Hépatites auto-immunes Flashcards
Pathogénie
Maladie nécro-inflammatoire du foie
Cible cellulaire
Hépatocyte chez l’enfant, alors que cholangiocyte chez l’adulte –> nécrose cellulaire
Plusieurs types d’hépatites auto-immune chez l’enfant
- Hépatite à cellules géantes et AHA
- Hépatite auto-immune juvénile
- Sensible aux CTC
Syndrome de chevauchement
Cholangite sclérosante auto-immune –> Syndrome de chevauchement = overlap syndrome
Facteurs de risque
- Susceptibilité génétique : HLA (DR3, DR4)
- F /H = 9
- Maladies familiales
Etiologie
inconnue
Sévérité
- Maladies sévères et rapidement progressives vers la cirrhose
- D’ordinaire sensibles aux traitements immunosuppresseurs
Fréquence
- Incidence 0,4/100 000
- Prévalence 3/100 000 (Utah)
• Inhomogène (très basse au Japon 0,15/100 000, plus fréquent en Alaska 42,9/100 000)
Age de début
Variable
Existe avant l’âge de 1 an
- 80% des cas d’hépatites auto-immunes diagnostiquées avant l’âge de 18 ans –> maladie pédiatrique
Présentation clinique
- Hépatite aigue 60%
- Hépatite chronique 10%
- Découverte fortuite 30% (HSMG, cytolyse hépatique, thrombocytopénie)
- Hémorragie digestive sur cirrhose pré-établie < 1%
- Maladie extra-hépatique < 1%
Diagnostic
Urgent +++
Clinique
- Asthénie, anorexie
- Diarrhée
- Hépatomégalie homogène ferme
- Splénomégalie
- Ictère
- Pathologie extra-hépatique associée fréquente
- Cirrhose
• Souvent présente au diagnostic
• Développement rapide et précoce (< 6 mois du début)
• HAI 1 > 2
• Réversibilité ?
Biologie
- Cytolyse hépatique importante 15-25 N, évoluant par poussées, mais parfois pas de cytolyse
- Cholestase, hypoalbuminémie, IHC, VS augmentée
- Hypergammaglobulinémie (+++ type I, un peu moins dans le type II), inconstante
- Déficit partiel ou total en IgA
- Diminution du taux de C4
- Sérologies virales négatives
Score IASL
Sexe, rapport PAL/ASAT (chez l’enfant, plus spécifique si rapport GGT/ASAT), gammaglobulines ou IgG, auto-anticorps, infection à des virus hépatotropes, prise médicamenteuse, consommation moyenne d’alcool, autres MAI, aplotype HLA DR3 ou DR4, réponse au traitement, rechute, histologie
Imagerie
Echographie
• Foie inhomogène
• Signes d’HTP
Diagnostic immunologique
- Auto-anticorps avec titre élevés (> 1/100) : permet de différencier type I et type II
- Hépatite auto-immune de type I
- Anti-muscle lisses + (IFI)
- ANA +
- Anti-noyaux + (50%)
- Anti-f-actine + (IgG) : très spécifiques
- Anti-SLA + dans 10% des cas –> positivité retenue comme critère de sévérité
- Hépatite auto-immune de type II
- Anti-LKM1 (anti-microsome de foie/rein)
- Reconnaissance d’une protéine de 50 KD : CYP2D6
- Anticorps anti-cytosol hépatique (aLC1) + : associé au LKM1 ou parfois isolé
- pANCA et PASCA suggestifs d’HAI mais également positifs dans la cholangite sclérosante
- Auto-anticorps inconstants !!! –> Hépatites auto-immune séronégatives
