.
lamotrigine LAMICTAL
• Bien tolérée par les patients
⚠ Des réactions cutanées grave peuvent cependant survenir
☆ MECANISME D’ACTION
Blocage des canaux Na+ voltage dépendants pré-synaptiques
= inhibition de la transmission glutamatergique par effet stabilisant de membrane
☆ INDICATIONS
- prévention des épisodes dépressifs chez les patients présentant un trouble bipolaire :
→ prévention des épisodes dépressifs chez les patients atteints de type 1 avec une prédominance des phases dépressives.
- 1ere intention dans l’épilepsie généralisée ou partielle (en monothérapie ou en association) sauf crises myocloniques (risque d’aggravation)
- syndrome de Lennox-gastaut - en association
☆ PHARMACOCINETIQUE
- métabolisme hépatique élevé
(augmentation des effets indésirables lors d’association à un inhibiteur enzymatique comme l’acide valproïque)
☆ EFFETS INDESIRABLES
- Troubles cutanés sévères (éruptions, syndrome de Lyell ou de Stevens-Johnson) : dans les 1eres semaines
⚠ peut être mortel
- troubles neurologiques (somnolence, vertiges, céphalées)
- prise de poids
- troubles digestifs
☆ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
Association déconseiléles : contraceptifs oestro-progesttaifs, acide valproïque (inhibiteur la glucuronoconjugaison donc augmente la demi-vie de la lamotrigine)
☆ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- posologies progressives (car toxicité cutanée dépendante de la vitesse d’introduction)
- éviter l’association au valproate (majore les EI surtout les troubles cutanés)
- examens réguliers de la peau
- à utiliser en association chez l’enfant > 12 ans
carbamazépine TEGRETOL
☆ MECANISME D’ACTION
Evite un embrasement du système limbique et également par un effet stabilisant de membrane.
→ Blocage des canaux Na+ voltage dépendants pré-synaptiques
= inhibition de la transmission glutamatergique par effet stabilisant de membrane
☆ INDICATIONS
- troubles bipolaires
☞ Prévention des rechutes notamment chez les patients présentant une résistance relative, des contre-indications ou une intolérance au lithium
☞ Traitement des états d’excitation maniaque ou hypomaniaque
- antalgiques des douleurs neuropathiques et névralgies faciales
- en 1ere intention dans l’épilepsie partielle
- 2e intention dans l’épilepsie généralisée sauf les absences et crises myocloniques (risque d’aggravation)
☆ PHARMACOCINETIQUE
- résorption lente
- cinétique NON linéaire
- métabolisme hépatique en époxyde toxique
- ⚠ inducteur et ⚠ auto-inducteur enzymatique +++ : il faudra augmenter les posologies au cours du temps
- t1/2 = 16-24h
☆ EFFETS INDESIRABLES
• Court terme
- troubles digestifs
- leucopénie voire agranulocytose
- élévation des transaminases, hépatite cholestatique (augmentation isolée de la gammaglutamyl-transpeptidase, liée au caractère inducteur enzymatique hépatique de la carbamazépine)
- toxicité cutanée : allergies fréquentes et graves (attention au Syndrome de Stevens Johnson⚠)
- hyponatrémie par SIADH
• Long terme
- hématotoxicité : leucopénie +++, thrombopénie, anémie
- troubles neurologiques / atropiniques (céphalées, sédation ≈ fréquente ++, diplopie)
- syndrome de Lyell (rare)
- inducteur enzymatiques : interaction médicamenteuse (oestroprogestatifs, AVK, lévothyroxine) + carence en vitamine D (ostéomalacie) et vitamine K (trouble de la coagulation)
☆ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- BAV
- porphyrie
- antécédent d’hypoplasie médullaire
- voriconazole
☆ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- fort inducteur enzymatique (notamment contraceptif) ⚠
- marge thérapeutique étroite : 4 à 12 mg/L
- surveillance : NFS + bilan hépatique complet + ionogramme (natrémie) + dosages plasmatiques
- prise pendant ou après le repas
- à éviter en cas de grossesse et allaitement
NFS + bilan hépatique hebdomadaire
puis tous les 6 mois
lithium : interaction médicamenteuses : AD?
→ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES tous les AINS (sauf salicylés) diurétiques IEC Antagoniste de l'angiotensine II => augmentation de la lithiémie pouvant atteindre les valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium)
carbamazépine
=> risque de neurotoxicité réversible à l’arrêt, se manifestant par des troubles cérébelleux, confusion, somnolence
→ PRECAUTIONS D’EMPLOI
ISRS : risque d’apparition d’un syndrome sérotoninergique
méthyl-DOPA : augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques avec signes de surdosage en lithium
calcitonine : baisse de l’efficacité du lithium par augmentation de son élimination rénale
neuroleptiques : syndrome confusionnel, hypertonie avec parfois augmentation de la lithiémie
→ MANIEMENT
- l’index thérapeutique est très étroit
- posologie doit être individualisée pour chaque malade selon les concentrations sanguines et la réponse clinqiue
→ EXAMENS AVANT LE TRAITEMENT AU LITHIUM
- examen de la fonction rénale : recherche d’une protéinurie, et mesure de la clairance de la crétinine, calcémie
- test de grossesse : pas enceinte et méthode de contraception avant la mise sous traitement
- ionogramme sanguin, NFS
- examen cardiaque : ECG : lithium entraine des modifications de la dépolarisation, surtout aux fortes doses
- fonction thyroïdienne : dosage des hormones thyroïdiennes T3L, T4L de la TSH plasmatique (si hypothyroïdie, elle sera à corriger)
- pesée et vérification de la glycémie à jeun :; en cas de prise de poids, un autre contrôle devra être effectué au cours de traitement
- EEG : risque de perturbation en cas d’atteinte du seuil épileptique ou d’antécédent comitiaux
- bilan phosphocalcique + PTH
→ EXAMEN AU COURS DU TRAITEMENT
expliquer le traitement pour assurer le maintien du taux sérique de lithium : prises régulières et contrôles rigoureux
-ne pas modifier les apports sodés et éviter les boissons alcoolisées
-surveiller la fonction cardiaque
-réaliser des contrôles régulier de la créatinémie, de la calcémie, surveiller la fonction thyroïdienne : TSH une fois/an
-en cas de céphalée persistantes et/ou troubles visuels : bilan ophtalmologique à la recherche d’un oedème papillaire
→ SUIVI THERAPEUTIQUE
-concentration minimal efficace doit être mesurée à jeun et à un horaire qui diffère selon la forme pharmaceutique
> LI : 0,,5-0,8 mEq/L le matin soit 12h après la dernière prise de la veille au soir et juste avant la première prise du jour
-LP : 0,5-0,8 mEq/L le soir soit 24h après la dernière prise unique de la veille au soir, et juste avant la prise unique du soir
0,8-1,2 mEq/L le matin soit 12h après la dernière prise unique de la veille au soir
En cas de taux sériques insuffisants, la dose est augmentée par palier.
Une fois la lithiémie efficace atteinte et stable à 3 dosages successifs, les dosages sont effectués
-toutes les semaines pendant le premier mois
- puis toutes les mois pendant le 2e trimestre
→ SURDOSAGE
dosage intra-érythrocytaire (0,2-0,4 mmol/L) est un marqueur précoce de l’intoxication
Les signes les plus fréquents d’un surdosage sont : céphalées, asthénie, vertige, soif, tremblements, troubles digestifs
En cas d’intoxication grave, le principaux signes sont cardiovasculaires avec perturbation de l’ECG, et neurologiques avec vertiges, troubles de la vigilance, hyperréflexie puis coma vigile
=> arrêt immédiat du traitement
Définition du trouble bipolaire et diagnostic
Le trouble bipolaire est défini par des oscillations d l’humeur par rapport à l’état thymique de base
- soit vers le pôle maniaque
- soit vers le pôle dépressif
DIAGNOSTIC
Cassé en 4 types
→ bipolaire I
phases maniaques/dépressives/d’intervalles libres
→ bipolaire II
- phases dépressives/hypomaiaque/intervalles
→ bipolaire III
regroupe en fait 2 sous-types
→ bipolaire IV
- dépression hyperthymique
MORTALITE ET SUICIDE
- Principale causes de décès : suicides
• 15 à 20% des patients bipolaires se suicident
- Risque : phase dépressive > épisode mixte > phase maniaque
Sous-groupes à risque :maladie à début précoce, nombreux épisodes dépressifs, antécédents de virage maniaque sous antidépresseur, abus d’alcool.
