IV- 53 et V-7 Epilepsie + médicaments Flashcards
Pertes de connaissance : causes
→ SYNCOPES VASOVAGALES
- symptômes d’installation progressive
- nausées, sueurs, vision brouillée
- perte de connaissance brève
- circonstances de survenue ++, prise de sang, ambiance particulière
→ SYNCOPE D’ORIGINE CARDIAQUE
Adam-Stockes
→ HYPOTENSION ORTHOSTATIQUE
Prise de PA du patient couché et debout (avant 1min)
Epilepsie : étiologie
CRISES GENERALISEES peuvent
- être secondaires à une étiologie métabolique ou toxique
- ou être la manifestation d’une épilepsie généralisée idiopathique (origine génétique présumée)
✯ Epilepsie généralisées
• Epilepsie généralisées idiopathiques
- antécédents familiaux d'épilepsie
- parfois photosensibilité
• Autres causes
- alcoolisme
- épilepsie généralisées symptomatiques (encéphalopathie mitochondriale)
- dysplasie corticale
- symptomatique aigue
CRISES PARTIELLES peuvent être :
- des cas secondaires à une lésion cérébrale ++ ancienne ou aigue à rechercher activement : traumatique, infectieuses vasculaire
- idiopathique uniquement si elles commencent dans l’enfance
✯ Epilepsies partielles
- pathologies natales et périnatale
- tumeurs hémisphériques
- infections
- post-traumatiques
- causes vasculaires
- inflammation
- affection neurologiques
- cryptogéniques
Causes résultant de conjonction de facteurs acquis et génétiques
- Causes idiopathiques ou génétiques : 40% des épilepsies
- Causes acquises : lésionnelles ou non lésionnelles :• LESIONNELLES
Elles sont suspectées par la clinique et confirmée par l’imagerie (scanner et IRM) - causes tumorales (adultes +++)
- causes vasculaires : accidents ischémiques et hémorragiques et malformation vasculaires
- causes traumatiques
- causes infectieuses (tous les âges de la vie)
Infection parenchymateuses : encéphalites, méninge-encéphalites, abcès cérébraux - Anomalies du développement cortical
⚠ Causes très fréquents d’épilepsie pharmaco-résistante (résistance aux médicaments anti-épileptiques)• NON LESIONNELLES
Elles sont suspectée par la clinique et le contexte
→ causes toxiques :
1) Alcool éthylique - Intoxication aigue : prise excessive et inhabituelle d’une grande quantité d’alcool
- Sevrage absolu ou relatif chez un alcoolique choque
- Epilepsie alcoolique : répétition spontanée de crises épileptiques chez un alcoolique chronique en l’absence de sevrage ou d’ingestion importante
☞ les crises sont peu fréquentes, généralisées, rarement partielles
2) Autres
Cocaïne, amphétamines, intoxication par le plomb, le manganèse, les organophosphorés…
→ causes médicamenteuses
☞ Psychotropes :
- sans surdosage : imipraminique, tramadol
- en cas de surdosage : lithium, antidépresseurs
- en cas de sevrage : benzodiazépine, barbituriques
☞ médicament dits convulsivants
théophylline, ciclosporine, isoniazide, méfloquine
Et en plus :
⚠ valproate est inhibiteur : ↑ méfloquine
⚠ méfloquine est inducteur : ↓ dépakine
(Si chimioprophylaxie dans les pays chloroquino-réssitants et à transmission forte : atovaquone + proguanil ou Doxycycline (si > 8 ans)
→ causes métaboliques
Hypoglycémie, hypocalcémie, hyponatrémie → crises généralisées tonico-cloniques
Hyperglycémie avec hyper-osmolarité → crises partielles en série.
Chez le nouveau-né, les causes métaboliques et les déficits en vitamine B (vit B12) sont recherchées systématiquement.
