II- 14 Neurotransmetteur : acétylcholine Flashcards
Acetylcholine ?
Voies cholinergiques centrales ?
Rôle de la voie nigro-striee ?
Neuromédiateur du SNC
1) Interneurones du striatum
> fonction : contrôle de la motricité posturale
2) Neurones à projections diffuses
- noyau septal median
> projection axonale dans hypothalamus
> mémorisation, apprentissage
- noyau basal de Meynert
> Projections axonales dans le cortex
> éveil, vigilance, cycle veille/sommeil, mémorisation
Voie nigro-striée
Substance noire => striatum : neurone dopaminergique
= Diminution de la libération de dopamine dans le striatum
Interneurone cholinergique stimulé = libération d’acetylcholine
Voie indirecte inhibitrice du thalamus
Thalamus => cortex moteur => muscle strié squelettique
Voie extra pyramidale
Acétylcholine inhibe l’activation de cortex moteur par le thalamus
Donc inhibition du muscle strié squelettique
Donc la voie nigro-striee contrôle positivement le cortex moteur
Si voie n-s activée, libération de dopamine, diminution de l’acetylcholine, donc diminution de l’inhibition sur le thalamus.
Effet positif du cortex moteur
Système nerveux parasympathique
Axones longs se projettent au niveau du ganglion parasympathique puis neurone post-ganglionnaire qui sera à axone court
Neurone pré ganglionnaire : corps cellulaire dans le mésencéphale et la moelle sacrée
Neurone post ganglionnaire au niveau de l’organe cible
Où retrouve t on l’Ach ?
- ganglions PREganglionnaires parasympathiques et sympathiques (nicotinique)
par des fibres post-ganglionnaires PARAsympathiques
Deux exceptions au niveau du système sympathique :
- Glandes sudoripares : fibre post-synaptique libère aussi de l’acetylcholine (muscarinique) alors qu’elles appartiennent au système sympathique
- Medullosurrenale : Le neurone libère Ach directement sur l’organe, pas de ganglion! (Nicotinique)
- des voies motrices efférentes (nicotinique)
Biosynthèses et dégradation de l’acetylcholine
SYNTHESE
- synthèse dans les terminaisons nerveuses
- acétylcholine = Acétyl CoA+ choline (endogène ou exogène)
- par CAT = choline acetyl transférase
=> Acetylcholine
CATABOLISME
-par AchE acetylcholinesterase et autres cholinesterases moins sélectives
=> Choline + acide acétique
Différence Na et Ach ⚠
- Ach synthétisée dans le cytosol alors que dans les vésicules pour la NA
- Ach n’est pas recapturée telle quelle
Étapes de la transmission cholinergique
1) biosynthèses de l’Ach : choline est transportée à l’intérieure du neurone par le transporteur membranaire de la choline : ChT
Ach pénètre dans une vésicule par un transporteur qui lui est propre : transporteur vésiculaire de l’Ach : VAchT dont l’énergie est fournir par un gradient de protons maintenu par une pompe H+/ATPase
2) exocytose de l’Ach dépendante du calcium
3) effets de l’Ach par activation des récepteurs cholinergiques
Liaison brève aux récepteurs post-synaptiques avant d’être dégradée
Modulation du phénomène d’exocytose : rétrocontrôle
4) dégradation de l’acetylcholine en acide acétique et en choline par l’acétylcholinestérase puis seoncdairemnet la butyrylcholinestérase.
La choline issue de cette dégradation est citée par les terminaisons synaptiques grâce à un transporteur spécifique (ChT) puis utilisée pour une nouvelle synthèse d’acétylcholine.
Diversité des récepteurs cholinergiques
=> deux types de récepteurs, concept de Dale
- Nicotinique = au niveau du neurone post-ganglionnaire + système nerveux somatique moteur
- Muscarinique = au niveau de l’organe cible
RECEPTEURS NICOTINIQUES
- Au niveau des muscles squelettiques et des ganglions du SNA (agoniste : nicotine, antagoniste : curare)
- Au niveau de l’hippocampe et du cortex préfrontal
☞ Récepteurs nicotiniques = canaux ionotropes, perméables au Na+ et K+
- post-synaptiques effets modulateurs post-synaptiques excitateurs
- pré-synaptiques : en tant qu’auto et hétérorécepteurs : stimulent la libération d’autres neurotransmetteurs
• SNC : hétéropentamère α4β2 et homo-pentamère α7 : rôle physiologique majeur
• récepteurs centraux n’ont que des sous-unités α et/ou β, contrairement aux récepteurs périphériques
• site agoniste peut être à l’interface de deux sous-unités
• site antagoniste : à l’intérieur du canal = blocage stérique du flux ionique
☞ Activité de récepteur nicotinique :
• stimulation apr l’acétylcholine engendre un changement de conformation d récepteur nécessaire à l’ouverture brève du canal et au passage des ions.
