IV- 53 et V-7 Parkinson + médicaments Flashcards
De BOECK : - Médicaments - Neurologie Cours de C. FERNANDEZ + A. GARDIER + I. KANSAU
Syndrome parkinsonien
⚠ MOTS CLES
- dépigmentation de la substance noire
- dégénérescence de la voie dopaminergique nigrostriée (déficit en dopamine)
- hyperfonctionnement du sytème cholinergique striata (écervelées sd’acétylcholine)
- dans les neurones : corps de Lewy = agrégats d’alpha synucléines
- signes moteurs : triade parkinsonienne : tremblements de repos, akinésie, rigidité plastique/hypertonie (phénomène de la roue dentée)
- signes non moteurs
Les manifestations cliniques
- concernent le contrôle des mouvements volontaires et involontaires (+ dysautonomie : fonctions autonomes affectées)
→ gestes précis ou complexes
→ mouvements simultanés, coordonnés ou répétitifs
syndrome parkinsonien = syndrome extrapyramidal
☞ Le diagnostic est clinique et ne justifie aucun examen complémentaire en cas de présentation clinique
Triade parkinsonienne est unilatérale ou asymétrique dans la maladie de Parkinson
Ensemble de maladies dégénératives des ganglions de la base caractérisées par
- akinésie/ bradykinésie (lenteur du mouvement)
☞ akinésie : ralentissement à l’initiation du mouvement
☞ bradykinésie : ralentissement à l’exécution du mouvement
- gêne à l’écriture (micrographie) et lors de gestes répétitifs
- raideur à la marche (freezing of gait), marche à petits pas
- amimie (facies passif)
- ton monotone
- rigidité plastique (augmentation du tonus = hypertonie)
☞ raideur des extrémités ou de la nuque
☞ roue dentée ; résistance constante lors de la mobilisation passive des membres cédant par à coups - tremblement de repos et perte de réflexes de posture
☞ tremblements disparaissent lors de mouvements
☞ de faible amplitude et lents
☞ membre, parfois la mâchoire
☞ unilatérale ou très asymétrique
☞ pathognomoniques mais pas obligatoires pour le diagnostic
☞ diagnostic d’exclusion (absence d’autres étiologies), confirmé par la notion d’une nette amélioration des symptômes par un traitement dopaminergique
• autres
- signes végétatifs : hypersialorrhée, hyper sudation, hypotension orthostatique
- atteintes intellectuelles : détérioration de la mémoire, difficulté à adapter son comportement au changement de situation
- CONFUSION mentale, DEMENCE
- dépression (30% des cas), troubles du sommeil
- troubles de la parole : monocorde, monotone
- amaigrissement, constipation, sialorrhée (hyper salivation) → DYSAUTONOMIE
Evolution de la maladie
- phase diagnostique
- phase de bon contrôle symptomatique “LUNE DE MIEL” : 2-5 ans
- phase de complications motrices du traitement (fluctuations, dyskinésies) → adjonction de ICOMT et/ou IMAO-B nécessaire
- phase de déclin (signes axiaux, signes cognitifs)
• troubles de la posture
• fluctuation d’activité :
- dépendante des doses (dyskinésie de milieu de dose, akinésie de fin de dose)
- indépendante des doses (akinésie circadienne, akinésie paroxystique ou freezing)
- mouvements anormaux
Maladie de Parkinson : épidémiologie
- 150 000 cas de France
- 10 000 nouveaux cas/an
- incidence annuelle : 0,2/1000 (augmentation avec l’âge)
- deux sexes
- 2e cause de handicap moteur chez le sujet âgé > 65 ans (après AVC)
- prévalence de 1,5% chez les personnes > 65 ans
- cause la plus fréquente du syndrome parkinsonism
Affection ubiquitaire, neurodégénérative, encéphalique d’évolution progressive touchant les neurones dopaminergiques du noyau gris centraux.
→ dégénérescence des neurones dopaminergiques de la voie nigrostriée à l’origine d’un déficit en dopamine cérébral.
→ dysfonctionnement extra-pyramidal
Elle appartient à la famille des synucléinopathies par la présence de corps de Lewy (inclusions neurones contenant des agrégats anormaux d’ α synucléine dans les neurones de la substance noire à l’origine de lésions intracellulaires)
☞ Dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques de la voie nigro-striée.
Une perte d’au moins 50% des neurones est nécessaire avant la survenue des signes moteurs de la triade parkinsoniennes. Ce processus neurodégénératif ne se limite pas à la voie nigro-striée, ce qui entraine la survenue d’autres signes moteurs et non moteurs résistants au traitement dopaminergiques.
Anatomopathologie, physiopathologie / Parkinson
- perte de neurones dopaminergiques pigmentés dans la substance noire (locus niger)
- gliomes astrocytaires
- corps de Lewy (inclusion basophiles) dans les neurones épargnés
- déplétion neurone (NA, ST, et Ch) dans le locus coeruleus
☞ Dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques de la voie nigro-striée.
Une perte d’au moins 50% des neurones est nécessaire avant la survenue des signes moteurs de la triade parkinsonienne. Ce processus neurodégénératif ne se limite pas à la voie nigro-striée, ce qui entraine la survenue d’autres signes moteurs et non moteurs résistants au traitement dopaminergiques.