Classification pharmacologique des antiépileptiques
selon les générations
→ 1ere génération = antiépileptiques classiques
• benzodiazépine :
- diazépam (VALIUM)
- clonazépam (RIVOTRIL)
- clobazam (URBANYM)
• barbiturique :
- phénobarbital (GARDENAL)
- primidone (MYSOLINE)
- thiopental IV• non barbituriques
- acide valproique
- carbamazépine
- ethosuximide (ZARONTIN)• hydantoïne
- phénytoïne (DI-HYDAN, DILANTIN)
- fosphénytoïne
☞ cinétique non linéaire = difficiles à utiliser
☞ liaison aux protéines plasmatiques élevée
☞ induction enzymatique non spécifique (sauf l’Acide valproique qui est inhibiteur enzymatique)
☞ faible marge thérapeutique : monitoring des concentrations nécessaire (phénobarbital, phénytoïne, acide valoproïque, carbamazépine)
Mais EI connus et spectre large
→ 2e génération
- lamotrigine LAMICTAL
- topiramate EPITMAX
- lévétiracétam KEPPRA
- oxacarbazépine TRILEPTAL
- gabapentine NEURONTIN
- tigabatrine GABITRIL
- prégabaline LYRICA
- vigabatril SABRIL
- zonisamide ZONEGRAN
- stirpentol DIACOMIT
- felbamate TALOXA
☞ LPP faible (sauf la tiagabine)
☞ peu d’interactions médicamenteuses (sauf Stiripentol qui est inhibiteur enzymatique)
☞ marge thérapeutique élevée : ne nécessite pas de monitoring des concentrations plasmatiques (peu d’EI, peu de variabilité, moins d’IM, t1/2 plus courte)
⚠ effets toxiques graves : hématologiques, hépatites (rares)
Mais spectre étroit, efficace en association
L’élément le plus important à prendre en compte est la métabolisation hépatique de la plupart des anti-épileptiques et la capacité qu’ont certains d’exercer un effet inducteur enzymatique (carbamazépine, phénytoine, phénobarbital) ou un effet inhibiteur enzymatique (acide valproïque, felbamate, topiramate)
Classification clinique des anti-épileptiques
ACTIFS SUR LES CRISES PARTIELLES ET GENERALISEES ⚠ SAUF LES ABSENCES
→ 1ere generation principalement
- barbituriques : phénobarbital et primidone
- carbamazépine (et oxcarbazépine)
- hydantoïne : phénytoïne
- acide valproïque
→ 2e génération
- lamotrigine
- topiramate
ACTIF UNIQUEMENT SUR LES ABSENCES
- éthosuximide (seule indication)
- acide valproïque
ACTIF SUR LES CRISES PARTIELLES = → surtout antiépileptiques de 2e génération - gabapentine - vigabatrine - tigabine - tiagabine - prégabaline - zonidamide → mais aussi ceux de 1ere génération
ETAT DE MAL (en IV)
- acide valproïque
- benzodiazépine
AUTRES
- stiripentol : syndrome de Dravet
- felbamate : syndrome de Lennox-Gastaut.
- CONTRE-INDICATIONS de Antiépileptiques métabolisés
- INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES à retenir avec les anti-épileptiques de 1ere génération
- EFFETS INDESIRABLES non spécifiques fréquents des antiépileptqiues
☆ CONTRE-INDICATIONS de Antiépileptiques métabolisés
☞ = tous les antiépileptiques sauf Gabapentine, Vigabatrine, Prégabaline, Lévétiracétam
☆ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES à retenir avec les anti-épileptiques de 1ere génération
• Inducteurs enzymatiques (baisse de l’efficacité du médicament associé, par augmentation de son métabolisme hépatique)
CI :
- phénytoïne, fosphénytoïne (+ daclatasvir, lédipasvir, dasobuvir, télaprévir, rilpivirine),
- phénobarbital + saquinavir, ifosfamide
- primidone
- carbamazépine + voriconazole
✯ Inhibiteurs enzymatiques (acide valproïque)
CI :
- acide valproïque + méfloquine : risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de l’acide valproïque et effet pro-convulsivant de la méfloquine
AD :
- acide valproïque + lamotrigine : risque majoré de réactions cutanées graves
- acide valproïque + pénems : risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de l’acide valproïque
☆ EFFETS INDESIRABLES non spécifiques fréquents des antiépileptiques
- troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées
- troubles neurologiques : somnolence, vertiges, confusion
- toxicité hématologique : felbamate +++, acide valproïque, phénytoïne, carbamazépine
- toxicité hépatique : acide valproïque, tiagabine, felbamate +++, carbamazépine (élévation des transaminases)
- troubles cutanées (lamotrigine +++ et aromatiques : phéntoïne, barbituriques)
- troubles oculaires (vigabatrine +++)
En dehors de cette contre-indication non spécifique (hypersensibilité), certains anti-épileptiques peuvent être contre-indiqués en raison
- du type de syndrome épileptique (utilisation de la tiagabine dans les formes d’épilepsie avec absences)
- ou en raison d’un état pathologique sous-jacent :
• maladie hépatique (acide valproïque, tiagabine, felbamate,…)
• porphyrie (phénobarbital, carbamazépine)
• maladie hématologique (felbamate, carbamazépine)
• insuffisance respiratoire (phénobarbital)
• bloc auriculo-ventriculaire (carbamazépine)
Règles préalables à l’instauration du traitement
Grossesse ?