Physiopathologie du trouble bipolaire
• Facteurs génétiques ++
- Expliquerait 60% du risque,
- Jumeaux: MZ à72-80%; DZ à 14%,
- Polymorphisme génétique: gènes clock, 5-HTTLPR
• Facteurs épigénétiques
- Environnement socio-culturel
- Stress–Evénements de vie à «trigger factors» (travail de nuit, dérèglement du rythme circadien)
Plus les stress se multiplient, même les stress de petite intensité déclenchent des épisodes dépressifs. En compensation, il y aura un épisode maniaque.
Thymorégulateur : définition
Stabilisateur de l’humeur
- efficacité évaluée qu’après au moins 6 mois de traitement
- pour certains le traitement doit être maintenu à vie
- pour une interruption de traitement : 2 ans de stabilité
• Proposition de Bauer et al. 2004
-Distingue l’action curative et l’action préventive sur les deux
polarités: Seul le lithium remplit tous les critères.
• Proposition de McElroy et al. 2003
-Distingue l’effet curatif sur la manie (M), curatif sur la dépression
(D), et prophylactique (P) sur les deux polarités.
Bipolarité ; stratégie thérapeutique
• Thymorégulateur: « stabilisateur de l’humeur »
- Efficacité évaluée qu’après au moins 6 mois de traitement.
- Pour une interruption de traitement: 2 ans de stabilité
- Pour certains le traitement doit être maintenu à vie.
• lithium NEUROLITHIUM®, TERALITHE®: chef de file (1ère intention)
Anti-convulsivant :
• Évite « l’embrasement » du système limbique
-Diminution de l’excitabilité et augmentation de l’inhibitkion dans les régions mésolimbiques
• Mécanismes d’action (multiples) mal connus:
-Au niveau cellulaire, action sur les canaux ioniques Na+, K+ et Ca2+
-Blocage du flux de sodium dépendant
-Modification de la neurotransmission inhibitrice et excitatrice lors de l’inactivation des canaux
• Modulation GABA
• Diminution libération de glutamate
→ valpromide DEPAMIDE®, acide valproïque DEPAKOTE® (1ère intention) si insuffisance rénale
→ carbamazépine TEGRETOL® (2e, voire de 3e intention)
Neuroleptiques, à faible dose :
• lamotrigine LAMICTAL®
• Olanzapine ZYPREXA®, aripiprazole ABILIFY®, risperidone RISPERDAL®, quetiapine XEROQUEL®, asénapine SYCREST
(anti D2 et anti 5HT2C avec beaucoup plus d’affinité pour 5HT2C)
• à faible dose, inhibition 5HT2C pré-synaptique : GABA inhibé donc libération de dopamine
• à forte dose, on éteint la transmission dopaminergique post-synaptique → symptômes positifs
EI : cardiaque + prise de poids : syndrome métabolique
• Sismothérapie en case de résistants : dernier recours (80% d’efficacité mais amnésie antérograde : pas de qualité de vie)
Prise en charge thérapeutique des filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes ayant un trouble bipolaire (Recommandation HAS)
• Traitement des épisodes maniaques
- 1ère intention:
- un thymorégulateur (le lithium), qui devra être arrêté en prévision ou en cas de grossesse après avis spécialisé.
- les antipsychotiques atypiques (l’olanzapine, la rispéridone, l’aripiprazole, et la quetiapine).
- 2ème intention:
- la carbamazépine (risque tératogène), l’oxcarbazépine (hors AMM), les neuroleptiques conventionnels (hors AMM).
• Traitement prophylactique
- le lithium, qui devra être arrêté en prévision ou en cas de grossesse
- 2ème intention
- la lamotrigine; l’olanzapine; l’aripiprazole; la carbamazépine.
• Dès la première consultation
- Informer la patiente sur les risques tératogènes des alternatives (lithium, carbamazépine)
- Mettre en place une contraception.