→ Normal =
- substantia nigra : neurones à dopamine se projettent dans le striatum (+) neurone GABAergique
- striatum : neurone à Ach (-) neurone GABAergique
- neurone GABAergique module un neurone qui se projette au niveau du globus pallidus
- ainsi inhibé, le GPi – qui exerce normalement une activité tonique inhibitrice sur le thalamus – libère les noyaux VA et VL du thalamus de leur état inactif.
- Les neurones thalamiques peuvent alors exercer leur activité stimulatrice sur les différentes aires motrices corticales et permettre ainsi l’initiation des mouvements.
↪ mouvement volontaire
⚠ Déséquilibre dopamine/acétylcholine
→ baisse de la dopamine au niveau de la substance noire
= ↓ de dopamine donc Ach > dopamine
↪ hyperactivité cholinergique striatale
↪ levée de la modulation (-) du neurone GABAergique sur le neurone dans le globus pallidus
↪ hypoactivité thalamique et corticale motrice.
Parkinson : diagnostic
- pas d’examen justifié sur critères cliniques
- confirmation du diagnostic : test thérapeutique à la dopamine
- sujet < 40 ans : IRM, bilan cuivre (cuprémie libre, cuprurie, coeruléoplasmine recherche de maladie de Wilson)
Diagnostic différentiel
✯ Syndrome parkinsonien iatrogène
- neuroleptiques :
• phénothiazine (-azine : ex = alimémazine)
• butyrophénone (Dropéridol, Halopéridol, Penfluridol, Pipampérone)
• antinauséeux : le métoclopramide et le métopimazine
- lithium
- antidépresseurs : imipraminiques (clomipramine, imipramine, amitriptyline)
- anti-épileptique : acide valproïque
- médicaments cardiovasculaires : amiodarone, méthyldopa, inhibiteurs calcique (diltiazem, vérapamil)
- anti migraineux : flunarizine (inhibiteur calcique, traitement de fond de la migraine) et des antidépresseurs sont plus rarement responsables d’un syndrome parkinsonien.
☞ Les syndromes parkinsoniens induits par les médicaments peuvent être précoces et cèdent partiellement aux antiparkinsoniens anticholinergiques
☞ Les dyskinésies tardives surviennentt surtout lors des cures prolongées, parfois à l’arrêt du NL.
⚠ Caractéristiques cliniques
- syndrome parkinsonien plutôt symétrique
- tremblement postural (à la différence du tremblement de repos dans la maladie de Parkinson)
- absence de réponse au traitement dopaminergique.
⚠ Traitement :
- si possible, arrêt du NL
- si impossible, substitution par la CLOZAPINE (neuroleptique atypique qui entraine peu ou pas d’effets secondaires extrapyramidaux mais NFS OBLIGATOIRE car risque d’agranulocytose)
- anticholinergiques antiparkinsoniens : trihexylphénidyle, tropatépine, bipéridène
↪ Antagonistes des récepteurs muscariniques centraux (striatum + corticoïdes hypocampiques et périphériques)
Ce sont les seuls actifs sur le parkinson iatrogène, néanmoins, il sont de moins en moins utilisés en raison d’un rapport efficacité/effets indésirables défavorable.
EI : rétention urinaire, glaucome aigu, syndrome confusionnel.
- syndrome parkinsoniens dégénératifs (atrophies, démences…)
✯ Maladie de WILSON chez le patient jeune
C’est une maladie de transmission autosomique récessive due à la mutation du gène ATPB7 (transporteur intrahépatique de cuivre) sur le chromosome 13;
→ accumulation hépatique de cuivre avec élimination biliaire.
Le transport plasmatique du cuivre est habituellement assuré par la céruloplasmine. En raison du déficit de ATPB7, le cuivre n’est plus incorporé dans la céruloplasmine : ↓ de la concnetration sérique de cette dernière et ↓ du taux sérique total du cuivre.
☞ Signes cliniques cardinaux
- atteinte hépatique : hépatomégalie, hépatite aigue, cirrhose progressive
- troubles neurologiques : syndrome parkinsonism, tremblement postural
- troubles psychiatriques : changement du comportement, altération des performances scolaires
☞ Diagnostic :
- Signes d’atteinte hépatique cliniques ou biologiques
- Anomalie du bilan de cuivre
• cuivre sérique libre
• cuivre urinaire sur 24h
• cuivre sérique et céruloplasmine
- troubles neuropsychiatriques
- test génétique après consentement éclairé si présence d’arguments principaux
- examen à la lampe fente : recherche d’anneau de Kayser-Fleisher (à la périphérie de l’iris)
☞ Traitement :
- chélateurs (D pénicillamine, trientine) pour mobilisation des dépôts de cuivre dans la phase aigue
- réduction de l’absorption intestinale du cuivre par acétate de zinc après stabilisation de l’état clinique.