- suppression de la cause si elle est évolutive et des facteurs favorisants
- traitement prescrit que si épilepsie démontrée : au moins 2 crises caractérisées (EEG anormal en pointes-ondes)
- si grossesse envisagée, évaluer le rapport B/R avant la conception (Lamotrigine est considérée comme la moins tératogène)
L’utilisation des anti-épileptiques chez la femme enceinte doit obéir à des règles strictes en raison du risque teratogène majoré chez les femmes épileptiques traitées : programmation de la grossesse, choix de l’anti-épileptique guidé par la clinique, monothérapie de préférence, posologie minimale efficace, supplémentation en folates pendant le grossesse. La tératogenicité du valproate de sodium et ses effets néfastes sur le développement neurologiques des enfants exposés in utero font que actuellement cette molécule est fortement déconseillée chez les femmes en âge de procrée
L’anticonvulsivant qui soulève le moins d’inquiétude chez la femme enceinte à ce jour est
- lamotrigine
- lévétiracétam (Keppra®, Levidcen®)
- oxcarbazépine (Trileptal®)
Les anticonvulsivants suivants peuvent être prescrits en cours de grossesse, mais leur évaluation conduit à les proposer après la lamotrigine, le lévétiracétam et l’oxcarbazépine
- carbamazépine (Tégrétol®)
données très nombreuses, fréquence globale des malformations faiblement ou pas augmentée, mais augmentation des spina bifida avec un risque individuel qui reste faible et qui concerne les expositions pendant les deux premiers mois de grossesse.
données rassurantes concernant le neurodéveloppement.
- gabapentine (Neurontin®)
- phénytoïne (Di-Hydan®)
- prégabaline (Lyrica®)
Les benzodiazépines à visée antiépileptique sont utilisables en cours de grossesse : clonazépam (Rivotril®) (cliquez ici) et clobazam (Urbanyl®)
→ Un apport complémentaire en acide folique (vitamine B9) avant la grossesse peut diminuer le risque d’anomalie de la formation de la colonne vertébrale (spina bifida) qui existe pour toutes les femmes. La supplémentation débute deux mois avant la conception et est poursuivie pendant le premier mois de la grossesse. Elle est proposée à toutes les femmes épileptiques en traitement, même si des doutes subsistent quant à son efficacité.
→ 5 mg/j et non 0,4 mg/jour
→ Certains antiépileptiques (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, primidone) entraînent une carence en vitamine K, vitamine qui permet à l’organisme de lutter contre les hémorragies. Chez les femmes traitées par ces médicaments, une supplémentation en vitamine K est prescrite pendant les quinze jours qui précèdent la date prévue de l’accouchement.
Mise en route du traitement
- monothérapie en première intention avec mise en route progressive par palier de doses croissantes pour atteinte une posologie d’entretien (= dose minimale efficace, permettant la disparition des crises)
• acide valproïque ou lamotrigine pour les épilepsies généralisées
• carbamazépine, oxcarbazépine, acide valproïque, lamotrigine, zonisamide, gabapentin ou lévétiracétam dans les épilepsies partielles - si échec de la monothérapie -, une autre monothérapie peut être envisagée avec chevauchement entre les 2 traitements. Si échec, envisager une biothérapie (30% des épilepsies sont pharmacorésistantes)
- traitement long : minimum 2 ans
Acide valproïque DEPAKINE VO et IV DEPAKOTE DEPAKINE CHRONO MICRODEPAKINE LP
☆ MECANISME D'ACTION ☆ INDICATIONS ☆ PHARMACOCINETIQUE ☆ EFFETS INDESIRABLES ☆ CONTRE-INDICATIONS ☆ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES ☆ PRECAUTIONS D'EMPLOI
☆ MECANISME D’ACTION
- Stimulation de la GAD
- Inhibition de la GABAt et SSADH (Succinate-semialdéhyde déshydrogénase)
- inhibition des canaux Na+ voltage-dépendants (diminue la libération du glutamate)
→ déplétion en inositol : renforcement GABAergique
- Les concentrations plasmatiques du valproate ne sont pas directement corrélées avec l’effet clinique, cependant dans la fourchette des concentrations admises dans le cadre d’un traitement antiépileptique
☆ INDICATIONS
Anti-épileptique polyvalent +++
1ere intention : épilepsie généralisée ou partielle et syndrome de Lennox-Gastaut
Spectre très large
MICROPAKINE : granulé pour les nourrissons
☆ PHARMACOCINETIQUE ☞ PAS d'interaction médicamenteuse (inhibiteur du CYP 2C9 donc attention avec AVK) - résorption en fonction de l'alimentation - forte LPP (90%) - bonne diffusion dans le SNC - métabolisme hépatique - élimination urinaire - t1/2 = long (17h)
