IV- 53 et V-7 Alzheimer + médicaments Flashcards
Démence
Syndrome clinique caractérisé par la perte des fonctions intellectuelles, en l’absence d’altération de la conscience
Traumatiques
Traumatisme crânien, hématome sous-dural chronique
Vasculaires
Maladie diffuse des petits vaisseaux, angiopathie amyloïde, embolies multiples
Néoplasiques
Métastases, tumeurs cérébrales primaires
Dégénératives/ héréditaires
Maladie d’Alzheimer, maladie de Huntington, maladie de Wilson
Hydrocéphalies
Séquelles de processus inflammatoire graves
Toxiques/ nutritionnelles
Alcoolisme, déficit en thiamine et vitamine B12, anoxie, intoxication par des métaux lourds
Infectieuses
Syphilis, infection à VIH, encéphalite
Maladies à prion
Maladie de Creutzfelt-Jakob, Kuru
Epidémiologie de la maladie d’Alzheimer
Dégénérescence du cortex cérébral entraînant une démence
- cause la plus fréquente de démence
- de 45 ans
- cas familiaux : 15%
- anomalie génétiques (chromosomes 1, 14, 21)
Physiopathologie de la maladie d’Alzhiemer
- dégénérescence des neurones cholinergiques touchant le noyau basal de Meynert et les noyaux du septum médian représente un marqueur précoce
- dégénérescence associée à des lésions caractéristiques de type plaques amyloïdes et dégénérescences neurofibrillaires.
Cette atteinte relativement sélective du réseau cholinergique engendre une destruction des terminaisons cholinergiques innervant l’hippocampe, région fortement impliquée dans les processus de mémoire et d’apprentissage.
AU NIVEAU CEREBRAL
1) Plaques séniles : accumulation progressive de fragments Aβ de la protéine beta-amyloïde (APP clivée par les β et γ secretases), agrégés sous forme de plaques séniles
2) Dégénérescence neuro fibrillaire : une phosphorylation anormale des protéines tau (protéines constitutives des microtubules de la cyto-architecture neuronale) par activation de kinases (GSK3, CDK5,…) aboutissant à une dégénerescence neuro-fibrillaire,
La conjonction des deux types de lésions avec majoration de l’inflammation et du stress oxydatif conduit à la mort neuronale par apoptose qui se traduit par une atrophie cérébrale anormale pour l’âge.
- Atrophie corticale
• ventricules cérébraux dilatés
• perte neuronale à prédominance cholinergique
PERTURBATION AU NIVEAU DES NEUROTRANSMETTEURS
- Déficit cholinergique : hipoccampe +++, lobe frontal, lobe pariétal, lobe temporal
- Excitotoxicité glutamatergique
- formation hippocampique : amnésie
- cortex frontale : troubles d’attention et d’action
- cortex postérieur : aphasie, agnosie, apraxie
- système limbique : des troubles émotifs
- système réticulaire : problème de vigilance et troubles du sommeil
Anatomopathologie de la maladie d’Alzheimer
- atrophie du cortex et de l’hippocampe
- plaques séniles avec dépôts amyloïde (Aβ42)
- dégérescence neuro fibrillaire ( τ : filaments remplissant les neurones)
- anomalies de neurotransmetteurs : acétylcholine, noradrénaline, 5-HT, glutamate
Maladie d’Alzheimer : manifestations cliniques
→ apparition progressive de deux types de symptômes :
1) les symptômes cognitifs, en particulier les altérations de la mémoire
2) les symptômes psycho-comportementaux.
→ L’approche pharmacologique disponible actuellement consiste à pallier les symptômes par des stimulants de la cognition.
