II- 14 Neurotransmetteur : dopamine Flashcards
dopamine = ?
- catécholamine la plus abondante du cerveau synthétisée par les neurones mésencéphaliques de la substance noire
- intermédiaire de synthèse de la NA
- neurotransmetteur et hormone (par glandes surrénales)
- forte concentration dans le striatum : 10% de synapses DA-ergiques
- surtout dans la voie nigro-striée
→ fonction biologique dans :
- mouvement volontaires
- coordination du mouvement
- sécrétion d’hormones hypophysaire (inhibe la libération de prolactine)
→ Distribution anatomique
- principalement dans 2 régions cérébrales situées dans l partie supérieure du tronc cérébral
• l’air tegmentale ventrale
• substance noire
→ Trois grandes voies
- voie nigro-striée : locomotion (projection depuis les noyaux dopaminergiques situés dans la pars compacta de la substance noire jusqu'au striatum dorsal (putamen, noyau caudé). - voie mésolimbique = processus de plaisir et de récompense (projection de l'aire tegmentale ventrale jusqu'à la partie ventrale du striatum (noyau accumbens), le septum, l'amygdale et l'hippocampe) - voie mésocorticale = régulation des processus cognitifs, projection depuis l'aire tegmentale ventrale vers le cortex frontal, en particulier sur le gyrus préfrontal.
NB : une voie dopaminergique tubéro-infundibulaire prend son origine dans l’hypothalamus et projette sur l’éminence médiane = responsable du contrôle inhibiteur de la libération de prolactine.
pathologies qui impliquent les récepteurs de la DA?
- Maladie de Parkinson : neurologique
- Schizophrénie, dépendance aux drogues : pathologies psychiatriques
- prolactinémie : effets indésirables endocriniens
DA périphérique : fonctions ?
→ régulation de la pression artérielle
= sympathomimétique selon la dose
- faible < 5 microgrammes/kg/min effet DA-ergique = inotrope + = aug de débit = aug de la diurèse
-moyenne : entre 5 et 20 microgrammes/kg/min : effet bêta stimulant
= aug du débit cardiaque
= diminution de la résistance périphérique
-forte : plus de 20 microgrammes/kg/min : effets alpha stimulant
= aug des résistances périphériques
= aug de la PA
indication de la DA périphérique ?
syndrome de bas débit après chirurgie cardiaque
état de choc d’origine toxi-infectieuse
diminution de la tension importante
Schizophrénie
-hyperactivité méso-limbique : hallucinations auditives, troubles de la pensée, délires,… symptômes producifs
→ il faut diminuer DA dans ce circuit neuronal et donc utiliser un ANTAGONISTE des R-D2 POST-SYNAPTIQUES
-hypoactivité méso-corticale : perte de motivation, détachement émotionnel… symptômes déficitaires
Métabolisme de DA?
BIOSYNTHESE
-Ne traverse pas la BHE : apport alimentaire de son précurseur : L-TYROSINE (phénylalanine alimentaire)
puis un transporteur des Acides aminés la fait passer dans le SNC
-synthèse à partir de L-TYROSINE circulante
-2 étapes : 2 enzymes cytologiques présentes aussi dans les neurones noradrénergiques :
→ dopamine en L-DOPA (L-dihydrophénylalanine) : tyrosine hydroxylase : enzyme de l’étape limitante de la synthèse de DA car la tyrosine hydroxylase fonctionne à saturation (rétrocontrôle par la dopamine elle-même)
→ L-DOPA en dopamine : DOPA-décarboxylase, non saturée (apport exogène de L-DOPA peut être transformé en dopamine)
NB : contrairement à la dopamine, la L-DOPA est capable de franchir la BHE et peut servir de précurseur à la synthèse de dopamine neuronale
STOCKAGE
Une fois synthétisée, la dopamine est rapidement internalisée dans des vésicules synaptiques par l’intermédiaire de transporteurs vésiculaires communs aux autres monoamines VMAT2.
