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DIU Hépato > Cytopathies mitochondriales > Flashcards

Cytopathies mitochondriales Flashcards

1
Q

Transmission

A

T°AR
Transmission maternelle uniquement
- Hétéroplasmie = % de copies d’ADN mutée
- Homoplasmie = 100% ADNm mutée
- Or les cytopathies mitochondriales sont exprimées selon un effet seuil
• Selon l’âge
• Selon les tissus
• Le degré transmission de l’anomalie n’est pas connue
• Conseil génétique impossible à prévoir
- Mutations primaires de l’ADNmito sont très rarement impliquées dans les formes hépatiques

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Q

Pronostic

A

Gravissimes

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Q

Physiopath

A
  • Anomalies de la chaîne respiratoire
  • La mitochondrie participe au métabolisme énergétique de la cellule
  • Glucose –> pyruvate –> acétyl-coa(fournit par la βOAG et le cycle de Krebs)
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4
Q

ADN mitochondrial

A
  • Circulaire
  • Double brin
  • ADNmito : codé par de l’ADN nucléaire (ADNn)
  • Entre 10 et 1000 copies/cellules selon besoin énergétique
  • Transmission maternelle uniquement
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5
Q

Cyto mito primaires

A 
- Atteinte du génome d’ADNmito directement
 βOAG
 MCAD
 VCAD
 Déficit du cycle de l’urée
 Déficit en citrine, PEP carboxykinase
 …
- Anomalies du métabolisme énergétique
- Rarement des formes hépatiques
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6
Q

Cyto mito secondaires

A
  • L’hépatopathie entraîne une anomalie de la chaîne respiratoire
  • Néonatales : PFIC 2, hémochromatose néonatale, galactosémie, tyrosinémie…
  • > M1 de vie : PFIC2, fructosémie, maladie de Wilson
  • Toxiques : Valproate, aspirine (syndrome de Reye), analogue nucléosidique
  • Infections virales
  • Déplétions secondaires : PFIC1, syndrome d’Alagille, tyrosinémie
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7
Q

DD des cyto mito

A
  • Tyrosinémie de type I
  • Galactosémie
  • Cholestase intra-hépatique
  • Fructosémie
  • Hémochromatose néonatale
  • Maladie de Wilson
  • Toxique
  • Valproate de sodium
    • Rôle du gène POLG1, contre-indication à la transplantation hépatique, M = 100% post-TH
  • Aspirine : Syndrome de Reye
  • Infections virales
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8
Q

Structure de la chaîne respiratoire

A
  • Formée de 5 complexes –> responsable de la phosphorylation oxydative « OXPHOS »
  • Stabilité des complexes
    • Complexe III –> déficit en BCS1L (GRACILE syndrome)
    • Complexe IV –> déficit en SCO1
  • Codée par l’ADNn et l’ADNmito
  • ADNmito
    • Code pour 7 sous-unités
  • ADNn
    • Code complètement le complexe N°2, et le reste
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9
Q

Atteinte des cyto mito

A
  • Surtout des atteintes neuro-musculaires, rarement des atteintes hépatiques au premier plan
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10
Q

Bilan diagnostique

A
  • IRMc avec spectrométrie de masse
  • Points RedOx (lactate/pyruvate pré et post-prandiaux)
  • PBH : stéatose
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11
Q

Cyto mito avec atteinte hépatique au premier plan : anomalies génétiques

A

Rares +++
• Mutation de l’ADNmito rarissimes
• Déplétions de l’ADNm (gènes impliqués dans la maintenance de l’ADNmito)
• Anomalies du contrôle de la traduction de l’ADNmito

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12
Q

Exemples de cyto mito avec atteintes hépatiques au premier plan

A

• Déplétions de l’ADNm (gènes impliqués dans la maintenance de l’ADNmito)