- Troubles mnésiques
• amnésie antérograde précoce
• modification du caractère
• amnésie rétrograde plus tardive - Détérioration intellectuelle progressive
- Désorientation spatio-temporelle
- Syndrome aphaso-apraxo-agnosique
• Aphasie : trouble de l’expression + de la compréhension
• Apraxie : Trouble dans l’exécution des gestes
• Agnosie : Trouble de la reconnaissance - Troubles psychiques : dépression, délire
- L’ensemble conduit à une perte d’autonomie
- formation hippocampique : amnésie
- cortex frontale : troubles d’attention et d’action
- cortex postérieur : aphasie, agnosie, apraxie
- système limbique : des troubles émotifs
- système réticulaire : problème de vigilance et troubles du sommeil
Signes de la maladie d’Alzheimer
→ difficulté à se remémorer les évènements récents
≠ certaine difficulté à se remémorer les évènements passé
→ jugement et prise de décision déficients
≠ mauvaise décision de temps à autre
→ incapacité à gérer un budget
≠ oubli d’un paiement mensuel
→ oubli de la date ou de la saison
≠ oubli du jour de la semaine, qui est remémoré plus tard
→ difficulté à maintenir une conversion. Répétition inlassable des mêmes histoires.
≠ oubli sporadique du mot à utiliser
→ rangements d’objets au mauvais endroit et incapacité à les retrouver
≠ perte d’objets de temps à autre
→ changements d’humeurs et de personnalité, comportement social inadéquat
≠ adéquation d’une routine très précise, irritation lorsque celle-ci est perturbée
→ retrait du travail ou des activités sociales
≠ lassitude occasionnelle du travail, de la famille et des obligations sociales
→ difficultés à comprendre les images visuelles
≠ problèmes de vision dus à des troubles oculaires liés à l’âge
→ difficulté à remplir les tâches habituelles à la maison, au travail ou lors des loisirs
≠ besoin d’une aide occasionnelle pour certains réglages techniques
→ rangement d’objets au mauvais endroit et incapacité à les ertrouver
≠ perte d’objets de temps à autre
Maladie d’Alzheimer = diagnostic
- critère cliniques
- imagerie cérébrale
- nouvelles techniques biologiques (protéine τ)
3 examens complémentaires utiles au diagnostic
→ MMSE : Mini Mental State Examination
Evaluation sur 30 points de
• Capacité d’orientation dans l’espace et le temps
• Capacité de calcul
• Capacité de mémoire à court terme
• Compréhension de demandes simples
- Sujet normal : 30/30
- Formes légères : MMSE entre 20 et 26
- Forme modérée : MMSE 10 et 19
- Forme sévère : MMSE < 10
→ Imagerie :
- IRM, scanner : mise en évidence de l’atteinte cérébrale
→ Biologie
- Marqueurs biologiques de la maladie d’Alzheiemr
• Protéine τ, augmentée
• Protéine τ hyperphosphorylée : augmentée
• Peptide A β42 : diminué
Utilisation de tube en polypropylène
Détermination d’autres causes curables de démence :
- imagerie cérébrale (TDM, IRM)
- bilan sanguin
- cliché de thorax
- EEG
Chez les patients :
- ponction lombaire
- sérologie VIH
- biopsie cérébrale
Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase
= traitement symptomatique visant à restaurer une neurotransmission normale afin de pallier les symptômes cognitifs et non cognitifs.
L’intérêt de ces traitements médicamenteux spécifiques est très limité : ils ne sont plus recommandés par la HAS.
⚠ Aucune molécule n’est priviligiée l’une par rapport à l’autre, hormis en termes de tolérance. La forme transdermique de la rivastigmine peut avoir un intérêt en cas de problème d’observance, mais il y a un risque de mésusage responsable de surdosage (crise cholinergique : nausées, vomissements, diarrhées, hypotension, hallucinations, faiblesse musculaire avec risque d’atteinte des muscles respiratoires…).
-Inhibiteurs compétitfs et réversibles de l’acétylcholinestérase :
• donépézil (ARICEPT VO : cp)
• galantamine (REMINYL VO : cp, gélules)
- Inhibiteurs de l’acétylcholinestérase et de la butyryl cholinestérase :
• rivastigmine EXELON VO : gélules, solution buvable, dispositif tansdermique
NB : La rivastigmine a obtenu une extension d’indication à la démence de la maladie de Parkinson.