→ prise en charge de la dopamine libre
→ prévenir de son oxydation au sein des neurones dopaminergiques
↪ libération par exocytose (Ca2+) dépolarisation membranaire
RECAPTURE
Après sa libération dans l’espace synaptique, l’action de la dopamine est interrompue par sa recapture (80%) assurée par un transporteur membranaire ⚠ sélectif, le DAT et par sa dégradation synaptique.
• monoamine oxyydase : majoritairement la MAO-B mitochondriale, dégrade l’excès de dopamine dans le cytosol en catalysant la désamination oxydative de la dopamine
→ en 3,4 dihydroxyphénylacétaldéhyde.qui sera converti
→ en 3,4 dihydroxyphénylacétique (DOPAC) qui pourra être transformé en
→ acide homovanillique par la COMT (catéchol-O-méthyltransférase)
• COMT : méthylation de la dopamine générant le 3-méthoxytyramine qui sera convertie → en 3-méthoxy-4-hydroxyphénylacétaldéhyde par la MAO → acide homovanillique par une aldéhyde déshydrogénase
La mesure du taux de métabolites dans le LCR représente un index de l’activité des neurones dopaminergiques centraux.
⚠ Malgré les divers mécanises de neutralisation de la dopamine libre, les neurones de la substance noire sont capables d’oxyder la dopamine en aminochrome, précurseur de la neuromélanine, pigment noir formant un dépôt caractéristique de ces neurones.
Les récepteurs DAergiques
✯ Structure
- récepteur métobotrope : 7 hélices TM couplés à une protéine G = RCPG
- cinétique d’activation lente et agissent comme modulateurs fonctionnels
- capables de formers des hétérofimères entre récepteurs dopaminergqiues ou avec d’autres récepteurs → certains sous-types seraient associés à certaines pathologies neurologiques ou psychiatrique, ainsi qu’à une variabilité de la réponse aux médicaments dopaminergiques ou l’apparition de leurs effets indésirables.
- densité : D1 > D2 > D3 > D5 > D4
- 5 gènes distincts• 2 duos-familles sur la base de leur degré d’homologie (structure, propriétés pharmacologiques et couplage intracellulaires)
- famille de type D1 (D1-like) = récepteurs D1 et D5
- famille de type D2 (D2-like) = récepteurs D2, D3, D4
✯ Localisation sympathique des R-dA
20% : D1/5 et D2/3/4, récepteurs post-synaptiques
80% DAT, récepteurs présynaptiques
D2S : autorécepteurs D2 et D3
✯ sous-famille D1 (ou récepteur de type D1) - striatum, noyau accumbens - comprend les récepteurs D1 et D5 - surtout post-synaptiques - D1 le plus abondant dans le SNC - D5 a une affinité 10 fois supérieure pour la dopamine : surtout au niveau du noyau thalamique - RCPG couplés à Gs → + AC → aug de AMPc et de Ca2+ → + PKA → modulation de la voie DARPP-32 => permettent une activation des neurones striataux afin d'y exercer une activité gabaergique
✯ sous-famille D2 (récepteur de type D2) - comprend les récepteurs D2, D3, D4 - pré et post synaptiques - stimulation conduit à inhibition cellulaire - striatrum, substance noire, hypophyse, area postrema - RCPG couplés à Gi → - AC → diminution de AMPc et de Ca2+ → + PKA →modulation de la voie DARPP-32
Balance entre l’activité des deux sous-familles régule DRAPP32 qui régule d’autres facteurs de transcription (ERK, MAPK, MEK), eux-mêmes régulés par le récepteur NMDA et implique dans le processus de survie neuronale ou d’agrégation protéique.
D’autres protéines G (Gq) peuvent être activées
→ excitation de la bile par ouverture calcique
→ soit inhibition par ouverture des canaux potassique
→ stimulation, de la phospholipase C et modulent le calcium intracellulaire
↔ activation de la protéine kinase C dépendante du calcium
ou la modulation de la libération de neurotransmetteurs
Récepteurs D1 et D2 sont fortement synthétisés par les neurones épineux du striatum, chacun ne synthétisant généralement qu’un seul type de récepteur dopaminergique.
