- Anomalies de la chaîne respiratoire - La mitochondrie participe au métabolisme énergétique de la cellule - Glucose --> pyruvate --> acétyl-coa(fournit par la βOAG et le cycle de Krebs)

- Circulaire - Double brin - ADNmito : codé par de l’ADN nucléaire (ADNn) - Entre 10 et 1000 copies/cellules selon besoin énergétique - Transmission maternelle uniquement

- Tyrosinémie de type I - Galactosémie - Cholestase intra-hépatique - Fructosémie - Hémochromatose néonatale - Maladie de Wilson - Toxique - Valproate de sodium • Rôle du gène POLG1, contre-indication à la transplantation hépatique, M = 100% post-TH - Aspirine : Syndrome de Reye - Infections virales

- IRMc avec spectrométrie de masse - Points RedOx (lactate/pyruvate pré et post-prandiaux) - PBH : stéatose

Cytopathies mitochondriales Flashcards by Anne Lecoutour

Transmission

T°AR
Transmission maternelle uniquement
- Hétéroplasmie = % de copies d’ADN mutée
- Homoplasmie = 100% ADNm mutée
- Or les cytopathies mitochondriales sont exprimées selon un effet seuil
• Selon l’âge
• Selon les tissus
• Le degré transmission de l’anomalie n’est pas connue
• Conseil génétique impossible à prévoir
- Mutations primaires de l’ADNmito sont très rarement impliquées dans les formes hépatiques

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Pronostic

Gravissimes

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Physiopath

Anomalies de la chaîne respiratoire
La mitochondrie participe au métabolisme énergétique de la cellule
Glucose –> pyruvate –> acétyl-coa(fournit par la βOAG et le cycle de Krebs)

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ADN mitochondrial

Circulaire
Double brin
ADNmito : codé par de l’ADN nucléaire (ADNn)
Entre 10 et 1000 copies/cellules selon besoin énergétique
Transmission maternelle uniquement

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Cyto mito primaires

- Atteinte du génome d’ADNmito directement
 βOAG
 MCAD
 VCAD
 Déficit du cycle de l’urée
 Déficit en citrine, PEP carboxykinase
 …
- Anomalies du métabolisme énergétique
- Rarement des formes hépatiques

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Cyto mito secondaires

L’hépatopathie entraîne une anomalie de la chaîne respiratoire
Néonatales : PFIC 2, hémochromatose néonatale, galactosémie, tyrosinémie…
> M1 de vie : PFIC2, fructosémie, maladie de Wilson
Toxiques : Valproate, aspirine (syndrome de Reye), analogue nucléosidique
Infections virales
Déplétions secondaires : PFIC1, syndrome d’Alagille, tyrosinémie

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DD des cyto mito

Tyrosinémie de type I
Galactosémie
Cholestase intra-hépatique
Fructosémie
Hémochromatose néonatale
Maladie de Wilson
Toxique
Valproate de sodium
• Rôle du gène POLG1, contre-indication à la transplantation hépatique, M = 100% post-TH
Aspirine : Syndrome de Reye
Infections virales

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Structure de la chaîne respiratoire

Formée de 5 complexes –> responsable de la phosphorylation oxydative « OXPHOS »
Stabilité des complexes
• Complexe III –> déficit en BCS1L (GRACILE syndrome)
• Complexe IV –> déficit en SCO1
Codée par l’ADNn et l’ADNmito
ADNmito
• Code pour 7 sous-unités
ADNn
• Code complètement le complexe N°2, et le reste

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Atteinte des cyto mito

Surtout des atteintes neuro-musculaires, rarement des atteintes hépatiques au premier plan

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Bilan diagnostique

IRMc avec spectrométrie de masse
Points RedOx (lactate/pyruvate pré et post-prandiaux)
PBH : stéatose

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Cyto mito avec atteinte hépatique au premier plan : anomalies génétiques

Rares +++
• Mutation de l’ADNmito rarissimes
• Déplétions de l’ADNm (gènes impliqués dans la maintenance de l’ADNmito)
• Anomalies du contrôle de la traduction de l’ADNmito

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Exemples de cyto mito avec atteintes hépatiques au premier plan

• Déplétions de l’ADNm (gènes impliqués dans la maintenance de l’ADNmito)

Syndromes de déplétion : MMDS (mitochondrial DNA Depletion syndromes) ; forme hépato-cérébrale
+++ POLG1 (polymérase gamma)
TWINKLE
DGUOK (Désoxyguanosine kinase) –> atteinte néonatale sévère
MPV17
SUCLG1
-> Diminution de réplication d’ADNmito

• Anomalies du contrôle de la traduction de l’ADNmito
- Gènes de maturation/traduction gènes ADNmito : TRMU, TSFM, GFM1

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Déficit en POLG1 : atteinte

Syndrome d’Alpers au niveau hépatique
- Atteinte neurologique
• Convulsion réfractaire
• Neuropathie périphérique
• Ataxie cérébelleuse
- Atteinte hépatique
• IHC au Valproate

Anomalies génétiques : déplétions de l’ADN mito

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DGUOK

Désoxyguanosine kinase
- Atteinte néonatale sévère
- Hépatique
• Hypoglycémie
• Acidose lactique
- Neurologique
• Hypotonie
• Retard psycho-moteur
• Myopathie

Anomalies génétiques : déplétions de l’ADN mito

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MPV17

Cholestase, encéphalopathie, neuropathie périphérique

Anomalies génétiques : déplétions de l’ADN mito

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TWINKLE

Acidose lactique
Hypotonie
RPM

Anomalies génétiques : déplétions de l’ADN mito

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Mode de présentation de l’atteinte hépatique des cyto mito