- transplantation hépatique pour les formes graves
Médicaments de la maladie de Parkinson
⚠ pas de posologie standard
• Médicaments dopaminergiques : restaurer les taux de dopamine cérébrale
- L-DOPA = le plus actif
☞ lévodopa + carbidopa (SINEMET)
☞ lévodopa + bensérazide (MODOPAR)
- Agonistes dopaminergiques : stimuler directement les récepteurs dopaminergiques
→ dérivés de l’ergot
☞ bromocriptine
☞ lisuride
→ dérivés non ergotés ☞ ropirinole REQUIP ☞ pramipexole SIFROL ☞ piribédil TRIVASTAL ☞ rotigotine NEUPRO (patch)
→ apomorphine APOKINON SC
- IMAO-B
☞ sélégiline DEPRENYL
☞ rasagiline - ICOMT
☞ entacapone COMTAN
☞ entacapone + lévodopa + carbidopa (SINEMET) : STALEVO - Antigrippal
☞ Amantadine MANTADIX
• Médicaments anti-cholinergiques anti-M1
☞ trihexyphénidyle ARTANE, PARKINANE
☞ bipéridène AKINETON
☞ tropatépine LEPTICUR
L’amélioration clinique se traduit par une
- réduction des symptômes cardinaux (akinésie, tremblement, rigidité) ce qui rréduit la gène fonctionnelle épprouvée par le patient parkinsonien.
D’autres symptômes sont également améliorés par le traitement médicamenteux tels que
- l’écriture, l’hypomimie, les troubles de la déglutition, le ralentissement psychique et la dépression.
Par contre, certains symptômes appelés « dopa-résistants » restent insensibles à ce traitement tels que les troubles axiaux (postures, freezing), les troubles cognitifs, la dysarthrie ou la dysautonomie
EI → communs aux dopaminergiques - doubles digestifs - hypotension orthostatsiqtiques : risque de chute +++ - hallucinations - confusion
→ communs aux agonistes dopaminergiques
- somnolence, attaque brutale de sommeil +++
- achats et jeu pathologique secondaires au phénomène de dysrégulation dopaminergique +++
→ dérivés ergotés :
- fibrose pleurale, rétropéritonéale et valves cardiaques
- oedème des membres inférieurs
- alopécie
L-DOPA
Lévodopa
+ inhibiteur de DOPA-décarboxylase périphérique (IDDP)
→ carbidopa
→ bensérazide
↪ IDDP augmente la biodisponibilité centrale de L-DOPA (permet de diminuer les doses)
+ améliore la tolérance (diminue les effets indésirables périphériques de la L-DOPA par rapport aux agonistes ergotés ou non ergotés)
↪ L-DOPA administrée à la dose minimale puis augmentation des doses par palier progressif jusqu’à la dose minimale efficace (DME)
↪ Posologie répartie en plusieurs prises pour diminuer les fluctuations d’efficacité
- forme LP le soir pour atténuer le blocage nocture
- forme dispersible le matin pour accélérer le déverrouillage
✯ MÉCANISME D’ACTION
Précurseur (PRODROGUE) de la dopamine (DA) capable de traverser la BHE (contrairement à la dopamine)- par un transporteur actif ⚠ saturable- puis métabolisé dans le SNC en DA par la DOPA-décarboxylase et stocké dans les neurones dopaminergiques survivants
→ compensation du déficit dopaminergique
- actif sur l’akinésie et l’hypertonie (effet sur les tremblements plus tardif)
- libération d’hormones mélanotropes (LHRH)
→ diminution de la sécrétion de prolactine
- effet émetisant par fixation aux récepteurs dopaminergiques de l’area postrema
- effets cardio-vasculaire :
• hypotension à faible dose
• hypertension (effet α) et arythmies (effet β) à fortes doses
⚠ la Dopa décarboxylase se trouve au niveau périphérique et central : la décarboxylation périphérique interdit le passage encéphalique périphérique : bensérazide ou carbidopa nécessaire car ces inhibiteurs ne passent pas la BHE et n’exerceront leur action qu’au niveau périphérique : ce qui permet de :
→ réduire considérablement les EI liés à la formation périphérique de dopamine
→ améliorer la biodisponibilité de la dopamine au niveau central (t1/2 passe de 1,5 à 3h)
→ diminuer les doses totales de L-DOPA pour obtenir un même effet clinique
⚠ Ils n’ont pas d’effet antiparkinsoninen propre ⚠
☞ Indications :
Formes avec symptômes gênants du sujet âgé > 70 ans et du sujet jeune si intolérance des agonistes dopaminergiques
✯ MODALITES D’UTILISATION : posologies
- posologie initiale la plus faible possible
- par paliers
- à jeun (interaction avec les autres acides aminés)
- les plus faibles doses sont administrées en fin de journée
- si apparition de mouvements anormaux = signe de surdosage
- si persistance de rigidité et d’akinésie = posologie insuffisante
- chez les patients présentant des fluctuations d’efficacité de type fin de dose :
• fractionner les prises au cours de la journée
• utiliser les formes galéniques LP pour atténuer le blocage nocturne
• utiliser la forme orodispersible le matin pour accélérer le déverrouillage
• ajouter d’autres médicaments
⚠ augmentation progressive jusqu’à dose minimale efficace
- risque de somnolence : éviter la conduite
- risque ‘achats inconsidérés et de jeu pathologiques
- ne jamais arrêter brutalement le traitement : risque d’un équivalent du syndrome malin des neuroleptiques
