Cytopathies mitochondriales Flashcards
Transmission
T°AR
Transmission maternelle uniquement
- Hétéroplasmie = % de copies d’ADN mutée
- Homoplasmie = 100% ADNm mutée
- Or les cytopathies mitochondriales sont exprimées selon un effet seuil
• Selon l’âge
• Selon les tissus
• Le degré transmission de l’anomalie n’est pas connue
• Conseil génétique impossible à prévoir
- Mutations primaires de l’ADNmito sont très rarement impliquées dans les formes hépatiques
Pronostic
Gravissimes
Physiopath
- Anomalies de la chaîne respiratoire
- La mitochondrie participe au métabolisme énergétique de la cellule
- Glucose –> pyruvate –> acétyl-coa(fournit par la βOAG et le cycle de Krebs)
ADN mitochondrial
- Circulaire
- Double brin
- ADNmito : codé par de l’ADN nucléaire (ADNn)
- Entre 10 et 1000 copies/cellules selon besoin énergétique
- Transmission maternelle uniquement
Cyto mito primaires
- Atteinte du génome d’ADNmito directement βOAG MCAD VCAD Déficit du cycle de l’urée Déficit en citrine, PEP carboxykinase … - Anomalies du métabolisme énergétique - Rarement des formes hépatiques
Cyto mito secondaires
- L’hépatopathie entraîne une anomalie de la chaîne respiratoire
- Néonatales : PFIC 2, hémochromatose néonatale, galactosémie, tyrosinémie…
- > M1 de vie : PFIC2, fructosémie, maladie de Wilson
- Toxiques : Valproate, aspirine (syndrome de Reye), analogue nucléosidique
- Infections virales
- Déplétions secondaires : PFIC1, syndrome d’Alagille, tyrosinémie
DD des cyto mito
- Tyrosinémie de type I
- Galactosémie
- Cholestase intra-hépatique
- Fructosémie
- Hémochromatose néonatale
- Maladie de Wilson
- Toxique
- Valproate de sodium
• Rôle du gène POLG1, contre-indication à la transplantation hépatique, M = 100% post-TH - Aspirine : Syndrome de Reye
- Infections virales
Structure de la chaîne respiratoire
- Formée de 5 complexes –> responsable de la phosphorylation oxydative « OXPHOS »
- Stabilité des complexes
• Complexe III –> déficit en BCS1L (GRACILE syndrome)
• Complexe IV –> déficit en SCO1 - Codée par l’ADNn et l’ADNmito
- ADNmito
• Code pour 7 sous-unités - ADNn
• Code complètement le complexe N°2, et le reste
Atteinte des cyto mito
- Surtout des atteintes neuro-musculaires, rarement des atteintes hépatiques au premier plan
Bilan diagnostique
- IRMc avec spectrométrie de masse
- Points RedOx (lactate/pyruvate pré et post-prandiaux)
- PBH : stéatose
Cyto mito avec atteinte hépatique au premier plan : anomalies génétiques
Rares +++
• Mutation de l’ADNmito rarissimes
• Déplétions de l’ADNm (gènes impliqués dans la maintenance de l’ADNmito)
• Anomalies du contrôle de la traduction de l’ADNmito
Exemples de cyto mito avec atteintes hépatiques au premier plan
• Déplétions de l’ADNm (gènes impliqués dans la maintenance de l’ADNmito)
- Syndromes de déplétion : MMDS (mitochondrial DNA Depletion syndromes) ; forme hépato-cérébrale
- +++ POLG1 (polymérase gamma)
- TWINKLE
- DGUOK (Désoxyguanosine kinase) –> atteinte néonatale sévère
- MPV17
- SUCLG1
- -> Diminution de réplication d’ADNmito
• Anomalies du contrôle de la traduction de l’ADNmito
- Gènes de maturation/traduction gènes ADNmito : TRMU, TSFM, GFM1
Déficit en POLG1 : atteinte
Syndrome d’Alpers au niveau hépatique - Atteinte neurologique • Convulsion réfractaire • Neuropathie périphérique • Ataxie cérébelleuse - Atteinte hépatique • IHC au Valproate
Anomalies génétiques : déplétions de l’ADN mito
DGUOK
Désoxyguanosine kinase - Atteinte néonatale sévère - Hépatique • Hypoglycémie • Acidose lactique - Neurologique • Hypotonie • Retard psycho-moteur • Myopathie
Anomalies génétiques : déplétions de l’ADN mito
MPV17
Cholestase, encéphalopathie, neuropathie périphérique
Anomalies génétiques : déplétions de l’ADN mito
TWINKLE
Acidose lactique
Hypotonie
RPM
Anomalies génétiques : déplétions de l’ADN mito
Mode de présentation de l’atteinte hépatique des cyto mito
- IHC néonatale
- IHC secondaire
- Cholestase précoce (< M2 de vie)
- Découverte fortuite
• HMG
• Cytolyse hépatique
Age de survenue des cyto mito avec atteinte hépatique
+++ 1,5 mois
50% des cas : signes dès J1 de vie
Signes cliniques des cyto mito
Aucun n’est spécifique : faisceau d’argument
- Hypogly
- Ictère
- HSMG
- Ascite
- Tb neuro
Signes biologiques des cyto mito
- αFP augmentée sans être significatif
- Augmentation du rapport lactate pyruvate > 20