→ Les neurones produisant les récepteurs de type D1 fonctionnels font partie de la voie dite directe ou nigro-striée
→ Les neurones produisant des récepteurs du type D2 font partie de la voie indirecte ou striato-pallildale.
↪ activité coordonnée est indispensable pour établir et contrôler les mouvements volontaires
⚠ La voie nigro-striée est spécifiquement impliquée dans le contrôle des mouvements.
moyens pharmaco pour ACTIVER la neurotransmission DAergique centrale
1° augmenter la synthèse de DA (L-DOPA)
2° stimuler la libération de DA (méthylphénidate)
3° inhiber la recapture de DA (burin ZYBAN LP, aide au sevrage tabagique)
4° inhiber les enzymes du catabolisme (inhibiteurs IMAO-B, inhibiteurs de COMT, Parkinson)
5° stimuler directement les récepteurs DA post-synaptiques (agonistes dopaminergiques et traitement e la m. de Parkinson)
6° bloquer les autorécepteurs D2 présynaptiques (antagonismes RD2 et antipsychotiques, traitements des psychoses - schizophrénie)
stimuler la libération de DA
METHYPHENIDATE = RITALINE
troubles déficitaires de l’attention avec hyperactivité chez l’enfant
stupéfiant : prescription initiale hospitalière, limitée à certains spécialistes : neuro, pédiatre, psychiatre
renouvellement par un médecin de ville
mécanisme d’action : structure chimique dérivée des pipéridines
> proches des amphitaminiques
> inhibiteur de recapture de DA et de Nad, et IMAO de type A
> stimulant du SNC
Fonction de la dopamine
- contrôle moteur qui s’avère double, avec un effet d’harmonisation de la motricité extra pyramidale et un effet motivationnel
- l médiateur principal du circuit de a récompense sous-tendu par la voie méso-limbique ; en interaction avec de nombreux autres neurotransmetteurs
- via les récepteurs s D1 et D3, régule respectivement des processus cognitif et affectifs
- en raison de son rôle au niveau hypothalamique, est impliquée dans le contrôle endocrinien, dans la prise alimentaire et dans le rythme veille/sommeik
Dopamine et pathologies neurologiques et psychiatriques
MALADIE DE PARKINSON
- dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta
• susceptibilité génétique
• autophagie
• stress oxydant
• dysfonctionnement mitochondiale et lysosomial
→ déficit dopaminergique striata qui résulte de cette perte neuronale modifie à son tour profondément la boucle cortico-striato-thalamo-corticale qui régule la part extra pyramidale de la motricité = déséquilibre entre l avoie indirecte, inhibitrice, et la voie directe, activatrice, au profit de la voie indirecte.
↪ syndrome akinéto-hypertonique, caractéristique de la triade symptomatique de Parkinson
→ administration de L-DOPA permet de rétablir l’équilibre de la voie directe activée par le récepteur D1 et voie indirecte dont l’acton inhibitrice est compensée par la stimulation du récepteur D2. Néanmoins, cette modulation du système dopaminergique d’origine exogène s’avère, pour une part artificielle, notamment en raison de son caractère pulsatile, qui via le récepteur D1, conduit à des modifications profondes des cascades intracellulaires avec des sensibilités dopaminergiques D2/D3. ces modifications sont responsables de l’apparition de mouvements anormaux involontaire, de type choréique.
SCHIZOPHRENIE
- des agents qui stimulent la transmission dopaminergque sont capables d’entraîner des symptômes comme les idées délirantes et des hallucinations
- la kétamine, antagoniste du NMDA provoque une sensation de déréalisation
• symptômes positifs ↔ hyperdopaminergie liée à une hyperactivité des neurones mésolimbiques qui joueraient aussi das les symptômes agressifs et hostiles de la schizophrénie
• symptômes négatifs cognitifs ↔ hypodopaminergie dans les projections mésocorticales vers le cortex préfrontal dorso-latéral
• symptômes négatifs affectifs ↔ hypodopaminergie dans les orientions mésocorticales vers le cortex préfrontal ventro-médian
