Tyrosinémie de type I Flashcards
1
Q
Transmission
A
- Maladie héréditaire du métabolisme (MHM)
- T°AR
- Xsome 15q 23-25, mutations multiples
2
Q
Prévalence
A
Prévalence générale 1/100 000-120 000
3
Q
Diagnostic (pré-natal ? dépistage ?)
A
- DPN possible
- Dépistage néonatal systématique possible
- MS/MS : Tyr, Meth, SA
- PBG synthase
4
Q
Physiopath
A
- Déficit enzymatique sur la voie du catabolisme de la tyrosine (voie de dégradation de la tyrosine)
- Déficit en fumaryl-acétoacétase
- Déficit très distal
• Donc pas d’augmentation de la tyrosine
• Mais accumulation de métaboliques très toxiques pour le rein et le foie
• MAA (Maleyl-acéto-acétate)
• et FAA (Fumaryl-acéto-acétate)
• C’est l’accumulation de ces composés toxiques qui est à l’origine des lésions hépatiques et rénales
• Mais pas forcément en aigu
5
Q
Clinique
A
Maladie progressive - Hépatique • IHC --> Fibrose --> Cirrhose --> CHC - Rénale • Tubulopathie proximale de Fanconi • Perte tubulaire de glucose, bicarbonate, acide urique, phosphore, protéines, carnitine * Donc hypo-uricémie * Acidose tubulaire à TA normal --> Rachitisme --> supplémentation en phosphore • Glomérulopathie • Néphromégalie - Neurologique • Crise pseudo-porphyriques • Neuropathie - Cardiaque • Cardiomyopathie - Hyperplasie des îlots de Langerhans • Hypoglycémie • Hyperinsulinisme
6
Q
Examens complémentaires
A
- Chromatographie des AA sanguins
• Tyrosine +++
• Méthionine +++
• Phénylalanine + - Chromatographie des AA urinaires
• Dérivés phénoliques
• Succinulacétoacétate et succinylacétone - Dosage de la succinyl-acétone dans les urines sur une miction
• Congeler les mictions
• Bientôt en dépistage néonatal systématique par ce dosage
• A réaliser au moindre doute diagnostique !!
• Il n’existe pas de tyrosinémie de type I sans succinyl-acétone normale +++ - Il peut y avoir une augmentation de la tyrosinémie, mais ce n’est pas spécifique !
• Car toutes les IHC retrouvent une augmentation de tyrosine (et de 2 autres AA) - Déficit en fumaryl-acétoacétase (foie/fibroblastes/lymphocytes)
- αFP très élevée
- Dosages spécifiques
• Delta-ALA-urinaire
• Porphobilirogène synthase érythrocytaire
7
Q
Diagnostic définitif
A
- Dosage enzymatique
• Déficit en fumaryl-acétoacétase (foie/fibroblastes/lymphocytes) - Etude génétique en biologie moléculaire
• > 40 mutations pathogènes connues
• 4 mutations prédominantes
• Mutations spécifiques dans certaines populations
8
Q
3 formes cliniques
A
- Aiguë
* Forme néonatale : premiers mois de vie ; exceptionnel avant J15-J21 de vie
* Majorité des patients jeunes
* Clinique
• IHC
• HMG +/ SMG (hypersplénisme)
• Ictère inconstant
• Septicémie (souvent)
• Tubulopathie
* Biologie
• Cytolyse modérée
• Diminution des plaquettes (hypersplénisme) +++
• αFP +++
• Hypophosphorémie par fuite urinaire de phosphore
• PAL ++ élevée
• GGT sub-normales
• Troubles de l’hémostase +++ TP puis facteur V - Sub-aiguë
* 6-12M
* IHC
* Tubulopathie - Chronique
* > 1 an
• Tubulopathie
• Rachitisme
• Cirrhose (évolution dans 37% des cas vers un CHC à l’âge adulte)
* Age adulte
• CHC
9
Q
DD
A
- Hépatite infectieuse, toxique
- Hémochromatose néonatale
- Galactosémie
- Fructosémie
- Citrullinémie de type II (citrine)
- Maladie de Niemann Pick C
- Maladie de Wilson
- Déficit de glycosylation
- Voie des pentoses
- Cytopathies mitochondriales
- Hépatoblastome (devant un foie nodulaire et une αFP élevée)
- Penser aux pathologies traitables
10
Q
Evolution
A
- Maladie chronique sans décompensation
- Sauf en cas d’arrêt du médicament : importance de l’observance +++
- Complications neuro-psychologiques à long terme
- Mal comprises
- Troubles de l’attention, de la concentration
11
Q
Facteurs pronostiques
A
- Age de survenue
- Atteinte rénale : glomérulopathie
- Accès d’insuffisance hépatique
- CHC
- Crises pseudo-porphyriques
12
Q
Traitement
A
- Phosphore
- Car hypophosphorémie par fuite urinaire de phosphore
- Carnitine ?
- ORFADIN = NTBC
- 1 prise par jour (t ½ 50h), PO, en poudre
• Au début 2 prises par jour : 2 g/kg/jour
• Puis dose d’entretien 1 mg/kg/jour - Succès 90%
- A priori non tératogène, mais données empiriques
- Pas d’effets secondaires majeurs
• Thrombocytopénie et leucopénie transitoire
• OPH : photophobie, érosion cornéenne - Non toxique
• Possible à donner en cas de doute diagnostic, APRES prélèvements urinaires et sanguins
• En traitement d’épreuve et en attendant le diagnostic - Réduction de l’accumulation des métabolites en aval
- Arrêt de la production des dérivés toxiques responsables de l’IHC
• Guérison de l’IHC en quelques jours ou quelques semaines
• Disparition de la cytolyse hépatique, réaugmentation des plaquettes et du TP
• Normalisation de l’αFP
• Amélioration et normalisation de l’imagerie hépatique
• Correction de la tubulopathie rénale
• Disparition des accès de pseudo-porphyrie - MAIS conséquence de ce traitement
• Accumulation de tyrosine (en amont de la chaîne)
• Donc traitement complémentaire - Régime pauvre en protéines
- Animales, céréales, féculents
- Suppléments en AA essentiels, minéraux, vitamines, oligo-éléments
- Objectifs :
- Assurer la croissance
- En apportant un minimum de tyrosine pour limiter l’accumulation de tyrosine
- Même régime que la phénylcétonurie
13
Q
TH ?
A
- TRANSPLANTATION HEPATIQUE
- Si échec de l’ORFADIN
• IHC résistante au traitement - Ou diagnostic de la maladie au stade de CHC
• Foie nodulair et αFP augmentée - 10% des cas
• Si foie déjà cirrhotique, CHC - TRANSPLANTATION HEPATO-RENALE
14
Q
Mesures associées
A
- Risque de décompensation si arrêt du médicament +++
- Observance ++
- La prise en charge des grossesses reste un problème
15
Q
Surveillance
A
- De la tyrosinémie
- Objectif : la maintenir < 400 µmol/L
- Toxicité chronique de l’hyper-tyrosinémie ?
- Survenue CHC
- Echographie et αFP/6M +- IRM
- LAF 1/an : cristaux cornéens douloureuses, réversibles à la reprise du traitement
- Permet de surveiller l’observance à l’adolescence