- Hypoglycémies
- ASAT/ALAT > 1
Signes échographiques des cyto mito
- HMG homogène ou multinodulaire ou hyperéchogène
- Stéatose
- Ascite
- Ou peut-être normale
Histologie des cyto mito : intérêt et résultats
Pour faire le diagnostic –> URGENT
- Rien de spécifique
- Aspect oncocytaire des hépatocytes
- Cholestase hépatocytaire et canaliculaire
- Stéatose macro ou micro-vésiculaire
Diagnostic moléculaire des cyto mito
- Enzymologie
• Déficit combiné des complexes I + IV +/- III - ADNmito (qPCR)
• Déplétion : < 20%
• Pas de déplétion : PCR chaîne longue/séquençage - ADN nucléaire (ADNn) –> séquençage moyen/haut débit
• POLG1, DGUOK ? MPV17, TWINKLE
• +/- SUCLA2, SUCLG1, RRM2B
• Traduction : TRMU, EFG1, EFTu
• Stabilité des complexes : BCS1L (Gracile Sd), SCO1
Pronostic
- Très sombre
• D’autant plus si atteinte neurologique associée - Décès des 2/3 des patients
Attitude diagnostique
- Toujours rechercher attentivement une atteinte neurologique
• Clinique
• IRM, spectro-IRM
• PEA, PEV
• LCR : protéinorachie > 1 g/L, lactates > 3 mmol/L, rapport lactate/pyruvate > 20 - Rechercher d’autres atteintes
• Cardiaques, rénales…
Traitement
- Pas de traitement curatif
- Transplantation hépatique ?
• Se pose la question si existence d’une atteinte hépatique sans atteinte neurologique
• Toute petite fenêtre, très compliqué
Déficit en TRMU : important à connaître –> physiopath
Déficit transitoire en cysthationine
- Pronostic différent des autres cytopathies mitochondriales
- Meilleur ; évolution favorable chez 13 patients sur 18
Déficit en TRMU : présentation clinique
- Début vers M3-M4 de vie (11/18 début > M2 de vie)
- Hépatopathies très homogènes
- IHC sévères, parfois isolées
- Parfois cholestase
- Rémission spontanée ou décès dû à l’IHC
• Si passent ce cap, vont bien (14/19 cas de rémission spontanée) - Peu ou pas d’atteinte neurologique
Déficit en TRMU : traitement
- Proposition de supplémentation en CYSTEINE (qui permettrait de palier au déficit en cysthationine)
- Incertitude de l’efficacité du traitement
Déficit en adénosine kinase : physiopath
- Adénosine permet à la production d’ATP
- Si déficit en adénosine kinase –> accumulation de méthionine
Déficit en adénosine kinase : présentation clinique
- Atteinte hépatique • Début néonatal • Sévérité variable • Ictère • Cytolyse • Cholestase néonatale • Hypoglycémie +/- associée à l’hyperinsulinisme
- Atteinte neurologique variable
• Hypotonie
• Retard psychomoteur sévère
• Convulsions (4M-8 ans) - Atteinte cardiaque
• Parfois anténatale - Particularités morphologiques
• Parfois d’apparition plus tardive
• Hypertélorisme
Déficit en adénosine kinase : épidémio
- N’est pas une cytopathie mitochondriale, même pas une pathologie de la chaîne respiratoire
- Atteinte en amont
- T°AR
- Incidence inconnue
Déficit en adénosine kinase : biologie
- Hyper-méthioninémie
• Pic entre 1 et 5 mois
• Mais inconstante - Adénosylméthionine et adénosylhomocystéine sériques augmentées
• Bon marqueur diagnostique mais disponibilité limitée - Adénosine urinaire augmentée
Déficit en adénosine kinase : histologie hépatique
- Cholestase
- Ductopénie
- Hépatite lobulaire
- Fibrose portale et péri-portale
- Stéatose micro-vésiculaire
Rien de spécifique
Déficit en adénosine kinase : pronostic
- 3 patients décédés sur les 23 connues actuellement
- Reste : retard psycho-moteur
- Histoire de la maladie mal connue
Déficit en adénosine kinase : traitement
- Régime pauvre en méthionine
- 15-20 mg/kg
- Amélioration sur le plan hépatique et neurologique, sans grande preuve de son efficacité
Déficit en NBAS : clinique
Histoire naturelle de la maladie mal connue
Episodes récurrents d’insuffisance hépato-cellulaire
Fièvre
+/- atteinte extra-hépatique
Déficit en NBAS : biologie
- Cytolyse massive
- Hyperammoniémie
- Hypoglycémie
Déficit en NBAS : traitement
- Pas de traitement spécifique
- Antipyrétique ++
- Régime d’urgence (sucres et lipides)
Conclusion cyto mito
- Cytopathies mitochondriales –> y penser si IHC chez le NN < M1 de vie
- Autres diagnostics en cas d’IHC chez le NN < M1 de vie
• Hémochromatose
• Maladies métaboliques
• Certaines PFIC - Diagnostic difficile
- Manque de spécificité des investigations
- Pas de traitement spécifique
- Pronostic sombre
- Transplantation hépatique ? –> Avec prudence