• L’entrée massive d’ions Na+ contribue à la dépolarisation du neurone et à la genèse d’un potentiel post-synaptique excitateur. La transmission est brève rapide de l’information nerveuse.
• En position pré-synaptique, il stimule la libération des autres neurotransmetteurs
RECEPTEUR MUSCARINIQUE
- Au niveau des organes innervés par PS (ago : muscarine, antagoniste : atropine)
- AU niveau du cortex, de l’hippocampe, du striatum, …
☞ Récepteur métabotropes :
- 5 sous-types nommés de M1 à M5, composés de 7 domaines transmembranaires disposés en hélice α
• M1, M3, M5 : couplés à Gq associés à l’activation de la phospholipase C
• M2, M4 : couplés à Gi/o associés à l’inhibition de l’adénylate cyclase
- présents en pré et post-synaptique
- action excitatrice ou inhibitrice sur la cellule cible en fonction de la nature de la protéine G et d leur situation subcellulaire.
- M1, M4 et M( sont ces qui prédominent au sein du cerveau et représentent les principaux médiateurs de l’action cholinergique centrale.
☞ Activité des récepteurs muscariniques
- réponse lente et prolongée
- stimulation de M1, M3, M5 = stimulation de la phospholipase C via la protéine Gq
↪ hydrolyse du phosphatidylinositol biphosphate (PIP2) produisant IP3 (inositol triphosphate) et DAG (diacylglycérol)
↪ DAG active la PKC qui va phsophoryler différentes protéines
↪ IP3 diffuse vers le réticulum endoplasmique lisse où il interagit avec les récepteurs iP3 pour stimuler la libération de calcium du site de stockage intracellulaire.
Dans le cas des récepterus M1 et M3, les protéine peuvent interagir directement avec les canaux K+ provoquant leur fermeture et la dépolarisation du neurone.
- M2 et M4, par interaction avec une protéine Gi/o couplée négativement à l’adénylate cyclase, régulent l’ouverture des canaux K+ et Ca2+ conduisant le plus souvent à une inhibition de la cellule cible.
Les récepteurs M2 sont retrouvés en position présynaptique où ils inhibent la libération des neurotransmetteurs.
Le système cholinergique est impliqué dans
- de nombreuses fonctions cérébrales, notamment dans le contrôle moteur
- et de nombreuses fonctions cognitives telles que l’apprentissage, la mémoire, l’attention et les processus motivationnels ou émotionnels.
Récepteurs nicotiniques
Structure et mode de fonctionnement ?
État conformationnel du récepteur nicotinique ?
Modulation pharmacologique du récepteur nicotinique
Récepteurs-canaux à perméabilité cationique
2 types : musculaires et neuronaux
- Musculaires : muscles striés squelettiques
- Neuronaux : ganglions du SNA et SNC
Agoniste :
Ach et suxamethonium pour R musculaires
Ach et nicotine pour R nicotinique
Antagoniste :
D-turbocurarine, pancuronium = curarisants pour R. Musculaire
Hexaméthonium = ganglioplégiques
=> Motricité volontaire
✯ État conformationnel du récepteur nicotinique ?
- État de REPOS : canal fermé
- cinetique. Rapide*
- État ACTIVE : canal ouvert, Ach lié
- cinetique lente*
- État DESENSIBILISE : canal fermé , ach lié mais pas de passage de Na+, K+ ou Ca2+
✯ Modulation pharmacologique du récepteur nicotinique - Différents sites de liaison -site de liaison de l’Ach > agonistes > antagonistes compétitifs
-site modulateur allostérique
✯ RECEPTEURS NICOTINIQUES MUSCULAIRES
Récepteur canal à perméabilité cationique
Structure pentamérique
- 5 sous-unités organisées sous forme de rosette
- 17 sous-unités connues (α1-10, β1-4, γ , δ, ε) grande diversité potentielle de R.