o Forme la plus à risque d’aplasie médullaire
o 4 groupes identifiés : - Hypergammaglobulinémiques
- Normogammaglobulinémiques
- Avec aplasie médullaire sévère
- Thrombocytopénique et/ou neutropéniques
Hépatite auto-immune de type I
- Anti-muscle lisses + (IFI)
- ANA +
- Anti-noyaux + (50%)
- Anti-f-actine + (IgG) : très spécifiques
- Anti-SLA + dans 10% des cas –> positivité retenue comme critère de sévérité
Hépatite auto-immune de type II
- Anti-LKM1 (anti-microsome de foie/rein)
- Reconnaissance d’une protéine de 50 KD : CYP2D6
- Anticorps anti-cytosol hépatique (aLC1) + : associé au LKM1 ou parfois isolé
- pANCA et PASCA suggestifs d’HAI mais également positifs dans la cholangite sclérosante
Hépatites auto-immune séronégatives
o Forme la plus à risque d’aplasie médullaire
o 4 groupes identifiés :
- Hypergammaglobulinémiques
- Normogammaglobulinémiques
- Avec aplasie médullaire sévère
- Thrombocytopénique et/ou neutropéniques
Histologie
PBH non indispensable
- Inflammation pan-lobulaire et portale par des lymphocytes (CD3+ et CD20+)
- Nombreux plasmocytes
- Quelques PNE et des granulocytes à neutrophiles
- Follicules lymphatiques autour des structures biliaires avec destruction de l’épithélium ductal
- Activité d’interface
- Infiltrat plasma cellulaire prédominante
- Rosettation des hépatocytes
Association à d’autres MAI
- Anémie hémolytique, thrombocytopénie
- DID de type I, thyroïdite, PEAI (gène AIRE), Vitiligo, Alopécie en zone
- Vasculites cutanées, vasculite systémique
- MICI, Maladie cœliaque
- Glomérulonéphrite
- Arthrite chronique idiopathique
- LED, SGS, Uvéite, SAPL
A rechercher
Foie et maladie coeliaque : pathogénie
- Fréquente
- Association fortuite : due à la haute prévalence de la maladie cœliaque dans la pop générale (1%)
- Elévation persistante des transaminases
- Même en absence de symptômes digestifs
- Sans évidence clinique de maladie chronique du foie
- Absence d’auto-anticorps caractérisant une MAI du foie
- Histologie d’hépatite lobulaire « réactive » avec portite modérément active
Foie et maladie coeliaque : lésions histologiques
- Peu sévères : hépatite réactive
- Sévères
• Cirrhose biliaire primitive
• Cholangite sclérosante
• Hépatite auto-immune
• Stéatose (massive)
• Hépatocarcinome
Traitement et impact du traitement
- Normalisation biologique et histologique avec suivi d’un régime sans gluten
- Rechute biologique en cas de reprise du gluten
Hépatite coeliaque
Bénigne, cliniquement muette
Foie et maladie coeliaque : MAI du foie
- Sévère
- Eventuellement associée à une IHC
- Traitement immunosuppresseur nécessaire
- Réintroduction du gluten –> pourrait déclencher une rechute
- Diagnostic croisé nécessaire : toujours rechercher une maladie cœliaque lors du diagnostic d’une hépatite auto-immune et vice versa
- Evolution plus favorable, arrêt du traitement de fond plus facile
- Rôle du régime sans gluten dans la rémission ?
