II- 14 Neurotransmetteurs : sérotonine Flashcards
où retrouver de la sérotonine?
récepteur ?
neurones ?
→ Sérotonine :
-cellules chromatines de l’intestin
-dans les plaquettes sanguines : molécule vasoconstrictrice
-SNC : synthèse, stockage, libération
⚠ Sérotonine ne franchit pas la barrière hémato-encéphalique (BHE)
↪ Il existe un transporteur de son précurseur : L-Tryptophane, aa essentiel apporté par l’alimentation
→ Récepteurs :
-2 sites de liaison distincts sur les récepteurs
-R post et présynaptiques
- rétrocontrôle négatif exercé par les
autorécepteurs “présynaptiques” somatodendritiques de
sous‑types 5‑HT1A et terminaux 5-HT1B/1D.
- types :
• métabotropiques : 5-HT1…7 sauf 3
• ionotropique : 5-HT3
- classification :
1) AFFINITE du R pour la sérotonine
-nanoM pour R 5-HT1 et 5-HT7
-microM pour R 5-HT2,3,4,5,6
2) NATURE du ligand préférentiel, des agonistes/antagonistes sélectifs du R5-HT
3) voies de SIGNALISATION associées au R5-HT
4) localisations CELLULAIRE du R5-HT
5) localisation TISSULAIRE du R5-HT
→ Neurones :
infime proportion des neurones synthétise de la 5HT dans le cerveau : noyau du raphé
mais les neurones 5HT sont très ramifiés : leurs axones atteignent toutes les régions du SNC
donc toutes les grandes fonctions centrales sont influencées par la 5HT
=> potentiel pharmacologique très vaste
Particularité :
- multiplicité des R 5HT et de leur couplage à différents effecteurs : une quinzaine de R
=> multiplicité des fonctions physiologiques cérébrales de la 5HT
=> Multiplicité des pathologies neuropsychiatriques impliquant la 5-HT :
- dépressions et manies
- anxiété
- troubles obsessionnels compulsifs : TOC
- attaques de panique (agoraphobie)
- agressivité
- alcoolisme
- migraine
…pirones
… triptans
…sétrons
ANXIOLYTIQUE
ex : buspirone
agoniste de l’autorécepteur 5-HT1A
ANTIMIGRAINEUX
ex : sumatriptan
agoniste du récepteur 5-HT1B/1D
ANTIEMETIQUE
ex : ondansétron
⚠ antagoniste du R 5HT3
fonctions physiologiques cérébrales de la 5HT
- cycle veille/sommeil
- prise alimentaire (satiété)
- nociception
- thermorégulation
- humeur
Synthèse de 5-HT : où ?
• Sérotonine synthétisée in situ dans:
- 95% DANS LE TRACTUS GASTRO-INTESTINAL
⇒ 5-HT = HORMONE
- dont 90 % dans les cellules entéro-chromaffines de l’intestin, puis stockée dans
les plaquettes sanguines
- et dans les neurones mésentériques de l’intestin
- 1 A 2 % DANS LES NEURONES 5-HT DES NOYAUX DU RAPHE (B1 A B9) DU SYSTEME NERVEUX CENTRAL, SNC)
⇒ 5-HT = NEUROTRANSMETTEUR - enzyme de l’étape limitante = tryptophane hydroxylase
→ TPH1 périphérique
→ TPH2 centrale
→ NON SATUREE par son substrat car le Km de l’enzyme = 50 µM tandis que la moyenne [Trp] dans SNC = 30 μM
Précurseur = le L-Trp dans le SNC
> 90% du L-Trp servant à la synthèse du tissu cérébral (architecture)
> 8% pour la synthèse d’autres molécules (mélatonine)
> 2% sert ) la synthèse de 5-HT
Synthèse de la sérotonine
1) L-Tryptophane
↪ tryptophane hydroxylase
2) 5-Hydroxytryptophane
↪ décarboxylase des acides aminés aromatiques
3) 5-hydroxy-tryptamine = sérotonine
4) STOCKAGE puis exocytose (Ca2+ dépendante)
=> cibles post-synaptiques
= 20% R5-HT1, 2, 3, 4, 5, 6, 7
OU
recapture de la 5HT par SERT (transporteur)
=80% transporteur SERT
4) Dégradation : catabolisme intra-mitochondriale par la MAO de type A
=> Acide 5-hydroxy-indole-acétique (HIAA)
=> excrétion
→ libération du stock vésiculaire de 5-HT
→ recapture sélective de sérotonine
→ caractéristiques de la libération
1) libérable par un PA présynaptique membranaire
2) locale par les terminaisons neurones
3) transitoire : inactivation par SERT, un système de transport sélectif (recapture) de la 5-HT
4) quantique : procédé Ca2+-dépendant par exocytose
→ caractéristiques de la recapture
grâce au transporteur SERT ou 5-HTT
physiologie : le transporteur a une affinité élevée pour la sérotonine
= transporteur membranaire, dépendant des ions Na+/Cl- (co-transports de 5-HT et d’ions)
pharmacologie = SERT = une des cibles des antidépresseurs
ex : cocaïne, imipramine, amines sympathomimétique
antidépresseurs : agonistes indirectes des récepteurs de la sérotonine ?