IHC néonatale
IHC secondaire
Cholestase précoce (< M2 de vie)
Découverte fortuite
• HMG
• Cytolyse hépatique

Age de survenue des cyto mito avec atteinte hépatique

+++ 1,5 mois

50% des cas : signes dès J1 de vie

Signes cliniques des cyto mito

Aucun n’est spécifique : faisceau d’argument

Hypogly
Ictère
HSMG
Ascite
Tb neuro

Signes biologiques des cyto mito

αFP augmentée sans être significatif
Augmentation du rapport lactate pyruvate > 20
Hypoglycémies
ASAT/ALAT > 1

Signes échographiques des cyto mito

HMG homogène ou multinodulaire ou hyperéchogène
Stéatose
Ascite
Ou peut-être normale

Histologie des cyto mito : intérêt et résultats

Pour faire le diagnostic –> URGENT

Rien de spécifique
Aspect oncocytaire des hépatocytes
Cholestase hépatocytaire et canaliculaire
Stéatose macro ou micro-vésiculaire

Diagnostic moléculaire des cyto mito

Enzymologie
• Déficit combiné des complexes I + IV +/- III
ADNmito (qPCR)
• Déplétion : < 20%
• Pas de déplétion : PCR chaîne longue/séquençage
ADN nucléaire (ADNn) –> séquençage moyen/haut débit
• POLG1, DGUOK ? MPV17, TWINKLE
• +/- SUCLA2, SUCLG1, RRM2B
• Traduction : TRMU, EFG1, EFTu
• Stabilité des complexes : BCS1L (Gracile Sd), SCO1

Pronostic

Très sombre
• D’autant plus si atteinte neurologique associée
Décès des 2/3 des patients

Attitude diagnostique

- Toujours rechercher attentivement une atteinte neurologique • Clinique • IRM, spectro-IRM • PEA, PEV • LCR : protéinorachie > 1 g/L, lactates > 3 mmol/L, rapport lactate/pyruvate > 20 - Rechercher d’autres atteintes • Cardiaques, rénales…

Traitement

- Pas de traitement curatif - Transplantation hépatique ? • Se pose la question si existence d’une atteinte hépatique sans atteinte neurologique • Toute petite fenêtre, très compliqué

Déficit en TRMU : important à connaître --> physiopath

Déficit transitoire en cysthationine - Pronostic différent des autres cytopathies mitochondriales - Meilleur ; évolution favorable chez 13 patients sur 18

Déficit en TRMU : présentation clinique

- Début vers M3-M4 de vie (11/18 début > M2 de vie) - Hépatopathies très homogènes - IHC sévères, parfois isolées - Parfois cholestase - Rémission spontanée ou décès dû à l’IHC • Si passent ce cap, vont bien (14/19 cas de rémission spontanée) - Peu ou pas d’atteinte neurologique

Déficit en TRMU : traitement

- Proposition de supplémentation en CYSTEINE (qui permettrait de palier au déficit en cysthationine) - Incertitude de l’efficacité du traitement

Déficit en adénosine kinase : physiopath

- Adénosine permet à la production d’ATP | - Si déficit en adénosine kinase --> accumulation de méthionine

Déficit en adénosine kinase : présentation clinique

``` - Atteinte hépatique • Début néonatal • Sévérité variable • Ictère • Cytolyse • Cholestase néonatale • Hypoglycémie +/- associée à l’hyperinsulinisme ``` - Atteinte neurologique variable • Hypotonie • Retard psychomoteur sévère • Convulsions (4M-8 ans) - Atteinte cardiaque • Parfois anténatale - Particularités morphologiques • Parfois d’apparition plus tardive • Hypertélorisme

Déficit en adénosine kinase : épidémio

- N’est pas une cytopathie mitochondriale, même pas une pathologie de la chaîne respiratoire - Atteinte en amont - T°AR - Incidence inconnue

Déficit en adénosine kinase : biologie

- Hyper-méthioninémie • Pic entre 1 et 5 mois • Mais inconstante - Adénosylméthionine et adénosylhomocystéine sériques augmentées • Bon marqueur diagnostique mais disponibilité limitée - Adénosine urinaire augmentée

Déficit en adénosine kinase : histologie hépatique

- Cholestase - Ductopénie - Hépatite lobulaire - Fibrose portale et péri-portale - Stéatose micro-vésiculaire Rien de spécifique

Déficit en adénosine kinase : pronostic

- 3 patients décédés sur les 23 connues actuellement - Reste : retard psycho-moteur - Histoire de la maladie mal connue

Déficit en adénosine kinase : traitement

- Régime pauvre en méthionine - 15-20 mg/kg - Amélioration sur le plan hépatique et neurologique, sans grande preuve de son efficacité

Déficit en NBAS : clinique

Histoire naturelle de la maladie mal connue Episodes récurrents d’insuffisance hépato-cellulaire Fièvre +/- atteinte extra-hépatique

Déficit en NBAS : biologie

- Cytolyse massive - Hyperammoniémie - Hypoglycémie

Déficit en NBAS : traitement

- Pas de traitement spécifique - Antipyrétique ++ - Régime d’urgence (sucres et lipides)

Conclusion cyto mito

- Cytopathies mitochondriales --> y penser si IHC chez le NN < M1 de vie - Autres diagnostics en cas d’IHC chez le NN < M1 de vie • Hémochromatose • Maladies métaboliques • Certaines PFIC - Diagnostic difficile - Manque de spécificité des investigations - Pas de traitement spécifique - Pronostic sombre - Transplantation hépatique ? --> Avec prudence