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
- absorption : active
Cmax = 1h (libération immédiate) - 2 à 3h (LP)
F = 98% (libération immédiate) - 60% (LP)
⚠ interaction avec l’alimentation : administration avec un repas diminue le Cmax de 30%
- distribution : passage de la BHE très faible ⚠ (alors que ø passage de la dopamine)
- biodisponibilité limitée par :
• les DOPA-décarboxylases intestinales responsables de EI périphériques
• compétition avec l’absorption intestinale des acides aminés
• les repas riches en protéines et sels de fer - métabolisme hépatique
- passage de la BHE par mécanisme compétitif et saturable du transport des acides aminés
- métabolisme : doses élevées car 1% seulement atteint le site d’action
métabolisme hépatique et autres tissus : décarboxylation en dopamine = activation ; dégradation en O-méthyldopa = inactivation
↪ variabilités individuelles - t1/2 = 1 à 3h
✯ EFFETS INDESIRABLES
“LEVODOPA”
Leucopénie, thrombopénie
E
Vomisement, anorexie, nausées, - UGD si bensérazide
Orthostatique hypotension
Démence, SYNDROME CONFUSIONNEL, psychose médicamenteuse; hallucinations, syndrome de sevrage, somnolence
On off effect …dyskinésie : fluctuation motrices modérée (épuisement de dose), sévère (on-off), freezing
Pollakiurie, coloration des urines
Arythmie : troubles du rythme
→ Périphériques (liés à la décarboxylation périphérique)
⚠ DYSAUTONOMIES : atteintes du SNV
- hypotension : stimulation des récepteurs dopaminergiques vasculaires (vasodilatation) et rénaux (natriurèse)
↪ bas de contention, augmentation des apports sodés, adaptation du traitement ou utilisation d’un agoniste α adrénergique comme l’heptaminol ou la midodrine (α agoniste : vasoconstriction veineuse puis artérielle)
⚠ attention chez le patient atteint de dysautonomie
⚠ très exceptionnel - surtout association avec IMAO : hypertension (alpha stimulant), arythmies à doses élevées- β stimulant)
- troubles urinaires : pollakiurie : troubles prostatiques ⚠
- troubles digestifs : vomissements (prise de Dompéridone possible avant le repas), anorexie, UGD (lors de l’ajustement de la dopathérapie), constipation +++
☞ l’EI le plus fréquent avec le bensérazide est l’ulcère gastro-duodénal - atteinte hépatique
- atteinte cardiaque (troubles du rythme)
- colore les urines, sueur et salive en brun-noir (métabolites de la dopamine)
→ Centraux
- complications motrices
• fluctuations motrices modérées = épuisement ou akinésie de fin dose
• fluctuations motrices sévères : effet on-off ⚠
• mouvements anormaux involontaires
• dyskinésie de milieu de dose
• “freezing” ⚠ : immobilité soudaine qui peut durer qq secondes à qq minutes
⚠
- les akinésies de fin de dose = réapparition, de plus en plus précoce, des signes parkinsoniens au décours de la prise de L-Dopa. Elles résultent de la progression de la perte neuronale et de la diminution des capacités de stockage de la dopamine résultant de la trans- formation de la L-Dopa
⚠
- les dyskinésies au pic de dose. = émergence, au pic de concentration plasmatique et cérébrale de L-Dopa, de mouvements anormaux de type choréïque, qui sont le résultat d’une hypersensibilité à la dopamine. Cette hypersensibilité est la consé- quence des modifications moléculaires au sein des structures striatales suite à la stimulation pulsatile du récepteur D1
- troubles psychiques
• hallucinations
• psychoses médicamenteuse
• confusion
• somnolence diurne, insomnie, dépression (doit se traiter comme dépression)
• démence ⚠ éviter anti-cholinergiques
• syndrome de sevrage à la dopathérapie ⚠
↪ ajout d’un anti-pychotique atypique la clozapine est à privilégier (effet antiD2 moins marqué et effet anti HT2 plus marqué) - troubles du contrôle des pulsions (addiction aux jeux, hypersexualité, achats compulsifs) : plutôt agonistes dopaminergiques (+ attaques de sommeil +++)
→ Il faut une stimulation dopaminergique régulière et non pulsatile (irrégulière) qui favorise les effets indésirables : au moins 3 prises/jour
- la forme patch d’apomorphine permet une libération très progressive et une amélioration de l’observance + amélioration des performances motrices.
NB :
L’administration de L-DOPA permet de rétablir l’équilibre de la voie directe activée par le récepteur D1 et voie indirecte dont l’acton inhibitrice est compensée par la stimulation du récepteur D2. Néanmoins, cette modulation du système dopaminergique d’origine exogène s’avère, pour une part artificielle, notamment en raison de son caractère pulsatile, qui via le récepteur D1, conduit à des modifications profondes des cascades intracellulaires avec des sensibilités dopaminergiques D2/D3. ces modifications sont responsables de l’apparition de mouvements anormaux involontaire, de type choréique.