☆ EFFETS INDESIRABLES "PETITS MACHINS" Prise de poids Etats confusionnels - troubles neurosensoriels : troubles mnésiques, vertiges, asthénie Tremblement d’attitude Imipraminique : diminution du seuil épileptogène Thrombopénie, anémie Somnolence
Méfloquine : CI car convulsions Aménorrhée, irrégularités menstruelles Chute de cheveux Hépatotoxicité : élévation des transaminases, hépatites cytolytiques - pancréatite aigue Inhibiteur enzymatique Nausées vomissements, gastralgies Spina bifida : tératogène
☞ à court terme
- élévation des transaminases
- céphalées, troubles digestifs
- tératogène (10% de malformation congénitales, 30-40% de troubles neuro-développementaux)
- hépatotoxicité (hépatites cytolytiques, pancréatites…. parfois mortelles) ⚠
- hématotoxicité (thrombopénie, anémie… aplasie) ⚠
- tremblements, état confusionnel à doses élevées
☞ à long terme
- sédation, troubles cognitifs
- tremblemnet
- prise de poids
- alopécie réversible
- aménorrhée
- hépatotoxicité (hépatites cytolytiques, pancréatites…. parfois mortelles) ⚠
- hématotoxicité (thrombopénie, anémie… aplasie) ⚠
- hyponatrémie
mais peu sédatif
⚠ blocage du cycle de l’urée → encéphalopathie par ↓ du catabolisme de l’ammoniac
☆ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- hépatite aigue ou chronique et antécédent d’hépatite
→ Le plus souvent pendant les 6 premiers mois de traitement, signes non spécifiques (asthénie, somnolence,
troubles digestifs…)
- grossesse, allaitemnet car tératogène ⚠
- méfloquine
- millepertuis
☆ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
Associations déconseillées : lamotrigine, pénems
⚠ CI : méfloquine (antipaludique)
☆ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- marge thérapeutique étroite : 40 à 100 mg/L
- pré-thérapeutique : NFS, ALAT/ASAT, TP, fibrinogène
- surveillance : NFS + bilan d’hémostase + bilan hépatique les 6 premiers mois + dépakinémie
- prise pendant le repas
- instauration progressive du traitement
Gabapentine
NEURONTIN
☆ MECANISME D'ACTION ☆ INDICATIONS ☆ PHARMACOCINETIQUE ☆ EFFETS INDESIRABLES ☆ CONTRE-INDICATIONS ☆ PRECAUTIONS D'EMPLOI
2e G
☆ MECANISME D’ACTION
- Analogue structural du GABA : stimulation de la GAD
- Inhibition des canaux calciques voltages dépendants (diminue la libération du glutamate: sur la sous-unité alpha2-δ, la fixation activerait les voies noradrénergiques descendantes (impliquées entre autres dans la douleur) et conduit à une analgésie.
☆ INDICATIONS
- parfois en 1ere intention = monothérapie
- épilepsies partielles (seul ou en association)
- douleurs neuropathiques
☆ PHARMACOCINETIQUE
⚠ absorption digestive saturable (transporteur des acides aminés). Elle n’est pas modifiée par la prise alimentaire.
- non métabolisé
- élimination urinaire sous forme inchangée
- t1/2 court : entre 5 et 7 heures.
☆ EFFETS INDESIRABLES
- somnolence, l’étourdissement, l’ataxie et la fatigue.
De façon moins fréquente, on peut observer :
- un risque neurologique : nystagmus, tremblements, diplopies, amblyopies, paresthésies
- des troubles du comportement : anxiété, nervosité, confusions, dépressions, hallucinations et psychoses (rare).
D’autres effets beaucoup plus rares ont été rapportés :
- un risque cutané : érythème multiforme, syndrome de Steven Johnson, purpura
- des désordres gastro-intestinaux et hépatiques : dyspepsies, nausées, vomissements, altérations des fonctions hépatiques
- une atteinte pancréatique : pancréatite, fluctuations de la glycémie
☆ CONTRE-INDICATIONS
Hypersensibilité
☆ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- entre 6 et 12 ans, indiqué uniquement en association
- adapter les posologies en fonction de la Clcréat
- instauration et arrêt progressifs par paliers
- éviter en cas de grossesse et allaitement
Vigabatrine
SABRIL
☆ MECANISME D'ACTION ☆ INDICATIONS ☆ PHARMACOCINETIQUE ☆ EFFETS INDESIRABLES ☆ CONTRE-INDICATIONS ☆ PRECAUTIONS D'EMPLOI
2e G
☆ MECANISME D’ACTION
Analogue structural du GABA : inhibition spécifique et irréversible de la GABAtransaminase (qui catabolise GABA)
☆ INDICATIONS
Indications RESTREINTES ⚠
- spasme infantiles (syndrome de West)
- épilepsies partielles rebelle (en association)
☆ PHARMACOCINETIQUE
- non métabolisé
- élimination urinaire sous forme inchangée
- t1/2 court
☆ EFFETS INDESIRABLES
- toxicité oculaire souvent irréversible : rétrécissement du champ visuel, diplopie : arrêt immédiat ⚠ 40-50% des patients mais aussi plus rarement une vision trouble, une diplopie, un nystagmus, des anomalies rétiniennes.