- 2 sites de liaisons à Ach
Mode de fonctionnement :
influx de cations (Na+ ou Ca2+)
=> dépolarisation membranaire
“transmission excitatrice rapide”
Localisation : cellule musculaire striée squelettique MSS
Jonction neuromusculaire
→ Rôle physiologique du récepteur nicotinique musculaire
Exocytose d’Ach et fixation au niveau du récepteur :
Passage des Na+ dans la cellule
1) dépolarisation membranaire
2) activation des canaux Ca v 1.1
3) activation des récepteurs de la ryanodine
4) augmentation de la concentration de Ca2+ cytosolique car libération des stocks du RS
5) contraction de la cellule MSS
✯ RECEPTEURS NICOTINAUX NEURONAUX
-Ganglions du SNA (OS et PS)
Neurone post-ganglionnaire
- SNC : neurone pré et post-synaptique
- Structure: diverses combinaisons des sous-unités alpha 2-7, alpha 9, alpha 10, beta 2-4
→ Rôle physiologique des récepteurs neuronaux
Exocytose et fixation d’acétylcholine :
Passage de Na+ dans la cellule
1) dépolarisation membranaire
2) activation des canaux Na V
3) propagation d’un PA post-synaptique excitateur (PPSE)
Transmission synaptique excitatrice
Récepteurs muscariniques périphériques
RCPG
5 types avec des couplages différés
Cellules effectrices du parasympathique
SNC
→ Agoniste : acetylcholine et muscarine
→ Antagoniste : atropine
Sous types de récepteurs
M1 à M5
→ M1, 3, 5 couplés à Gq
Activation de PLC
Augmentation d’IP3 et de DAG
→ M2, M4 couplés à Gi/o
Inhibition de AC et activation de Kach
Diminution de la concentration de AMPc
Hyperpolarisation
RCPG : 7 domaines TM
Récepteurs muscariniques périphériques
✯ Structure des RCPG : 7 domaines TM
5 types avec des couplages différés
Cellules effectrices du parasympathique
SNC
→ Agoniste : acetylcholine et muscarine
→ Antagoniste : atropine
✯ Sous types de récepteurs
M1 à M5
→ M1, 3, 5 couplés à Gq 1) activation PLC 2) formation de IP3 3) récepteur IP3 active : augmentation de calcium intracellulaire => sécrétion
→ M2, M4 couplés à Gi/o
Inhibition de AC et activation de Kach
Diminution de la concentration de AMPc
Hyperpolarisation
Organes innerves par parasympathique
=> R presynaptiques
M1 : rétrocontrôle positif (Gq)
M2 : rétrocontrôle négatif (Gi)
=> R. Post-synaptiques :
M1: augmentation des sécrétions (Gq)
SNC : transmission neuronale excitatrice
M2 : cellules cardiaques, noeud sino-atriale : chronotrope négatif et inotrope negatif (Gi)
M3 : contraction ML et augmentation des sécrétions
Régulation de la sécrétion gastrique acide par le tonus PS
Nerf vague : innerve le système digestif
- Libération d’acetylcholine
- Effet indirect:
- Activation du récepteur M1 sur cellule enterochromaffine
- Sécrétion histamine
Cellule pariétale gastrique a une pompe H+/K+ ATPase
Histamine active récepteur H2 sur la cellule pariétale gastrique qui active la pompe à proton : libération de H+ vers la lumière stomacale et Flux de K+ vers le sang
Récepteur M2 et automatisme cardiaque
Couplage du. R muscarinique M2
nerf vague : libération Ach
Activation récepteur M2
Couplage Gi
ACTIVATION du canal potassique : SORTIE de K+
Hyperpolarisation membranaire de la cellule du noeud sinusal
Autre effet : diminution d’AMPc via inhibition d’AC
=> inhibition de canaux Ca_v 1.2, HCN
Effet de la stimulation du nerf vague sur le potentiel d’action sinusal
> stimulation du R M2
> diminution de la pente de dépolarisation diastolique
Signalisation que pour les cellules CARDIAQUES ❤️
Au niveau musculaire, autre effet : inotrope négatif
=> tonus parasympathique bradycardisant
Récepteur M3 et contraction des cellules musculaires lisses
Activation de M3
→ Gq (+)
→ Activation de PLC
→ production de IP3
→ Augmentation de Ca2+
→ Activation de la MLCK permettant la Phosphorylation de la myosine
→ Myosine phosphorylée activable par l’actine = contraction
EFFETS
- Contraction et myosis (diminution du diamètre de la pupille)
(Attention : muscles radia ires de l’iris = récepteur alpha du système parasympathique)
- Bronchoconstriction
- Augmentation de la motilité intestinale
- Contraction et vidange urinaire
- Dilatation des artères, Erection
- Augmentation de sécrétion gastrique
- Diminution de la fréquence cardiaque
- Contraction : myosis et accommodation
- Salivation
- Bronchoconstriction
- Augmentation de la motilité intestinale
- Dilatation des artères, Erection
Endothelium des artères caverneuses
M1 - Augmentation de sécrétion gastrique
Cellule enterochromaffine like
M1 - Diminution de la fréquence cardiaque
Noeud sinusal, Myocyte auriculaire
M2 - Contraction : myosis et accommodation
Ml circulaire de l’iris
ML ciliaire
M3 - Salivation
M3 - Bronchoconstriction
ML bronchique
M3 - Augmentation de la motilité intestinale
CML intestinale
M3