✯ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- troubles psychiques
- accident cardiaque récent (angor, trouble du rythme)
- confusion mentale, psychoses graves: risque d’aggravation
- glaucome à angle fermé
- grossesse, allaitement
- UGD évolutif
✯ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES :
⚠ CONTRE-INDICATIONS
- réserpine (TENSIONORME, antihypertenseur) = ⚠ contre-indication
- neuroleptique anti-émétique anti-D2 (métoclopramide, métopimazine, alizapride) = ⚠ contre-indication
✯ ASSOCIATIONS DECONSEILLEES
- NL anti-psychotiques anti-D2 (sauf clozapine car elle ne possède qu’une faible affinité inhibitrice pour les récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3 et D5, mais exerce une forte activité bloquante du récepteur D4.)
✯ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- + méthyldopa (ALDOMET): potentialisation de l’effet antihypertnseur de l’Aldomet (risque d’hypotension artérielle) et à l’accroissement des effets indésirables de la dopathérapie
- + phénytoïne : diminution de la L-DOPA
- les sels de fer se complexent avec la L-DOPA au niveau digestif
+ baclofène : majoration majoration des effets indésirables de la lévodopa (agitation, confusion mentale, hallucinations)
✯ A PRENDRE EN COMPTE
- IMAO non sélectif avec l’association lévodopa + inhibiteur de la dopa-décraboxylase peuvent conduire à des poussées hypertensives
- risque de syndrome malin des NL si arrêt brutal ⚠
✯ EVOLUTION DE LA MALADIE SOUS L-DOPA - amélioration initiale - période de lune de miel - aggravation - apparition de fluctuations - apparition renouveaux signes ↪ complications de la dopathérapie liées à son mécanisme d'action : effet TAMPON par accumulation dans les neurones dopaminergiques : or l'évolution de la maladie = perte de neurones dopaminergiques donc perte d'efficacité progressive de la dopathérapie.
Dérivés de l’ergot et non ergotés
⚠ dysrégulation dopaminergique, attaques de sommeil (effet D3)
Dérivés de l’ergot : indoliques
• bromocriptine PARLODEL : cp → dérivé hémisynthétique
• lisuride AROLAC : cp
Dérivés non ergotés ☞ voie orale - ropirinole REQUIP - pramipexole SIFROL - piribédil TRIVASTAL - rotigotine NEUPRO (patch)
→ prise pendant les repas
→ si pas l’effet escompté ; changer de molécule dans la classe (efficacité clinique non prédictible : variation interindividuelle)
→ augmenter les doses par palier
→ efficacité moindre que L-DOPA
☞ voie injectable
- apomorphine
☞ dispositif transcutané
- rotigotine NEUPRO patch
↪ améliore les performances motrices mais réactions cutanées au site d’application
✯ MÉCANISME D’ACTION
- agoniste D2 et D3 et agoniste partiel (= agoniste/antagoniste) D1
- stimulation directe ds récepteurs dopaminergiques D2
- moins puissants et effet moins constant que la L-DOPA, mais moins de risque de complications motrices
Indications :
- tous : forme avec symptômes gênants du sujet < 60 ans
+/- L-DOPA en fonction de la tolérance
- tous: traitement des fluctuations en association à la L-DOPA
Risque de “syndrome malin des NL” si arrêt brutal
✯ PHARMACOCINÉTIQUE - lipophile: passe la BHE - métabolisme hépatique élimination rénale - t1/2 > L-DOPA ☞ avantage
✯ EFFETS INDESIRABLES (favorisés par des doses élevées et lors d’association de plusieurs dopaminergiques - troubles réversibles après diminution des doses ou l’arrêt du traitement dopaminergique)
☞ essentiellement avec les dérivés de l’ergot car ont des propriétés sérotoninergique et α-adrénergiques :
- troubles comportementaux : dépendance aux jeux, comportements répétitifs, achats compulsifs, hypersexualité
- somnolence diurne - accès de sommeil : ropirinole +++
- troubles digestifs : moins qu’avec la L-DOPA
- troubles tensionnels : moins qu’avec la L-DOPA
↪ hypotension attribuée l’association de la ropirinole + L-DOPA
- accidents cardiovasculaires
☞ Dûs à leur structure chimique : ergotés : - fibrose pleurale, rétropéritonéale et valves cardiaques - oedème des membres inférieurs - alopécie
☞ avantages : par rapport à la L-DOPA, t1/2 plus longue et de complications motrices moins fréquentes
✯ CONTRE-INDICATIONS ⚠ - insuffisance coronaire/coronaropathie ou IDM → dérivés ergotés - troubles psychiques sévères - valvulpathie - HTA - artériopathies des membres inférieurs (sauf Piribédil) - NL anti-émétiques ⚠ - phénylpropanolamine = noréphédrine
→ dérivés non ergotés
- Insuffisance rénale sévère et Insuffisance hépatique (ropinirole)
- NL anti-émétiques ⚠
✯ AD → dérivés ergotés - NL antipsychotiques antiD2 sauf clozapine - macrolide (sauf spiramycine) - dérivés vasoconstricteurs de l'ergot
→ dérivés non ergotés
- NL anti-psychotiques anti-D2 (sauf avec le clozapine)
✯ PRECAUTIONS D’EMPLOI
Ne pas prendre le volant : risque de somnolence
Apomorphine APOKINON SC
✯ MA
Agoniste D1 et D2 rapide (<10 mins) et puissant mais durée d’action courte