fluoxétine paroxétine citalopram flucoxamine sertraline
=> agonistes indirectes des R = bloquent SERT ; empêchent la recapture de 5-HT et activent la neurotransmission sérotoninergique
+ vortioxétine = BRINTELLIX
Les caractéristiques de la synthèse et de la libération de 5‑HT dans les neurones sont assurés par
1) le transporteur du L-Trp et des acides aminés neutres, présent dans la BHE
2) la Trp hydroxylase, enzyme dite “de l’étape limitante de la synthèse” de 5-HT
3) le catabolisme par une mono-amine
oxydase particulière, celle de type A (MAO-A)
4) le rétrocontrôle négatif exerçé par les
autorécepteurs “présynaptiques” somatodendritiques de
sous‑types 5‑HT1A et terminaux 5-HT1B/1D.
5) le transporteur membranaire de la
sérotonine SERT assurant sa recapture de façon sélective.
agomélatine
agomélatine (VALDOXAN)
= antidépresseur multicible
traitement des épisodes dépressifs majeurs chez l’adultes
→ agoniste des récepteurs de la mélatonine
→ antagoniste des récepteurs 5-HT2C de la sérotonine
vortioxétine
= un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine
= un agoniste des récepteurs 5-HT1A
= un agoniste partiel des récepteurs 5-HT1B
= un antagoniste des récepteurs 5-HT3
= un antagoniste des récepteurs 5-HT7
voies de signalisation associées au R
- couplage à une protéine G
> RCPG
> nature des EFFECTEURS et 2e messager
=> Adénylate cyclase activée
R 5-HT4, 6 et 7
=> Adénylate cyclase inhibée
R 5‑HT1A
R 5-HT1B/1D
R 5-HT5
=> Phospholipase C activée
R 5-HT2A/2B/2C
-canal ionique : R 5-HT3A,3B
perméable aux cations
Moyens pour activer le système 5HT
1A) augmenter la synthèse de 5-HT (seulement expérimental : donner un précurseur de la 5-HT)
1B) bloquer les autorécepteurs R 5HT1A, R 5HT1B/1D
→ isomère (-) du pindolol (VISKEN)
= antagoniste β adrénergique
↪ effet hypertenseur
↪ co-administré avec un antidépresseur, il en potentialise les effets (diminue le délai d’action)
2) augmenter la libération de 5-HT
↪ agoniste INDIRECTS des R 5-HT post-synaptiques : certains dérivés de l’amphétamine
↪ anorexigène, coupe-faim
retirés du marché : fenfluramine, dexfenfluramine, benfluorex
3) inhiber la recapture de 5HT (Antidépresseur))
= agoniste INDIRECTS des R. post-synaptiques
=> 1ere intention
→ inhibiteur "non sélectif de SERT et de NET
• imipraminiques :
- clomipramine
- imipramine
- amitryptiline
- désipramine (+sélectif du NET)
-effets indésirables
MAIS...