✯ MÉCANISME D’ACTION
Augmentation de l’acétylcholine dans la fente synaptique
+ Galantamine : potentialise l’action de l’acétylcholine par interaction allostérique sur les récepteurs nicotiniques
→ action sur ses récepteurs muscariniques et nicotiniques qui tous les deux sont impliqués dans la stimulation cognitive.
→ action sur l’apathie
Indication :
Maladie d’Alzheimer dans la formes légère à modérée (score MMSE entre 10 et 26)
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
→ rivastigmine : PAS de métallisation significative par 3A4 et 2D6
→ donépézil et galantamine :
- métabolisation par 3A4 et 2D6
- demi-vie du donépézil est longue (en moyenne 70 heures) = 1 seule prise par jour (le matin)
- t1/2 de la galantamine et de la rivastigmine sont plus courtes (respectivement 8h et 2h) = 2 prises par jour.
La rivastigmine existe également en dispositif transdermique.
✯ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
☞ rivastigmine : PAS de métallisation significative par 3A4 et 2D6
☞ donépézil et galantamine : métabolisation par 3A4
- Inhibiteurs = ↑ concentration plasmatiques = ↑ EI
• kétoconazole, quininde : inhibiteurs de 3A4 et 2D6
• itraconazole, érythromycine : inhibiteurs de 3A4
• fluoxétine, paroxetine : inhibiteurs de 2D6
- inducteurs : ↓ concentration plasmatique donc effets ↓
• rifampicine
• phénytoïne
• carbamazépine
✯ EFFETS INDESIRABLES
De manière générale, il existe un risque lié au terrain, chez ces personnes âgées souvent polymédiquées.
→ surrisque d’effets indésirables :
⚠ cardio-vasculaires (bradycardie, syncope, bloc auriculo-ventriculaire, arythmie, infarctus du myocarde)
⚠ neuropsychiatriques (vertiges, confusion, délire)
les effets indésirables les plus fréquents sont
- des troubles digestifs en particulier des nausées et vomissements, des troubles dyspeptiques et des diarrhées
- des troubles neuropsychiatriques (confusion, troubles de la vigilance, insomnie, vertiges, hallucinations, agressivité, agitation, cauchemars,…) peuvent survenir fréquemment et sont souvent favorisés par la pathologie sous-jacente
- peut également survenir des syncopes, des épisodes de bradycardie
- une incontinence urinaire
- des reactions locales cutanées avec la dispositif transdermique de la rivastigmine.
☞ perte d’efficacité par diminution de la production d’acétylcholine par les neurones ⚠
☞ Effets muscariniques parasympathomimétiques
• Effets cardiaques : M3
bradycardies, syncopes, diminution de la conduction auriculo-ventriculaire voire BAV → bilan avant traitement
• Fibres lisses autres que vasculaires (M3) :
augmentation du péristaltisme (vomissements, diarrhées), bronchoconstriction
• Sécrétions (M3) :
- augmentation des sécrétions digestives (salivation)
- bronchiques (encombrement)
- cutanées (sueurs) : troubles de la thermorégulation et déshydratation
- lacrymales (larmoiement)
- urinaires : polyurie
• Effets oculaires (M3) :
myosis, diminution de la pression intraoculaire
• Effets centraux :
- hallucinations, agitation, agressivité, convulsion, céphalées, vertiges, asthénie
⚠ Galantamine : risque d’éruption cutanée grave
✯ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- grossesse, allaitement
- insuffisance hépatique : donépézil et galantamine.
✯ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- médicaments atropiniques (imipraminiques, neuroleptiques phénothiaziniques, antispasmodiques, certains anti-H1)
↪ diminution de l’effet thérapeutique et risque de “crise cholinergique” pouvant se manifester par des convulsions si arrêt brutal du médicament atropinique
- β-bloquants de l’insuffisance cardiaque : bradycardie intense
- autre substance anticholinestérasique : (pour le traitement des myasthénies ou de l’atonie intestinale) : risque d’addition des effets indésirables de type cholinergiques, notamment digestif
SURVEILLANCE DES EFFETS
La surveillance est avant tout clinique, à la fois sur le plan de l’évolution de la démence que sur le plan du retentissement périphérique des stimulants de la cognition, notamment au niveau cardiaque (ECG et FC) et neuropsychiatrique.