→ traitement d’urgence des phases de blocage “OFF”
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
- biodisponibilité faible : effet de premier passage hépatique important
→ SC (stylo injectable ou perfusion continue SC)
✯ Effet indésirables
- nausées, vomissements prévenus par Dompéridone
- hypotension
- troubles psychiatriques
- nodules SC au point d’injection
✯ CONTRE-INDICATIONS
- dépression respiratoire
- troubles psychiatriques sévères
- insuffisance hépatique
- NL anti-émétiques
✯ AD
NL anti-psychotiques anti-D2 (sauf avec la clozapine)
IMAO-B = inhibiteur de la monoamine oxydase B
- sélégiline
⚠ La sélégine, qui se transforme en un métabolite de nature amphétaminique, expose à un risque d’insomnie voire d’agitation, en cas de prise vespérale. - rasagiline
✯ MÉCANISME D’ACTION
→ Inhibiteur sélectif et réversible AU NIVEAU CENTRAL de la MAO-B : augmente le t1/2 de la L-DOPA (↓ dégradation)
→ neuro protecteur : propriétés anti-oxydantes et anti-apoptotiques
☞ utilisé seul ou associé à la L-DOPA pour prolonger son action
• monotéhrapie : forme débutante, peu évoluée de la maladie ; permet de retarder la mise sous L-DOPA
• en association à la L-DOPA : forme + évoluée, permettent de réduire les fluctuations
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
- t1/2 long (40h)
- métabolisme hépatique en desméthylsélégiline
→ adapter la posologie si insuffisance hépatique ou si insuffisance rénale ⚠
NB : la biodisponibilité de la sélégiline est améliorée par l’administration par voie sublinguale, permettant d’éviter l’effet de premier passage hépatique.
✯ EFFETS INDESIRABLES
- sécheresse de la bouche
- étourdissement et insomnie
- si association à la lévodopa : effets indésirables de la dopathérapie (sauf les fluctuations motrices)
☞ à surveiller :
- élévation des transaminases
- arythmies supraventriculaires
EI de la L-DOPA :
→ Périphériques (liés à la décarboxylation périphérique)
- hypotension (hypertension, arythmies à doses élevées)
- troubles digestifs : vomissements (prise de Dompéridone possible avant le repas), anorexie, UGD
- atteinte hépatique
- atteinte cardiaque (troubles du rythme)
- colore les urines en brun-noir
→ Centraux
- complications motrices (fluctuations motrices et dyskinésies)
- troubles psychiques/ SYNDROME CONFUSIONNEL (hallucinations, psychoses, confusion, somnolence, insomnie)
- troubles du contrôle des pulsions (addiction aux jeux, hypersexualité, achats compulsifs) ⚠ association de plusieurs dopaminergiques (utilisé en association à la L-DOPA pour ↑ sa t1/2 permettant de renforcer et prolonger son action)
✯ CONTRE-INDICATIONS
- antidépresseurs inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
- tramadol
- triptans métabolisés par la MAO : risque de syndrome sérotoninergique
- NL anti-émétiques
- autres IMAO
- Bupropion, péthidine
ICOMT = inhibiteur de catéchol-O-méthyl-transférase
⚠ ces médicaments ne doivent être utilisés seulement qu’en association avec la L-DOPA : inefficace dans la préservation de la dopamine endogène
- lors de leur ajout à la L-DOPA, les posologies de L-DOPA doivent être diminuées
- si le traitement par entacapone est arrêté : ajuster la posologie de Lévodopa afin d’obtenir un contrôle suffisant des symptômes parkinsoniens
→ Entacapone (COMTAN)
+ Sinemet (STALEVO)
⚠ en 1ere intention car la tolcapone présente un risque de survenue d’ insuffisance hépatique aigue potentiellement mortelle
- pendant le traitement, la fonction hépatique doit être contrôlée régulièrement, en raison du risque d’atteinte hépatique aigüe
→ Tolcapone (TASMAR)
↪ à utiliser seulement si Entacapone inefficace
La prescription de la tolcapone ne peut en effet être réalisée que par un médecin expérimenté dans le traitement de la maladie de Parkinson sous stricte surveillance de la fonction hépatique (tous les 15 jours pendant la première année), le traitement devant être interrompue après 3 semaines en l’absence d’effet.
✯ MÉCANISME D’ACTION
- inhibiteurs sélectifs réversibles de la COMT périphérique
→ la COMT agit sur L-DOPA et la dopamine alors que la MAO n’agit que sur la dopamine
- entraîne la formation du 3-O-méthylDOPA qui antagonise la pénétration de la L-DOPA dans le SNC.
→ Toujours associé à la L-DOPA dans le traitement des fluctuations de fin de dose (augmente la période ON et permet de diminuer les doses)
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
- absorption orale
- effet de premier passage hépatique important
- élimination biliaire
✯ EFFETS INDESIRABLES
- hépatotoxicité (tolcapone +++) → surveiller les transaminases ⚠ moins prescrit car risque hépatite aigue potentiellement mortelle
- troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdomianles
- L’entacapone entraîne une coloration orangée des urines.