  • Syndromes de déplétion : MMDS (mitochondrial DNA Depletion syndromes) ; forme hépato-cérébrale
  • +++ POLG1 (polymérase gamma)
  • TWINKLE
  • DGUOK (Désoxyguanosine kinase) –> atteinte néonatale sévère
  • MPV17
  • SUCLG1
  • -> Diminution de réplication d’ADNmito

• Anomalies du contrôle de la traduction de l’ADNmito
- Gènes de maturation/traduction gènes ADNmito : TRMU, TSFM, GFM1

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13
Q

Déficit en POLG1 : atteinte

A 
Syndrome d’Alpers au niveau hépatique
- Atteinte neurologique
• Convulsion réfractaire
• Neuropathie périphérique
• Ataxie cérébelleuse
- Atteinte hépatique
• IHC au Valproate

Anomalies génétiques : déplétions de l’ADN mito

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14
Q

DGUOK

A 
Désoxyguanosine kinase
- Atteinte néonatale sévère
- Hépatique
• Hypoglycémie
• Acidose lactique
- Neurologique
• Hypotonie
• Retard psycho-moteur
• Myopathie

Anomalies génétiques : déplétions de l’ADN mito

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15
Q

MPV17

A

Cholestase, encéphalopathie, neuropathie périphérique

Anomalies génétiques : déplétions de l’ADN mito

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16
Q

TWINKLE

A

Acidose lactique
Hypotonie
RPM

Anomalies génétiques : déplétions de l’ADN mito

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17
Q

Mode de présentation de l’atteinte hépatique des cyto mito

A
  • IHC néonatale
  • IHC secondaire
  • Cholestase précoce (< M2 de vie)
  • Découverte fortuite
    • HMG
    • Cytolyse hépatique
18
Q

Age de survenue des cyto mito avec atteinte hépatique

A

+++ 1,5 mois

50% des cas : signes dès J1 de vie

19
Q

Signes cliniques des cyto mito

A

Aucun n’est spécifique : faisceau d’argument

  • Hypogly
  • Ictère
  • HSMG
  • Ascite
  • Tb neuro
20
Q

Signes biologiques des cyto mito

A
  • αFP augmentée sans être significatif
  • Augmentation du rapport lactate pyruvate > 20
  • Hypoglycémies
  • ASAT/ALAT > 1
21
Q

Signes échographiques des cyto mito

A
  • HMG homogène ou multinodulaire ou hyperéchogène
  • Stéatose
  • Ascite
  • Ou peut-être normale
22
Q

Histologie des cyto mito : intérêt et résultats

A

Pour faire le diagnostic –> URGENT

  • Rien de spécifique
  • Aspect oncocytaire des hépatocytes
  • Cholestase hépatocytaire et canaliculaire
  • Stéatose macro ou micro-vésiculaire
23
Q

Diagnostic moléculaire des cyto mito

A
  • Enzymologie
    • Déficit combiné des complexes I + IV +/- III
  • ADNmito (qPCR)
    • Déplétion : < 20%
    • Pas de déplétion : PCR chaîne longue/séquençage
  • ADN nucléaire (ADNn) –> séquençage moyen/haut débit
    • POLG1, DGUOK ? MPV17, TWINKLE
    • +/- SUCLA2, SUCLG1, RRM2B
    • Traduction : TRMU, EFG1, EFTu
    • Stabilité des complexes : BCS1L (Gracile Sd), SCO1
24
Q

Pronostic

A
  • Très sombre
    • D’autant plus si atteinte neurologique associée
  • Décès des 2/3 des patients
25
Q

Attitude diagnostique

A
  • Toujours rechercher attentivement une atteinte neurologique
    • Clinique
    • IRM, spectro-IRM
    • PEA, PEV
    • LCR : protéinorachie > 1 g/L, lactates > 3 mmol/L, rapport lactate/pyruvate > 20
  • Rechercher d’autres atteintes
    • Cardiaques, rénales…
26
Q

Traitement

A
  • Pas de traitement curatif
  • Transplantation hépatique ?
    • Se pose la question si existence d’une atteinte hépatique sans atteinte neurologique
    • Toute petite fenêtre, très compliqué
27
Q