Les critères d’interruption du traitement sont :
- effets indésirables graves et/ou altérant la qualité de vie
- interactions médicamenteuses gênantes
- aggravation du patient
L’efficacité (mémoire, humeur, comportement, autonomie) et la survenue d’effets indésirables du traitement seront réévalués tous les 6 mois.
Antagonistes des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate)
= traitement symptomatique visant à restaurer une neurotransmission normale afin de pallier les symptômes cognitifs et non cognitifs.
L’intérêt de ces traitements médicamenteux spécifiques est très limité : ils ne sont plus recommandés par la HAS.
• Mémantine EBIXA VO (cp, solution buvable)
- antagoniste potentiellement non compétitif des récepteurs NMDA d’affinité modérée
- dérivé de l’Amantadine, il diminue la libération de glutamate et donc l’excito-toxicité neuronale
- améliore les fonctions cognitives et retarde leur détériorations
→ agit surtout sur l’agressivité et l’agitation
NB : l’excès de glutamate observé dans la maladie d’Alzheimer vient quant à lui brouiller le phénomène de potentialisation à long terme, en raison d’une stimulation continue, et non plus phasique, des récepteurs NMDA.
Indications :
Maladie d’Alzheimer dans la forme “modérément sévères” (score MMSE < 20)
✯ PHARMACOCINÉTIQUE
- biodisponibilité = 100%
- élimination :
80% inchangée ⚠
20% métabolites inchangés
Pas de métabolisation CYP 450
- clairance rénale : réabsorption par protéines de transport des cations
→ si alcalinisation des urines (effet pH) : ↓ élimination rénale
↪ adaptation posologique de la mémantine chez patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère)
✯ EFFETS INDESIRABLES
De manière générale, il existe un risque lié au terrain, chez ces personnes âgées souvent polymédiquées.
☞ les effets indésirables les plus fréquents sont :
- troubles neuropsychiques ; somnolence, vertiges, céphalées, convulsions, hallucinations
- hypertension artérielle
- dyspnée
- constipation
- troubles hépatiques.
✯ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
- liées à l’action antagoniste NMDA
Les antagonistes NMDA tels que l’amantadine, la kétamine, le dextrométorphane (TUSSIDANE) sont à éviter car ils agissent sur les mêmes récepteurs que la mémantine. Ils sont donc susceptibles d’exacerber certains effets indésirables tels que les psychoses
✯ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- non recommandée en cas d’ insuffisance rénale sévère
✯ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- augmente les effets de la L-DOPA, des agonistes dopaminergiques et des anticholinergiques
- diminue les effets des neuroleptiques et barbituriques
- risque de psychose pharmacologique lors d’association avec d’autres antagonistes NMDA (Amantadine)
☞ déremboursmeent en aout 2018 : EI fréquents, études < 1an, patients jeunes, … car SMR insuffisant de ces molécules : efficacité très faible, risque d’effets indésirables graves (cardio-vasculaires er neuropsychiatriques) + nombreuses interactions médicamenteuses
SURVEILLANCE DES EFFETS
La surveillance est avant tout clinique, à la fois sur le plan de l’évolution de la démence que sur le plan du retentissement périphérique des stimulants de la cognition, notamment au niveau cardiaque (ECG et FC) et neuropsychiatrique.
Les critères d’interruption du traitement sont :
- effets indésirables graves et/ou altérant la qualité de vie
- interactions médicamenteuses gênantes
- aggravation du patient
L’efficacité (mémoire, humeur, comportement, autonomie) et la survenue d’effets indésirables du traitement seront réévalués tous les 6 mois.