- Envisager la planification d’une grossesse
La maladie bipolaire
- définition
- type
- physiopathologie
- conséquences
✯ DEFINITION
Succession d’accès manique et dépressifs
• Accès maniaque : rupture dans le comportement habituel, expansivité, europhorie, jovialité, insomnie sans fatigue, hyperactivité psychique et motrice, hyperhédonie
→ parle s’agite, s’éparpille, ne ressent plus la faim, ne ressent pas la fatigue
• Entre les accès : intervalle libre de tout symptôme (euthymie)
- Différentes formes évolutives
✯ 3 TYPES DU TROUBLE BIPOLAIRE
• Bipolaire I :
Alternance de phases maniaques et dépressives entrecoupées d’intervalles libres. C’est la forme typique
• Bipolaire II : Alternance de phases dépressives et hypomaniaques entrecoupées d’intervalles libres • Bipolaire III : Regroupe en fait 2 sous types : - les sujets ne présentant que des épisodes maniaques ou hypomaniaques induits par des traitements anti-dépresseurs d’une part - ou ceux ne présentant que des épisodes dépressifs mais associés à des antécédents familiaux de trouble bipolaire. • Bipolaire IV : Le type 4 des troubles de l’humeur correspond surtout à la cyclothymie = alternance de dépression modérée et d’hypomanie
✯ PHYSIOPATHOLOGIE
- facteur génétique
- facteurs épigénétiques (environnement socio-culturel, stress/évènement)
✯CONSEQUENCES
Problème de santé publique
• problème de santé publique : entre 600 000 et 1,2 millions de français
• un coût social énorme (soin, invalidité)
• 15% de mortalité par suicide
• conséquences psychosociales importantes (divorce, chômage, souffrance familiale)
- sex ratio = 1
- âge de début variable mais adulte jeune : 15-35 ans
- facteurs génétiques (10% des apparentés de 1er degré) et environnementaux
- complications médico-légales +++
• achats inconsidérés : dettes, emprunts, interdits bancaires, expulsions
• troubles des conduites sexuelles : grossesse non désirée, IVG, IST
Principe du traitement de la maladie bipolaire
- thymorégulateur +++ = stabilisateur de l’humeur
• efficacité évaluée qu’après au moins 6 mois de traitement
• pour certains le traitement doit être maintenu à vie
• pour une interruption de traitement : 2 ans de stabilité
☞ 1ere intention : lithium
☞ anticonvulsivants - valpromide, alcide valproïque (1ere intention)
- carbamazépine (2e voire 3e intention)
- lamotrigine
☞ neuroleptiques - olanzapine, aripiprazole, risperidone, quetiapine, asénapine
☞ sismothérapie = électroconvulsivothérapie en cas de résistances - attention aux antidépresseurs
- psychoéducation
- soins somatiques
Anticonvulsivants comme thymorégulateurs
☞ valproate de sodium
☞ lamotrigine
☞ carbamazépine
Evite l’embrasement du système limbique
- diminution de l’excitabilité et augmentation de l’inhibition dans les régions mésolimbiques
Mécanisme d’action (multiples) mal connues
- au niveau cellulaire, action sur les canaux ioniques Na+, K+ et Ca2+
- bloquage du flux sodium dépendant
- modification de la neurotransmission inhibitrice et excitatrice lors de l’inactivation des canaux
• modulation GABA
• diminution de la libération de glutamate
POLE SEDATIF
- molécules : carbamazépine, oxcarbazépine, valoproate, gabapentine, tiagabine
- mécanisme : augmentation de la neurotransmission inhibitrice dédié par le GABA
- action : anti-maniaque plus ou moins une action anxiolytique
- action : anti maniaque plus ou moins une action anxiolytique
- effets communs: sédation, asthénie, difficultés cognitives et gain de poids
POLE STIMULANT
- molécules : felbamate, lamotrigine
- mécanisme : baisse de la neurotransmission excitatrice dédiée par le glutamate
- action : antidépressive +/- anxiolytique
- effets communs: augmentation e l’énergie, perte de poids
PROFIL MIXTE
- molécule : topiramate; zonisamide
- mécanisme : augmentation du GABA et diminution du glutamate
- action : à la fois anti maniaque, et antidépressive
- effets communs: sédation et perte de poids
Prise en charge thérapeutique des filles, adolescentes, femmes en âge de procréer et femmes enceintes ayant un trouble bipolaire
TRAITEMENT DES EPISODES MANIAQUES
1ere intention :
- un thymorégulateur (lithium) qui devra être arrêté en prévision ou en cas de grossesse après avis spécialisé
- les antipsychotiques atypiques (olanzapine, rispéridone, aripiprazole et quétiapine)
2e intention
- carbamazépine (risque tératogène)
- hors AMM : oxcarbazépine, neuroleptiques conventionnels
TRAITEMENT PROPHYLACTIQUE
- lithium devra être arrêté en prévision ou en cas de grossesse
- 2e intention : lamotrigine, olanzapine, ariprprazole, carbamazépine
DES LA PREMIERE CONSULTATION
- informer la patiente sur les risques tératogènes des alternatives (lithium, carbamazépine)
- mettre en place une contraception
- envisager la planification d’une grossesse