↪ surveillance ophtalmique tous les 3-6 mois si anomalie visuelle
- somnolence et la fatigue, qui disparaissent au fur et à mesure du traitement.
- une toxicité centrale avec des symptômes tels que l’irritabilité, la confusion, la dépression, la psychose, la difficulté à la concentration, la labilité émotionnelle
- une toxicité générale avec des symptômes gastro-intestinaux et des réactions cutanées rares
☆ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- insuffisant rénal dont la clairance de la créatinine est inférieure à 60mL/min,
☆ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- surveillance ophtalmologique avant le traitement puis tous les 6 mois
- adapter les posologies en fonction de la Clcréat
- éviter en cas de grossesse et allaitement
Tiagabine GABITRIL ☆ MECANISME D'ACTION ☆ INDICATIONS ☆ PHARMACOCINETIQUE ☆ EFFETS INDESIRABLES ☆ CONTRE-INDICATIONS ☆ PRECAUTIONS D'EMPLOI
☆ MECANISME D’ACTION
Analogue structural du GABA : Inhibiteur de la recapture du GABA
☆ INDICATIONS
Epilepsies partielles rebelles (utilisé en association)
☆ PHARMACOCINETIQUE
- LPP élevée
- métabolisme hépatique : La tiagabine est métabolisée au niveau hépatique par le cytochrome 3A4 et est donc sensible aux inducteurs ou inhibiteurs enzymatiques de ces cytochromes. Par contre, la tiagabine n’interagit pas avec son propre métabolisme
- t1/2 court
☆ EFFETS INDESIRABLES
- sensations vertigineuses, une asthénie et une sédation. Ces effets sont évites avec une augmentation progressive des doses et la prise du médicament en fin de repas.
- irritabilité, insomnie, dépression
- somnolence
- troubles digestifs
- ecchymoses
☆ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- insuffisance hépatique sévère
☆ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- bilan hépatique complet
- déconseillé avant 12 ans et lors de la grossesse et l’allaitement
- instauration et arrêt progressif
Stiripentol
DIACOMIT
☆ MECANISME D'ACTION ☆ INDICATIONS ☆ PHARMACOCINETIQUE ☆ EFFETS INDESIRABLES ☆ CONTRE-INDICATIONS ☆ PRECAUTIONS D'EMPLOI
☆ MECANISME D’ACTION
Inhibiteur de la recapture du GABA
☆ INDICATIONS
Epilepsie myoclonique sévère du nourrisson (syndrome de Dravet) en association au valproate et au clobazam s’ils sont insuffisants
☆ PHARMACOCINETIQUE
- métabolisme hépatique
- inhibiteur enzymatique !!!
- t1/2 = 4-13h
☆ EFFETS INDESIRABLES
- neutropénie
- perte de poids
- anorexie
- insomnie, irritabilité
- somnolence
- troubles digestifs
- augmentation des GGT
☆ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- antécédents de psychose, insuffisance héopatique, insuffisance rénale
Associations déconseillées :
- statines
- torsadogènes
- dérivés de l’ergot
- immunosuppresseurs
☆ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- prise au cours des repas
- NFS et dosage des GGT avant traitement puis tous les 6 mois
benzodiazépines utilisées / épilepsie
- diazépam
- clonazépam
- clobazam
☆ MECANISME D'ACTION ☆ INDICATIONS ☆ PHARMACOCINETIQUE ☆ EFFETS INDESIRABLES ☆ CONTRE-INDICATIONS ☆ PRECAUTIONS D'EMPLOI
☆ MECANISME D’ACTION
Fixation sur le site oméga du récepteur GABA-A
=> augmente la fréquence d’ouverture du canal chlore
☆ INDICATIONS
- diazépam IV et clonazépam IV : traitement d’urgence de l’état de mal épileptique
- diazépam intra-rectale : traitement d’urgence des crises convulsives du nourrisson et de l’enfant (action en 2 à 3 minutes)
- clonazépam et clobazam VO : traitement d’appoint des épilepsies géénralisées ou partielles (risque d’échappement)
- diazépam gouttes buvables : prévention des crises convulsives fébriles de l’enfant
☆ PHARMACOCINETIQUE
- LPP importante
- métabolisme hépatique
- élimination urinaire
☆ EFFETS INDESIRABLES
- sédation (somnolence ataxie)
- dépression respiratoire
- troubles du comportement
- amnésie antérograde
- dépendance physique et psychique / syndrome de sevrage
- phénomène de tolérance : récurrence des crises si arrêt brutal (syndrome de sevrage)
☆ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- insuffisance respiratoire sévère
- syndrome d’apnée du sommeil
- myasthénie
- insuffisance hépatique sévère
Associations déconseillées : alcool (majore l’effet sédatif)
☆ PRECAUTIONS D’EMPLOI
La tolérance impose une diminution progressive des doses
- Suit la réglementation des stupéfiants
Barbituriques :
Phénobarbital GARDENAL
Phénobarbital + caféine ALEPSAL
Primidone MYSOLINE
☆ MECANISME D'ACTION ☆ INDICATIONS ☆ PHARMACOCINETIQUE ☆ EFFETS INDESIRABLES ☆ CONTRE-INDICATIONS ☆ PRECAUTIONS D'EMPLOI
☆ MECANISME D’ACTION
Agoniste des récepteurs allostériques du
complexe GABAergique et favorisent l’ouverture du canal Cl- en sensibilisant le récepteur au GABA.
