II- 14 Neurotransmetteurs : glutamate Flashcards
glutamate : intro? physiologie ? pathologie ?
- principal neurotransmetteur excitateur
- acide aminé non essentiel (cycle de Krebs)
- maintien de l’équilibre dynamique entre excitation et inhibition au sein des circuits neuronaux
-agoniste endogène (comme L-Aspartate)
PHYSIOLOGIE
→ potentiel d’action excitateur
-processus d’apprentissage et de mémorisation à long terme
PATHOLOGIE
Dommages irréversibles conduisant à la mort des neurones : excitotoxicité
→ effets neurologiques sur le SNC
=> stress oxydatif, ischémie cérébrale, (amphétamines)
LOCALISATION
- n’est pas systématique : pas de localisation anatomique systématique
- ubiquiste
Récepteurs du glutamate
Agonistes analogues de synthèse ?
RECEPETURS IONOTROPES
- structure tétramétrique
- majoritairement au niveau post-synaptique de la plupart des synapses excitatrices
→ Récepteurs AMPA : propriété cinétique rapide
- canaux perméable aux cations monovalents (Na+ et K+)
- faiblement perméable aux cations divalents (Ca2+)
- récepteurs + perméables au calcium ↔ processus pathologique ?
- post-synaptique, colocalisws avec les récepteurs NMDA
- activation de AMPA par libération de glutamate, génère un potentiel d’action (entrée de Na+) qui suffit à la propagation de l’influx nerveux
- responsable de la dépolarisation qui conditionne l’activation des R. NMDA
- déclenche l’initiation de diverses formes de plasticité synaptique, essentielles aux phénomènes de mémoire et d’apprentissage.
→ Récepteurs NMDA (N-méthyl-D-Aspartate): propriété cinétique lente
- récepteur ionique sélectif des cations à forte perméabilité calcique.
- affinité pour le glutamate plus élevée que les R. AMPA ou kaïnate (temps de liaison élevée au site agoniste)
- cinétique d’activation et d’inactivation plus lente que celle des autres récepteurs ionotropes porte la composante tardive du courant post-synaptique excitateur.
- stimulation complexe: fixation simultanée de glutamate et de co-agoniste (glycine ou D-sérine) et la dépolarisation de la membrane.
↪ au potentiel de repos, le canal du récepteur NMDA est bloqué par un ion magnésium empêchant le flux ionique malgré la fixation d’un glutamate + co-agoniste : seule l’inversion de potentiel (=forte activation des récepteurs AMPA répondant à un signal de dépolarisationpré-synaptique intense et durable) permet l’éjection du magnésium
- entrée du calcium initie une cascade de signalisations intracellulaires conduisant à une modification de la transmission synaptique.
- nombreux sites allostériques ou bloqueurs : proton, zinc, polyamines, magnésium
- principalement post-synaptique mais aussi extra-synaptique
- sous-unité GluN2A nécessaire à l’initiation du processus de plasticité cérébrale, notamment à la potentialisation à long terme
☞ expression de GluN2B favorisée dans certaines situations pathologiques et contribuer au phénomène d’excitotoxicité glutaminergique.
→ Récepteurs kaïnate : propriété cinétique rapide
- activation et désensibilisation rapides
- expression ubiquiste, expression inférieure aux R. AMPA et NMDA
- contrairement aux R. AMPA, ils sont majoritairement présents sur la membrane pré-synaptique ⚠
- rôle de modulateur de l’activité pré-synaptique en régulant la libération de glutamate
- participer peu ou pas au courant post-synaptique excitateur mais pourraient tenir un rôle majeur dans le contrôle de l’activité des circuits neuronaux.
→ Récepteur δ
- récepteur ionotrope orphelin
RECEPTEURS METABOTROPES
☞ pré-synaptique : modulation de la libération de glutamate
☞ post-synaptique : modulation lente de la réponse synaptique (plasticité) lors de l’exposition prolongée au glutamate, à travers la régulation de canaux ioniques L+ et Ca2+ et des récepteurs AMPA et NMDA + régulation des cellules gliales
- 8 sous-types
- 3 groupes :
• groupe I : couplé à Gq/ activation de la phospholilpase C
• groupe II : couplé à Gi/ inactivation de l’AC
• groupe III : couple à Gi/ inactivation de l’AC
Glutamate et rôles fonctionnels ?