- dyskinésies
- EI de la L-DOPA => réduire la posologie
→ Périphériques (liés à la décarboxylation périphérique) - hypotension (hypertension, arythmies à doses élevées)
- troubles digestifs : vomissements (prise de Dompéridone possible avant le repas), anorexie, UGD
- atteinte hépatique
- atteinte cardiaque (troubles du rythme)
- colore les urines en brun-noir
→ Centraux
- complications motrices (fluctuations motrices et dyskinésies)
- troubles psychiques (hallucinations, psychoses, confusion, somnolence, insomnie)
- troubles du contrôle des pulsions (addiction aux jeux, hypersexualité, achats compulsifs)
✯ CONTRE-INDICATIONS
- insuffisance hépatique
- antécédent de syndrome malin des NL
- antécédent de rhabdomyolyse
- IMAO non sélectif ou IMAO-A
- NL anti-émétique
✯ ASSOCIATIONS DECONSEILLEES
- NL anti-psychotiques anti-D2 (sauf clozapine)
- médicaments métabolisés par la COMT (isoprénaline, adrénaline, noradrénaline, dopamine, dobutamine) doit être prudente
- les AVK étant métabolisé par le CYP 2C9, l’association de l’entacapone est susceptible d’augmenter le risque hémorragique et nécessite une surveillance rapprochée de l’INR (iCOMT sont des inhibiteurs de CYP 2C9)
- la prise concomitante d’entacapone et de sels de fer expose à la diminution de l’absorption intestinale des sels de fer par formation de complexes
Amantadine
MANTADIX
En prophylaxie de la grippe : ne pas administrer chez un patient grippé car risque d’émergence de virus résistant
✯ MÉCANISME D’ACTION
- augmente la libération de dopamine et inhibe sa recapture (agit comme agoniste dopaminergique)
- effet anti glutamate (inhibiteur non compétitif du récepteur NMDA)
- effet anticholinergique
⚠ agit partiellement et seulement temporairement sur l’amnésie par ses propriétés agonistes dopaminergiques, anticholinergiques et antiglutamatergiques
Indications:
☞ en association à la L-DOPA en cas de dyskinésie
☞ syndrome pseudo-Parkinsonien des NL
✯ EFFETS INDESIRABLES
- fléchissement de l’activité
- élimination sans métabolisation : risque d’accumulation si insuffisance rénale
- fréquents : vertiges, insomnies, nervosités
- effets dopaminergiques (hypotension, nausée, vomissements, confusion)
- troubles psychiques (hallucinations)
- oedème des membres inférieurs
→ pas de prise après 17h
✯ CONTRE-INDICATIONS
- insuffisance rénale sévère
- NL anti-émétique
- chez les sujets de plus de 70 ans (risque confusionnel sous amantadine ⚠ seulement indiqué chez les < 70 ans ayant une forme trémulante pure)
✯ AD
- NL antipsychotiques anti-D2 (sauf avec la clozapine)
neuroleptiques anti-émétiques
Alizapride Chlorpromazine Halopéridol Métoclopramide Métopimazine
Médicaments anticholinergiques
- trihexyphénidyle
- bipéridène
- tropatépine
✯ MÉCANISME D’ACTION
Antagoniste des récepteurs muscariniques centraux (striatum et cortico-hypocampique) et périphériques
→ actifs sur les tremblements et la rigidité/hypertonie (pas actif sur l’akinésie)
☞ agissent principalement sur les formes débutantes de la maladie, PAS CHEZ LA PERSONNE AGEE
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
- résorption rapide
- métabolisme hépatique
- t 1/2 = 3h
- passage du placenta et dans le lait maternel
✯ EFFETS INDESIRABLES
De type atropinique :
- fréquents chez les personnes âgées
- cumulatifs avec les EI des autres médicaments atropiniques
→ Centraux cortico-hypocampiques :
- troubles de la mémoire
- syndrome confusionnel
→ Périphériques = effets atropiniques (↓ sécrétion)
- diminution des sécrétions salivaires
- diminution du péristaltisme intestinal
- troubles de l’accommodation
- hypertension intra-oculaire
- rétention urinaire
- tachycardie
- hallucinations
✯ CONTRE-INDICATIONS
- adénome prostatique
- glaucome à angle fermé
- cardiopatie décompensée
- iléus paralytique
- antécédent de déficience intellectuelle et chez le malade de plus de 70 ans
✯ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
- déconseillés avec les drogues “prokinétiques digestives” : dompéridone, métoclopramide) en raison d’un antagonisme
✯ PRECAUTIONS D’EMPLOI
alcaloïdes de l’ergot de sigle dopaminergiques
✯ A prendre en compte Autres anticholinergiques (antécédent tricyclique)
Objectifs, Contraintes et Principes du traitement de la maladie de Parkinson
OBJECTIF
- Améliorer la qualité de vie : ce n’est pas un traitement curatif
→ correction des symptômes moteurs et atténuation de leurs conséquences sur la vie quotidienne des patients et augmentation d l’espérance de vie.