Augmente la fréquence et la durée d’ouverture du canal chlore
☆ INDICATIONS
☞ toutes les formes d’épilepsie sauf les absences
☞ à l’origine d’une tolérance
- en dernière intention dans l’épilepsie généralisée ou partielle sauf absences et crises myoclonques (risque d’aggravation)
- en 2e voire 3e intention dans l’état de mal épileptique
☆ PHARMACOCINETIQUE
- diffusion lente dans le SNC (non administré en urgence)
- métabolisme hépatique
- inducteur enzymatique +++
- élimination urinaire
- t1/2 long = 100h
=> 1 prise/j avec dose de charge (temps d’équilibre long)
☆ EFFETS INDESIRABLES
- sédation, qui a tendance à disparaître au fur et à mesure de l’administration.sédation diminuée par ajout de caféine
- confusion chez le sujet âgé ⚠
- des désordres hématologiques, parfois fatals quand il s’agit d’agranulocytose, sont observés en raison notamment de la carence en folates lors des traitements chroniques, mais également au cours des réactions d’hypersensibilité. (les folates sont co-facteurs du métabolisme du phénobarbital)
- les réactions d’hypersensibilité, propres aux antiépileptiques arômatiques (carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, primidone et phénytoine) doivent être évoquées devant tout symptôme à type de fièvre, rash cutané, lymphadénopathies, lymphocytose, éosinophilie, et atteinte hépatique ou autre organe. Les symptômes surviennent préférentiellement dans les 8 premières semaines de traitement, avec un risque très important d’allergie croisée entre les antiépileptiques arômatiques
A : anémie macrocytaire, agranulocytose
B : booster : inducteur enzymatique
C : carence en vitamine D → ostéomalacie
D : dodo : sédation chez l’adulte, agitation chez l’enfant
E : épiderme : toxidermie
F : fatigue, asthénie, vertige, trouble de l’équilibre
☆ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilté
- porphyries
- insuffisance respiratoire sévère
- grossesse, alalitement car tératogène ⚠
- séquinavir, millepertuis : diminution de l’efficacité de ces deux produits par augmentation de leur métabolisme hépatique
- ifosfamide : risque de majoration du risque neurotoxique par augmentation du métabolisme hépatique de l’ifosfamide.
☆ PRECAUTIONS D'EMPLOI marge thérapeutique étroite 15 à 30 mg/L => dosage 15 jours après la 1ere prise - prise au coucher
- cures prophylactiques de vitamine D + B9 chez l’enfant traité au long court
- instauration et arrêt à doses progressives
☞ précautions avec les autres anti-épileptiques
☞ avec les folates : diminution des concentrations plasmatiques du phénobarbital par augmentation de son métabolisme car les folates sont co-facteurs du métabolisme du phénobarbital : association déconseillée avec surveillance clinique et contrôle des concentrations plasmatiques si elle est indispensable
- Une supplémentation par vitamine K1, dans le mois précédent l’accouchement et au nouveau-né doit être réalisée pour limiter le risque hémorragique lié à l’induction enzymatique du métabolisme des facteurs de coagulation vitamine K-dépendants.
- association avec précaution avec la carbamazépine, la digitoxine, le métoprolol et le propranolol, les antiarythmiques de classe I, la doxycycline, l’itraconazole, le midazolam, le montélukast, le praziquantel, la tiagabine, la théophylline, la télithromycine : diminution significative des concentrations plasmatiques de ces produits.