Déficit en TRMU : important à connaître –> physiopath

A

Déficit transitoire en cysthationine

  • Pronostic différent des autres cytopathies mitochondriales
  • Meilleur ; évolution favorable chez 13 patients sur 18
28
Q

Déficit en TRMU : présentation clinique

A
  • Début vers M3-M4 de vie (11/18 début > M2 de vie)
  • Hépatopathies très homogènes
  • IHC sévères, parfois isolées
  • Parfois cholestase
  • Rémission spontanée ou décès dû à l’IHC
    • Si passent ce cap, vont bien (14/19 cas de rémission spontanée)
  • Peu ou pas d’atteinte neurologique
29
Q

Déficit en TRMU : traitement

A
  • Proposition de supplémentation en CYSTEINE (qui permettrait de palier au déficit en cysthationine)
  • Incertitude de l’efficacité du traitement
30
Q

Déficit en adénosine kinase : physiopath

A
  • Adénosine permet à la production d’ATP

- Si déficit en adénosine kinase –> accumulation de méthionine

31
Q

Déficit en adénosine kinase : présentation clinique

A 
- Atteinte hépatique
• Début néonatal
• Sévérité variable
• Ictère 
• Cytolyse
• Cholestase néonatale
• Hypoglycémie +/- associée à l’hyperinsulinisme
  • Atteinte neurologique variable
    • Hypotonie
    • Retard psychomoteur sévère
    • Convulsions (4M-8 ans)
  • Atteinte cardiaque
    • Parfois anténatale
  • Particularités morphologiques
    • Parfois d’apparition plus tardive
    • Hypertélorisme
32
Q

Déficit en adénosine kinase : épidémio

A
  • N’est pas une cytopathie mitochondriale, même pas une pathologie de la chaîne respiratoire
  • Atteinte en amont
  • T°AR
  • Incidence inconnue
33
Q

Déficit en adénosine kinase : biologie

A
  • Hyper-méthioninémie
    • Pic entre 1 et 5 mois
    • Mais inconstante
  • Adénosylméthionine et adénosylhomocystéine sériques augmentées
    • Bon marqueur diagnostique mais disponibilité limitée
  • Adénosine urinaire augmentée
34
Q

Déficit en adénosine kinase : histologie hépatique

A
  • Cholestase
  • Ductopénie
  • Hépatite lobulaire
  • Fibrose portale et péri-portale
  • Stéatose micro-vésiculaire
    Rien de spécifique
35
Q

Déficit en adénosine kinase : pronostic

A
  • 3 patients décédés sur les 23 connues actuellement
  • Reste : retard psycho-moteur
  • Histoire de la maladie mal connue
36
Q

Déficit en adénosine kinase : traitement

A
  • Régime pauvre en méthionine
  • 15-20 mg/kg
  • Amélioration sur le plan hépatique et neurologique, sans grande preuve de son efficacité
37
Q

Déficit en NBAS : clinique

A

Histoire naturelle de la maladie mal connue
Episodes récurrents d’insuffisance hépato-cellulaire
Fièvre
+/- atteinte extra-hépatique

38
Q

Déficit en NBAS : biologie

A
  • Cytolyse massive
  • Hyperammoniémie
  • Hypoglycémie
39
Q

Déficit en NBAS : traitement

A
  • Pas de traitement spécifique
  • Antipyrétique ++
  • Régime d’urgence (sucres et lipides)
40
Q

Conclusion cyto mito

A
  • Cytopathies mitochondriales –> y penser si IHC chez le NN < M1 de vie
  • Autres diagnostics en cas d’IHC chez le NN < M1 de vie
    • Hémochromatose
    • Maladies métaboliques
    • Certaines PFIC
  • Diagnostic difficile
  • Manque de spécificité des investigations
  • Pas de traitement spécifique
  • Pronostic sombre
  • Transplantation hépatique ? –> Avec prudence

DIU Hépato (43 decks)

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