CONTRAINTES
- Adapter le traitement à chaque patient et à l’évolution de la maladie
- Le choix de la thérapeutique repose sur le degré de gène ressentie, l’âge et parfois la nature des symptômes prédominants chez le patient.
Qu’il s’agisse d’un agoniste dopaminergique ou de L-DOPA, il est introduit à posologie croissante, jusqu’à l’obtention d’une efficacité suffisante, avec une tolérance satisfaisante.
PRINCIPE
1) Restaurer la transmission dopaminergique
- limiter la dégradation de la L-DOPA et de la dopamine
- restaurer les taux de dopamine cérébrale
- stimuler les récepteurs dopaminergiques
2) Corriger le déséquilibre entre neurones cholinergiques et dopaminergiques
3) Autres :
- agoniste dopaminergique
- anticholinergiques
- antiglutamatergiques
- apomorphine
☞ symptômes non gênants : abstention thérapeutique
☞ symptômes gênants :
- sujet jeune : agoniste dopaminergique ou IMAO B
Introduit à posologie croissante
↪ bonne tolérance : optimisation de la posologie jusqu’à une correction fonctionnelle satisfaisante tant que la tolérance reste correcte
↪ mauvaise tolrénace
• en l’absence d’hallucination : autre agoniste dopaminergique :
• bonne tolérance : optimisation de la posologie
• mauvaise tolérance : poursuite de l’agoniste à dose maximale tolérée + L-DOPA
• en cas d’hallucination : L-DOPA
Stratégie thérapeutique /maladie de Parkinson
- l’âge de début et l’importance de la gêne fonctionnelle sont les 2 facteurs qui guident les choix thérapeutiques à la phase initiale de la maladie
1) en l’absence de retentissement moteur les traitements médicamenteux ne sont pas recommandés
2) si la gêne est minime, les agonistes dompaminergiques, les IMAO-B ou les anticholinergiques peuvent être utilisés en monothérapie en fonction du symptôme prédominant et de l’âge. Les anticholinergiques ont une efficacité sur les tremblements mais doivent être utilisés avec prudence chez les sujets âgés.
3) En cas de retentissement fonctionnel, l’âge du patient détermine le traitement à utiliser
→ < 60 ans :
✯ agoniste dopaminergique utilisé aux doses maximales tolérées avant d’introduire la L-DOPA
L’efficacité de la monothérapie est limitée dans le temps 3 ans en moyenne) et une fois les doses maximales tolérées d’agoniste atteinte, l’adjonction de L-DOPA (+/- ICOMT et/ou IMAO B) est nécessaire.
☞ 1ere intention : monothérapie
☞ 1ere intention en association à la L-DOPA pour diminuer la posologie de chacun des 2 PA
• ergotés : bromocriptine, lisuride
• non ergotés : ropirinole, pramipexole, rotigotine (voie transdermique), apomorphine (SC) et amantadine
✯ Inhibiteurs de la MAOB Ils peuvent être utilisés en monothérapie en début de maladie si la symptomatologie est peu gênante et ils sont adjoints à la L-DOPA au stade des fluctuations • sélégiline • rasagiline
→ entre 60 et 70 ans :
Le choix dépend essentiellement de l’état cognitif du patient : si les fonctions cognitives ne sont pas altérées le choix thérapeutique initial repose sur les agonistes dopaminergiques.
→ > 70 ans : les risque d’effets indésirables des agonistes dopaminergiques (confusion, hallucinations) et le moindre risque de développement des dyskinésies suggère l’utilisation de la L-DOPA en 1ere intention (⚠ traitement le plus actif)
Au début du traitement, la réponse à la L-DOPA est de longue durée et l’amélioration de la triade symptomatique est significative même si elle n’est administrée qu’en 2 ou 3 prises/jour : période de “lune de miel”
Après cette période, les complications motrices (fluctuations motrices et dyskinésies) apparaissent inéluctablement dans 86% des cas.
4) Stades évolués de la maladie
- le traitement médicamenteux optimisé est insuffisant pour corriger la maladie : dyskinésies invalidantes et la persistance de fluctuation motrices gênantes
- altération de la qualité de vie
- survient de nouveaux symptômes (altération cognitive, troubles de l’équilibre)
- éliminer les médicaments associés susceptibles d’aggraver les fluctuations: neuroleptiques cachés (antiémétiques métoclopramide, antivertigineux) ou neuroleptiques atypiques (sauf clozapine)
- optimiser la dopathérapie
- association d’autres médicaments à la L-DOPA
- injection SC d’apomorphine à la demande
- si le patient a moins de 70 ans, une stimulation électrique continue dans les noyaux subthalamiques
- utilisation d’apomorphine en perfusion SC continue avec une pompe
- administration duodénale de L-Dopa en continu par l’intermédiaire d’une gastrostomie
Quand échec des thérapeutiques, recours possible à
- stimulation cérébrale profonde (si < 70 ans) : stimulation électrique continue dans les noyaux subthalamiques
- apomorphine en perfusion sous-cutanée continue
- administration entérale/ intra-duodénale de levodopa-carbidopa, par l’intermédiare d’une gastrotomie