Rôle dépendant de sa concentration synaptique : devient toxique au-delà d’un certain seuil par entrée de calcium excessive dans les neurones (excitotoxicité)
A concentration physiologique :
- processus de plasticité synaptique (potentialisation à long terme et donc les processus d’apprentissage)
- maturation neuronale
- synaptogenèse
- survie des neurones en condition physiologique
Le glutamate est le neurotransmetteur principal de l’activation des programmes moteurs dont l’enchaînement et l’harmonisation sont contrôlés par la dopamine.
Biosynthèse et métabolisme du Glutamate ?
SYNTHESE IN SITU
- acide aminé non essentiel, ne passe pas la BHE
1) voie principale dans les neurones par une DESAMINATION de la glutamine (libérée par les cellules gliales) en L-Glu
☞ par une glutaminase
(inversement dans les cellules gliales : L-Glutamate est transformé en glutamine par la glutamine synthétase)
2) dans les neurones à partir de glucose via le cycle de Krebs par TRANSAMINATION de l’acide alpha-cétoglutarique
☞ par la glutamate déshydrogénase
(transamination en équilibre avec la réaction de désamination dans le cycle)
STOCKAGE
- dans les vésicules sécrétoires par les transporteurs vésiculaires du glutamate VGLUT pour être libérés à la suite d’une stimulation
RECAPTURE
- par des transporteurs d’acides aminés excitateurs (EAAT 1 à 5)
- principalement exprimés à la surface des cellules gliales (astrocytes) : EAAT 2 assure la majorité de la recapture
- transport actif : couplage avec Na/K ATPase utilisant l’ATP généré par la glycolyse
DEGRADATION
- Au sein des astrocytes, le glutamate est converti par l’action
de la glutamine synthétase en glutamine
☞ par la glutamine synthétase
- L’expression présynaptique du transporteur EAAT2 peut contribuer à reconstituer les réserves de glutamate en contournant ce cycle glutamine-glutamate.
réaction dans le cycle de Krebs impliquant glutamate/alpha-cétoglutarate ?
glutamate + oxalate ↔ alpha-cétoglutarate + aspartate
- glutamate déshydrogénase : glutamate en alpha-cétoglutarate
- transaminase : alpha-cétoglutarate en glutamate
synapse tripartite ?
-pré-synaptique : glutaminase = glutamine en glutamate
-post-synaptique : liaison glutamate sur
✯ récepteurs ionotropiques :
→ NMDA-R : entrée de Ca2+ et de Na+, sortie de K+
→ AMPA-R/KA-R : entrée de Na+, sortie de K+
✯ Métabotropiques (groupes 1, 2 et 3)
→ mGlu-R : augmentation de IP3/DG (I) ou baisse de AMPc (II/III)
→ transporteur
-astrocyte : recapturé par la GluT par des transporteurs gliaux (EAATs)
=> glutamine synthase : glutamate en glutamine
Glutamate : neurotransmetteur : critères principaux ?
5 critères principaux :
1) enzyme de synthèse : transaminase dans des terminaisons neurones spécifiques
+ stockage dans des vésicules des neurones glutamatergiques grâce aux transporteurs vésiculaires VGLUT1, 2 et 3
2) dépolarisation membranaire des terminaisons nerveux : libération (exocytose Ca2+ dépendante) de L-GLU et de L-ASP
3) réponse bloquée par des antagonistes sélectifs des récepteurs des acides aminés excitateurs
4) recapture de L-GLU par ces mêmes terminaisons nerveuses implique différentes familles de transporteurs
- neuronaux
- gliaux : astrocytaires : GLT-1
de haute affinité terminant rapidement son action dans la synapse
5) application iontophorétique de L-GLU : augmentation des réponses post-synaptiques excitatrices (LTP et PPSE)
Récepteur NMDA du glutamate : structure
tétramère : 2GluN1 et 2 GluN2
1) canal cationique perméable aux ions Ca2+ (ou Na+) transmembranaire -site de liaison pour agoniste : ☞ agoniste endogène = L-Glutamate ☞ agoniste de synthèse : NMDA ☞ antagoniste compétitif : AP5
2) site de liaison du co-agoniste (glycine ou sérine) dont l’activation est nécessaire ⚠
3) site modulateur + : polyamines endogènes
- lie les polyamides endogènes : spermine, spermidine
-ifenprodil : non sélectif mais arrêt de commercialisation
4) sites modulateurs - : médicaments psychoactifs (antagonistes non compétitifs)
☞ phéncyclidine : PCP, toxicomanie, hallucinogène
☞ kétamine : anesthésique vétérinaire, psychostimulant, hallucinogène
☞ mémantine (Alzheimer)
☞ dizoclipine (anti-épileptique mais lésions cérébrales : réactif de labo!)