Principe du traitement
Qui traiter ? - troubles cognitifs → symptomatiques → 2 classes de médicaments : 1) inhibiteurs de l'acétylcholinesérase 2) antagoniste des récepteurs du N-méthyl-D-aspartate (NMDA)
- troubles non cognitifs
Comment traiter ;
- médicaments spécifiques de la MA et médicaments non spécifiques
- neuroleptiques, anxiolytiques, sédatifs
Traitement des troubles associés / Maladie d’Alzheimer
1) Traitement des troubles comportement
Neuroleptiques :
- psychotropes sont souvent délicats à utiliser
- indications : agressivité persistante, après échec des mesures non pharmacologiques
- effets indésirables :
• neuroleptiques classiques (halopéridol, chlorpromazine)
→ risque élevé d’effets extrapyrmidaux (tremblements, hypertonie, hyokinésie) et de dyskinésie tardive
→ effets anticholinergiques délétères
☞ Effets atropiniques centraux
- Confusion, délire, hallucinations et troubles mnésiques, surtout chez le sujet âgé
☞ Effets atropiniques périphériques
- Sécheresse buccale, constipation, troubles mictionnels et rétention d’urine (rare), mydriase et troubles de l’accommodation
• clozapine : risque d’agranulocytose
2) Troubles de l’anxiété
• Benzodiazépine
- non recommandées en raison des effets indésirables (sédation, confusion, troubles cognitifs)
3) Traitement des troubles du sommeil
- après avoir testé les moyens non pharmacologiques
- privilégier les hypnotiques non benzodiazépine à t1/2 brève (zopiclone, zolpidem)
4) Traitement des syndromes dépressifs
- chez près de 20% des patients atteints de MA, apparaît un syndrome dépressif : apathie, émoussement de l’affectif, troubles du sommeil, idées suicidaires
- 1ere intention : inhibiteurs de la recapture de la sérotonine
- fluoxetine : non recommandée si traitement par donézépil car interaction métabolique
- dérivés tricycliques ou imipramininques seront évités en raison de leur effet anticholinergique central aggravant le déficit cholinergique
Stratégie thérapeutique de la maladie d’Alzheimer
Critères de choix :
- spécialiste
- poursuite par le généraliste
- consultation spécialisée programmée annuellement
- critères de choix
• incidence des effets indésirables
• maniabilité (nombre de proses quotidiennes, rapidité d’atteintes de la posologie optimale)
Mesures non médicamenteuse
- suivi tous les 3 mois
- Adaptée à chaque patient, quelque soit le stade de sa pathologie
• Encadrement psychologique et social (aide à domicile)
• Prise en charge orthophonique
• Aménagement de l’environnement
• Stimulation cognitive
• Eventuellement, mise sous tutelle
Stratégie thérapeutique
☞ stade léger (MMSE > 20 : inhibiteurs de l’acétylcholinestérase : donépézil, rivastigmine, galantamine)
☞ stade modéré (MMSE entre 10 et 20) : inhibiteur de l’acétylcholinestérase ou antiglutamate (mémantine)
☞ stade sévère (MMSE < 10) : antiglutamate (mémantine)
Réévaluation par le score MMSE après 4 semaines de traitement
• Efficacité du traitement
• ° Augmentation de posologie
En l’état actuel des données, il n’existe pas d’arguments robustes pour recommander une biothérapie (2 inhibiteurs de l’acétylcholinestérase ou 1 inhibiteur de l’acétylcholinestérase + anti glutamate)
Recommandation de la HAS :
- intérêt thérapeutique faible des médicaments de la maladie d’Alzheimer
- limiter leurs prescription à 1 an, renouvelable sous conditions strictes
- La prise en charge de cette maladie ne doit pas se limiter à une prescription médicamenteuse mais doit être globale : psychologique, accompagnement de l’entourage
Posologie :
- efficacité de ces traitements est dose dépendante. L’atteinte d cela posologie optimale efficace est toujours réalisée progressivement.
- le nombre de prises quotidiennes, la durée espaliers pomologiques ainsi que le délai nécessaire à l’atteinte de ma posologie optimale sont différents pour chaque principe actif
⚠ Aggravation des troubles cognitifs chez les patients présentant la maladie d’alzheimer :
- psychotropes
- atropiniques