Carbamazépine
TEGRETOL
TEGRETOL LP
☆ MECANISME D'ACTION ☆ INDICATIONS ☆ PHARMACOCINETIQUE ☆ EFFETS INDESIRABLES ☆ CONTRE-INDICATIONS ☆ PRECAUTIONS D'EMPLOI
☆ MECANISME D’ACTION
Blocage des canaux na+ voltage dépendants pré-synaptiques
= inhibition de la transmission glutamatergique par effet stabilisant de membrane = diminution excitation glutamatergique
☆ INDICATIONS
- en 1ere intention dans l’épilepsie partielle
- 2e intention dans l’épilepsie généralisée sauf les absences et crises myocloniques (risque d’aggravation)
- troubles bipolaires
- antalgiques des douleurs neuropathiques et névralgies faciales
☆ PHARMACOCINETIQUE
- résorption lente
- cinétique NON linéaire
- métabolisme hépatique en époxyde toxique
- inducteur et auto-inducteur enzymatique +++ : il faudra augmenter les posologies au cours du temps
- t1/2 = 16-24h
☆ EFFETS INDESIRABLES
A : agranulocytose ⚠
B : bloc auriculo-ventriculaire ⚠
C : carence en vitamein D + interactions médicamenetuses
D : dilution : hyponatrémie SIADH ⚠
E : épiderme = toxiépidermies bénignes et graves
F : fatigue, asthénie, vertiges, sédation, trouble de l’équilibre
G : troubles digestifs
- le risque cutané, qui peut être retrouvé avec d’autres molécules aromatiques telles que oxcarbazépine, phénobarbital, primidone, et phénytoine. Le risque d’hypersensibilité, qui associe à l’atteinte cutanée des atteintes systémiques, doit également être évoqué. Ce risque semble être, en grande partie, le résultat du métabolite de nature epoxyde.
- le risque hématologique, avec atteinte possible de toutes les lignées, justifie un arrêt immédiat de la molécule.
- le risque d’hyponatrémie, résultat d’un syndrome de sécrétion inappropriée d’ADH est fréquent mais le plus souvent modéré et asymptomatique. Il peut toutefois être sévère et la survenue de signes tels que confusion mentale, étourdissements, maux de tête, nausées, doivent. être recherchés.
- le risque de symptômes psychotiques, avec en particulier idées paranoïdes.
- le risque de lupus induit, lentement régressif à l’arrêt du traitement.
- le risque cardiaque, principalement représenté par le risque d’anomalies de la conduction• Court terme
- troubles digestifs
- leucopénie
- élévation des transaminases, hépatite cholestatique
- toxicité cutanée : allergies fréquentes et graves (attention au Syndrome de Stevens Johnson⚠)• Long terme
- hématotoxicité : leucopénie +++, thrombopénie, anémie
- troubles neurologiques / atropiniques (céphalées, sédation ≈ fréquente ++, diplopie)
- syndrome de Lyell (rare)
☆ CONTRE-INDICATIONS - hypersensibilité - BAV - porphyrie - antécédent d'hypoplasie médullaire - voriconazole Les contre-indications de la carbamazépine sont celles des tricycliques auxquels elle est apparentée chimiquement: troubles du rythme cardiaque (notamment bloc auriculo-ventriculaire), glaucome par fermeture de l'angle, adénome de la prostate
☆ INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
- attention à l’association du phénobarbital avec les médicaments dont le métabolisme peut être induit et l’efficacité réduite (antagonistes du calcium, antiprotéases, anticoagulants oraux, immunosuppresseurs, corticoïdes, hormones thyroïdiennes, méthadone).
- L’association avec les antidépresseurs imipraminiques ou autres dépresseurs du SNC est à prendre en compte en raison de la diminution du seuil épileptogène.