5) ) l’intérieur du canal : site cationique VD : fixation de l’ion Mg pouvant bloquer influx Ca2+ entrant
Peuvent bloquer le récepteur NMDA : ☞ Mg2+ endogène ☞ mémantine ☞ kétamine = antagoniste non compétitifs du R-NMDA
stimulation du R-NMDA ?
-ion Mg2+ quitte son site : dépolarisation membranaire : rôle excitateur de L-GLU
→ Physio :
-entrée de Ca2+ dans la cellule : formation du complexe Ca2+-calmoduline-kinase
=> phosphorylation des AMPA-R
=> électrophysiologie : apparition des LPT (mémorisation, Long Term Potentialisation)
→ Pathologie :
-entrée EXCESSIVE de Ca2+ dans la cellule car excès de stimulation des R-NMDA
=> apoptose des neurones
-Hypothèses : ischémie cérébrales, épilepsie, toxicité des dérivés amphétaminiques
Récepteur AMPA du glutamate ?
- canal ionique : ions Na+ et K+ seulement (un peu pour le Ca2+)
- hétéro-tétramère : 2 GluA1 et 2 GluA2
agonistes : quisquilate, glutamate, AMPA
modulateurs positifs : cyclothiazide, AMPAkines
Mécanisme de la transmission synaptique ? R-NMDA et R-AMPA ?
R-NMDA er R-AMPA co-localisés dans le SNC
R-AMPA activé par L-Glu mais pas par L-ASP
=> coopérative/synergie d’action entre R-NMADA et R-AMPA et entre les R-AMPA et mGluR/PLA2
1° faible stimulation : KA/AMPA laisse Na+ entrer mais pas NMDA
2° forte stimulation
Ka/AMPA et NMDA ouverts car Mg2+ expulsé du canal (entrée de Ca2+)
=> synergie d’entrée d’ions Ca2+(NMDA) et Na+ (KA-AMPA) pour observer LTP
Dysfonction du système glutamatergique
- et AVC ischémique
- et pathologies dégénératives
• AVC ischémique
Excitotoxicité médiée par le glutamate représente un évènement pathogénique précoce impliqué dans le développement des lésions cérébrales à la phase aigue d’un AVC (accident vasculaire cérébral) ischémique.
☞ concentrations élevée de glutamate dans le sang et le liquide céphalo-rachidien des patients ischémiques pourraient représenter un facteur prédictif des dommages neuronaux qui surviennent dans les heures qui suivent l’accident (mauvais pronostic si concentration plasmatique élevée à 24h)
↔ faible expression de EAAT2
↔ expression de R. AMPA plus perméables aux Ca2+ (↓ GluA2)
• Pathologies dégénératives → Maladie de PARKINSON ☞ dérégulation du système glutamatergique participe • au déficit fonctionnel (symptômes moteurs extra pyramidaux) • mais également au processus physiologiques responsables de l'atteinte neurodégénérative - dysfonctionnement de la neurotransmission glutamatergique au sein des noyaux gris centraux secondaires à la dégénerescnece des neurones dopaminergiques de la voie nigro-sriée. ↪ La perte progressive des projections dopaminergiques modulatrices sur les afférentes glutaminergiques cortico-striatales induit une dérégulation des boucles motrices et à une inhibition du système d'activation des cortex moteurs et pré-moteurs = ce frein moteur excessif se traduit par des troubles de l'initiation des mouvements. - altération du profil d'expression et/ ou d'activation des canaux ionotropes et métabotropes
☞ excitotoxicité glutamatergique prend part au processus dégénératif affectant les neurones dopaminergqiues de la substance noire.
→ Maladie d’ALZHEIMER
- altération de la régulation des transporteurs EAAT2 localisés ur les astrocyres présynaptiques proximité des plaques amyloïdes
↪ débordement du glutamate au-delà de la zone synaptique entraînant l’activation des récepteurs NMADA extra-synaptiques.