-long délai d'action : 4 à 6 semaines
- résistance au traitement (30%) => risque suicidaire
\+ troubles extrapyrimidaux
→ antidépresseurs de nouvelle génération
- milnacipran IXEL
- venlafaxine EFFEXOR
- duloxétine CYMBALTA
- mirtazapine NORSET
→ inhibiteur sélectifs de la recapture de sérotonine
☞ 1ere intention
- fluoxétine
- fluvoxamine
- paroxétine
- sertraline
- citalopram, escitalopram (⚠ allongement de l’intervalle QT dose-dépendante → risque de torsade de pointe)
NB :
- citalopram : le plus sélectif
- paroxetine : le plus puissant
-efficacité comparable à celle des imipraminiques
=> effets indésirables digestifs (diarrhée et nausées), neuropsychiques (syndrome sérotoninergique, sevrage, troubles extrapyrimidaux) et végétatifs plus faibles (HTA, tachycardie)
- faible risque d’intoxication par surdosage // imipraminiques donc meilleure TOLERANCE= meilleure OBSERVANCE du traitement.
4) diminuer le catabolisme de la 5HT (Antidépresseur)
- IMAO - A
☞ 2e intention
baisse de l’activité de la Monoamine Oxydase mitochondria le dégradant la 5-HT (et la Na)
==> augmentation de 5-HT et Noradrénaline intra synaptique
- iproniazide : IMAO-A et B, irréversible (2 semaines pour que l’enzyme soit renouvelée)
- moclobémide : IMAO-A sélectif
NB : substrats de MAO-A : > sérotonine > NA > Dopamine > Tyramine
substrats de B : > Dopamine > Phényléthylamine > Tryptamine > Tyramine
IMAO-B sélectif : sélégiline (antjparkinsonien)
5) activer les récepteurs post-synaptiques
↪ 7 triptans anti-migraineux
- hypothèse du déclenchement des migraines = activation des nocicepteurs situés autour des vaisseaux sanguins intracrâniens et méningés
- symptômes : douleur, VASODILATATION et Inflammation
- traitement : après libération de 5-HT endogène ou administration d’un triptan : VASOCNOSTRICTION de ces artérioles intracrâniennes et méningées = afflux de sang bénéfique vers le cerveau (et inhibition de l’activation du système trigémino-vasculaire)
Effets indésirables des imipraminiques ?
1) anticholinergiques/atropiniques (constipation, sécheresse de la bouche, rétention urinaire)
CI : glaucome, et adénome prostatique
2) effets cardiaques
- imipraminiques bloquent les canaux Na+ : torsades de pointe : arythmies ventriculaires en cas de surdosage, peuvent être mortelles
- risque d’hyponatrémie
3) prise de poids
→ mauvaise observance au traitement
4) risque élevé d’intoxication lié à un surdosage
→ nombreux décès par overdose aux USA
comment inhiber le système sérotoninergique ?
1) inhiber la synthèse de sérotonine => seulement en laboratoire → destruction des neurones 5-HT centraux - lésions électriques des afférences - lésion chimiques (neurotoxines)
2) activer les autorécepteurs 5-HT1A, 1B/1D (agonistes)
=> agoniste partiel des R5-HT1A : buspirone ; anxiolytique peu efficace en clinique
=> peu prescrit car anxiolytique “mineur” avec long délai d’action alors que BZD action rapide
=> sans effet sédatif
=> non myorelaxant (≠BZD)
=> non anti-convulsiviant (≠BZD)
3) bloquer les récepteurs 5-HT post-synaptiques (antagonistes)
=> R 5-HT2A : neuroleptique ou antipsychotiques atypiques (2e génération)
=> R 5-HT3 : anti-émétique et anti-nauséeux
Agonistes directs ? 5-HT1A 5-HT1B/1D 5-HT2A 5-HT4
Antagonistes
5-HT2A ?
5HT3?
Agonistes :
5-HT1A : nuspirone “azapirone”
5-HT1B/1D : “triptan” : sumatriptan
5-HT2A : LSD, mescaline, psylocibine
5-HT4 : métoclopramide, cisapride
⚠ NB : métoclopramide ≠ moclobémide
Antagonistes :
-5-HT2A ? clozapine, olanzapine, rispéridone
- 5-HT3? “sétrons” ondansetron
5-HT1A : anxiolytique/ago direct
5-HT1B/1D : anti-migraineux/ago direct
5-HT2A : hallucinogène/ago direct et neuroleptiques atypiques dits 2e génération/ antagoniste
5-HT3 : anti-émétique/antago
5-HT4 : anti-reflux gastro-oesophagien ; anti-alzheimer/ ago direct?
transporteur SERT : antidépresseur/agoniste direct qui a UN EFFET INDIRECT