- Par ailleurs, la contraception oestroprogestative est inefficace en cas de traitement par phénobarbital et il est conseillé d’utiliser une autre méthode contraceptive
☆ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- fort inducteur enzymatique (notamment contraceptif)
- marge thérapeutique étroite : 4 à 12 mg/L
- surveillance : NFS + bilan hépatique complet + ionogramme (natrémie) + dosages plasmatiques
- prise pendant ou après le repas
- à éviter en cas de grossesse et allaitement
Oxcarbazépine
TRILEPTAL
☆ MECANISME D'ACTION ☆ INDICATIONS ☆ PHARMACOCINETIQUE ☆ EFFETS INDESIRABLES ☆ CONTRE-INDICATIONS ☆ PRECAUTIONS D'EMPLOI
2e G
☆ MECANISME D’ACTION
Activité liée à son métabolite actif
Blocage des canaux na+ voltage dépendants pré-synaptiques
= inhibition de la transmission glutamatergique par effet stabilisant de membrane
☆ INDICATIONS
1ere ou 2e intention dans l’épilepsie partielle en monothérapie ou en association
☆ PHARMACOCINETIQUE
- moins inducteur que la carbazépine : moins d’IM
- résorption plus régulière que la carbamazépine
- métabolisme hépatique
- élimination urinaire
- t1/2 = 1-2 h
- inducteur enzymatique
☆ EFFETS INDESIRABLES
Meilleure tolrénace hépatique et hématologique que la carbamazépine MAIS
- troubles neurologiques (vertiges, somnolence, diplopie)
- hyponatrémie de dilution (SIADH) ⚠
- hypothyroïdie
☆ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- BAV
Associations déconseillées : progestatifs et oestroprogestatifs contraceptifs
☆ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- surveillance : ionogramme (natrémie)
- utilisation à partir de 6 ans
- à éviter en cas d’allaitement
Eslicarbazépine
ZEBINIX
☆ MECANISME D'ACTION ☆ INDICATIONS ☆ PHARMACOCINETIQUE ☆ EFFETS INDESIRABLES ☆ CONTRE-INDICATIONS ☆ PRECAUTIONS D'EMPLOI
☆ MECANISME D’ACTION
Activité liée à son métabolisme actif
2e intention dans l’épilepsie partielle en association
Blocage des canaux na+ voltage dépendants pré-synaptiques
= inhibition de la transmission glutamatergique par effet stabilisant de membrane
☆ INDICATIONS
2e intention dans l’épilepsie partielle en association
☆ PHARMACOCINETIQUE
- métabolisme hépatique
- élimination urinaire
- inducteur du CYP 3A4 et inhibiteur du CYP 2C19
- t1/2 = 10-20 h
☆ EFFETS INDESIRABLES
- troubles digestifs (anusées, vomissments)
- troubles neurologiques (vertiges, somnolence, céphalées)
- hypoNa de dilution (SIADH)
- troubles cutanés (rash, SSJ)
- allongement de l’espace PR (BAV)
☆ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilité
- BAV
Associations déconseillées :
- médicaments allongeant l’espace PR (carbamazépine, eslicarbazépine, lamotrigine, prégabaline)
- progestatifs et oestroprogestatifs contraceptifs
☆ PRECAUTIONS D’EMPLOI
- surveillance : ionogramme (natrémie)
- adapter les posologies en fonction de la Cl créat
- arrêt progressif
- utilisation à partir de 6 ans
- à éviter en cas de grossesse et allaitement
Hydantoïnes :
- Phénytoïne Di-HYDAN VO, IV lente
- Fosphénytoïne PRODILANTIN VP
☆ MECANISME D'ACTION ☆ INDICATIONS ☆ PHARMACOCINETIQUE ☆ EFFETS INDESIRABLES ☆ CONTRE-INDICATIONS ☆ PRECAUTIONS D'EMPLOI
☆ MECANISME D’ACTION
Blocage des canaux na+ voltage dépendants pré-synaptiques
= inhibition de la transmission glutamatergique par effet stabilisant de membrane
Inhibe également la recapture du GABA et stimuel la GAD
☆ INDICATIONS
- en dernière intention dans l’épilepsie généralisée et partielle sauf les absences et crises myocloniques (risque d’aggravation)
- prévention des péisodes dépressifs chez les patients ayant des troubles bipolaires
- syndrome de Lennox-Gastaut (en asociation)
☆ PHARMACOCINETIQUE
- résorption lente, variable et incomplète
- forte LPP 90% (interaction avec aspirine)
- cinétique non linéaire ⚠ car métabolisme saturable
- métabolisme hépatique : glucuro-conjugaison (compétition avec le phénobarbital!)
- inducteur enzymatique P450 +++
- élimination urinaire
- t1/2 = 24-48h
☆ EFFETS INDESIRABLES (☞ difficile à manier)
- NON sédatif
- hyperplasie gingivale irréversible 20%
- toxicité cutanée (pigmentation de la peau), hirsutisme
- anémie mégaloblastique par carence en folates
- troubles digestifs : nausées et vomissements
- troubles neurologiques (ataxie, dyskinésie, syndrome cérébelleux réversible)
- hépatite cholestatiques
- PRODILANTIN = phosphénytoïne: cardiotoxicité
A : anémie macrocytaire
B : booster : inducteur enzymatique
C : carence en vitamine D → ostéomalacie
D : dyskinésie, syndrome cérébelleux réversible ⚠ pas de sédation
E : épiderme : toxidermie
F : fatigue, asthénie, vertige, trouble de l’équilibre
G : troubles digestifs
H : hypertrophie gingivale irréversible, hirsutisme, acné (troubles endocriniens)
☆ CONTRE-INDICATIONS
- hypersensibilté
- allaitement
- fosfophénytoïne chez l’enfant < 5 ans
- millepertuis
- daclatasvir, lédispasvir
- dasobuvir, télaprévir, rilpivirine
☆ PRECAUTIONS D’EMPLOI
Marge thérapeutique étroite : 10 à 20 mg/L chez l’enfant
5 à 12 mh/L chez l’adulte
Surveillance : NFS + Etat de gencives + phénytoïnémie