- certains études pré-cliniques : capacité d’oligomères de peptides β amyloïdes à réguler positivement l’expression des sous-unités composant les récepteurs extra-synaptiques au détriment des récepteurs AMPA et NMDA synaptiques. Ces anomalies pourraient rendre compte des troubles mnésiques par perte de plasticité synaptique (LTP) ainsi que du développement des lésions neuropathologiques par un mécanisme d’excitotoxicité
→ Epilepsie
- équilibre glutamate/GABA compromis : altération de l’excitabilité neuronale.
- pathologie caractérisée par une hyprerxcitabilité glutamatergique qui, couplée à un dysfonctionnemnet des canaux ioniques, participe à l’émergence des crises (ictogenèse)
- accumulation de glutamate dans les régions épileptogènes pourrait être amplifiée par des modifications de la prise en charge du glutamate par les astrocytes
- altération du processus de recyclage associée à un déficit astrocytaire de la glutamine synthase (enzyme de dégradation du glutamate) dans la région épilepogène
↪ établissement d’un environnement péri-synaptique délétère propice à la surcharge glutamatergique
☞ activation massive des récepteurs AMPA au sein des régions épileptogènes est impliquée dans l’ictogenèse et la propagation des crises.
- lésions cérébrales sélectives consécutives à l’état épileptiques ont été attribuées à un phénomène d’excitotoxicité médiée par l’activation excessive des R. NMDA
Glutamate et pathologies psychiatriques
SCHIZOPHRENIE
- alternative à l’hypothèse hypodopaminergique qui a pour principale limite de ne pas expliquer les symptômes négatifs, les altérations cognitives observés, très peu corrigés par les antipsychotiques antagonistes des récepteurs D2.
- hypofonctionnement glutamatergique initial, ce qui provoquerait
• une hyperactivité dopaminergique par une action directe sur la voie méso-limbique
• et une hypodopaminergie de la voie mésocorticale par une action indirecte via les interneurones GABAergques.
Les causes sous-jacentes de cette dérégulation du système glutamatergique sont encore mal connues.
↪ Hypofonctionnement des récepteurs NMDA résultant d’anomalies structurales et fonctionnelles affectant ses partenaires intracellulaires.
↪ Altération du métabolisme des co-agonistes (glycine ou sérine) réduisant leur biodisponibilité
↪ Dérégulation des régulateurs allostériques positifs et négatifs endogènes
DEPRESSION
- taux de glutamate anormalement élevé dans le plasma et le LCR des patients souffrants de dépression
↪ altération de l’expression de l’expression ou de la fonctionnalité des récepteurs NMDA ?
Modulation pharmacologique des récepteurs glutamatergiques ?
MODULATION PRE-SYNAPTIQUE
- inhibition de la libération de glutamate : réduction de l’excès de glutamate dans l’espace synaptique
• lamotrigine (Prise en charge de l’épilepsie)
• riluzole (prise en charge de scléroses latérales amyotrophiques (SLA))
MA : inhibition de canaux sodiques ou calciques voltage-dépendant régulant la fusion des vésicules synaptiques avec la membrane plasmique
MODULATIONS POST-SYNAPTIQUE
→ ANTAGONISTES
• kétamine
Se fixent à l’intérieur du récepteur NMDA entraînant une inhibition de son activité par blocage du flux ionique.
Utilisée comme anesthésique. Hors AMM : antihyperalgique (douleurs chroniques résistantes)
Effets hallucinogènes..
• dextrométhorphane Antitussif • eskétamine Antidépresseur • amantadine Analogue de structure qui bloque le canal ionique intrinsèque du récepteur NMDA. Affinité faible. Amandine indiqué dans la maladie de Parkinson et syndromes parkinsoniens. (Induit aussi la libération de dopamine et possiblement une action agoniste des récepteurs D2). Faible épreuve d'efficacité. Réservé aux dyskinésies induite par la L-DOPA. • mémantine Analogue de structure qui bloque le canal ionique intrinsèque du récepteur NMDA. Affinité faible. Mémantine indiqué dans la maladie d'Alzheimer dans ses formes sévères. Supprimerait la signalisation NMDA extra-synaptique. Possible action agoniste D2 dopaminergique. Service médical rendu insuffisant /HAS. • Topimarate, felbamate Action antagoniste fonctionnel du récepteur NMDA. • Acamprosate Antagoniste des récepteurs métabotropes mGluR5, indiqué dans l'abstinence (après sevrage) chez les patients lacoolo-dépendants.