Evolution HAI
- Sensibilité aux CTC d’autant plus que le patient est jeune et bonne réponse aux ttt IS
- Mais rechute quasi-permanente à l’arrêt du traitement
- 7% des patients s’aggravent en dépit d’une bonne adhérence au traitement
- 13% des patients s’améliorent sans atteindre une rémission complète (réponse incomplète)
- 50-86% des patients rechutent après l’arrêt du traitement
- 13% des patients développent des effets secondaires graves induits par le traitement
- Maladie sévère et potentiellement létale
- Nécessité d’un diagnostic précoce
- Pathologie extra-hépatique fréquente et parfois sévère
- Résultats à long termes incertains
Objectifs du traitement
- Rémission stable de l’activité de la maladie
- Normalisation de la fonction hépatique
- Confirmation du diagnostic
- Prévention de la cirrhose
- Prévention des rechutes
- Eventuellement guérison et réduction de la fibrose
Traitement HAI
Traitement d’attaque : PREDNISONE +/- AZATHIOPRINE (IMUREL)
- CTC : 2 mg/kg/jour en 1 prise par jour PO (max 60 mg/jour)
- IMUREL : 1,5-2 mg/kg/jour
• Réalisation d’un génotypage TPMT + dosage des 6-TGN
- 90% de réponse au traitement –> rémission biologique en 8 semaines
• Décroissance des CTC : PREDNISONE 1 jour sur 2
• Puis réduction progressive de la dose
• Monothérapie par AZATHRIOPRINE pendant au moins 12 M
• Pas de critères prédictifs de rechute/absence de rechute
- 10% de réponse absente ou incomplète –> traitement de sauvetage par CICLOSPORINE
• Absence de réponse au traitement de sauvetage –> Transplantation hépatique
Traitements alternatifs - CICLOSPORINE • 4-10 mg/kg/jour • Objectifs résiduels C0 : 100-300 ng/mL • ES (minimaux et transitoires) : hypertrophie gingivale, réduction transitoire et réversible de la clairance de la créatinine, pas de myélotoxicité (alternative de choix si toxicité hématologique de l’IMUREL)
- MYCOPHENOLATE MOFETIL : 20-40 mg/kg/jour
• Myélotoxicité également - BUDESONIDE : 6-9 mg/jour
- TACROLIMUS : T0 cible 2,5-5 ng/mL
- SIROLIMUS 1-2 mg/kg/jour ; objectifs résiduels 4-8 ng/mL
- RITUXIMAB 375 mg/m²/S pendant 4S, à répéter selon la réponse
- INFLIXIMAB 5 mg/kg/perfusions : 4 perfusions à 4S d’intervalle
TRANSPLANTATION HEPATIQUE
- Rarement indiquée
- Survie à 5 ans : 86-94%
- Récidive possible sur le greffon
- Quand ?
• Initiale : IHA ne répondant pas au traitement de sauvetage (rare)
• Sur le long terme
• Décompensation hépatique chez des adolescents ou jeunes adultes avec cirrhose au diagnostic
• Syndrome hépato-pulmonaire
• Hépatocarcinome
- Arrêt du traitement
- Rechute chez environ 50% des patients, généralement biologique, potentiellement dangereuse
- Survenant 1 à 24 mois après l’arrêt complet/partiel du traitement, mais aussi après plus de 20 ans !
ES AZATHIOPRINE
(rare) : alopécie, thrombocytopénie, myélotoxicité
Hépatite à cellules géantes associées à une anémie hémolytique auto-immune (Coombs+) : pathogénie
- Age de survenue : autour de 20 ans
- Survenue chez des patients sous immunosuppression multiple : PREDNISONE, AZATHIOPRINE, CICLOSPORINE, RITUXIMAB
Hépatite à cellules géantes associées à une anémie hémolytique auto-immune (Coombs+) : évolution
- Mortalité 25%
- Rechutes fréquentes, mais rémissions possibles après immunosuppression prolongée
- Parfois arrêt possible du traitement de fond
- Fibrose résiduelle minime
Hépatite à cellules géantes associées à une anémie hémolytique auto-immune (Coombs+) : traitement
- Transplantation hépatique possible
- Lésions hépatocytaires semblent liées à l’activation du complément par des auto-anticorps dirigés vers des antigènes de surface des hépatocytes
- Ces données suggèrent l’option thérapeutique de déplétion cellulaire B
- Efficacité d’un traitement par Ig IV au diagnostic et en rechute, associé à un traitement immunosuppresseur
Hépatite à cellules géantes associées à une anémie hémolytique auto-immune (Coombs+) : maladies associées
- Thrombocytopénie auto-immune
- Neutropénie auto-immune
- Alvéolite fibrosante à cellules géantes
- Pneumonie interstitielle grave
- Pemphigoïde bulleuse
- Encéphalopathie épileptogène
