Cholangiociliopathies Flashcards
Définition chez l’enfant : atteinte et transmission
- Maladie fibrosante > kystique
- T°AR
Définition chez l’adulte : atteinte et transmission
- Maladie kystique > fibrosante
- T°AD
2 types de cils
- Cil unique = cil primaire (en cause dans les cholangiociliopathies)
- Cil multiples : mobiles
Structure et caractéristiques des cils uniques
Immobiles
Structure 9+0
= Microtubules en cercle sans structure interne
Localisation des cils uniques
Voies biliaires Pancréas Rein Squelettes Yeux
Structure et caractéristiques des cils multiples
Mobiles
Structure 9+2
1 microtubule central
Localisation des cils multiples
Voies aériennes
Cerveau (canal épendymaire)
Trompe de Fallope
Flagelle du spermatozoïde
Rares cas de cils atypiques
- Mobiles en structure 9+0 : nœud embryonnaire
- Immobiles en structure 9+2 : oreille interne
Structure du cil
- Axonème : Circulation de protéines dans le cil
- Rails et molécules qui permettent la progression des composants
• Antérograde de la base du cil au sommet
• Rétrograde du sommet à la base du cil - Zone de transition : filtre
- Zone basale : ancrage à la membrane plasmique
Fonction des cils primaires, immobiles
- Antenne de réception avec le milieu extérieur
- Envoi de signaux
• Chimiques (chémosenseur)
• Mécaniques (mécanosenseur) : Sensibilité au flux
• Osmolaire (osmosenseur) : Capte le signal osmolaire de son milieu
Localisation du cil et rôles qui en découlent
- Polarité cellulaire apico-basale
• Homéostasie et réparation cellulaire - Polarité cellulaire planaire
• Croissance cellulaire et organisation tissulaire
• Si anomalies : ectasies ou malformations - Détermination de l’axe antéro-postérieur et droite-gauche embryonnaire
• Si anomalies : malformations, anomalies embryonnaires
Pathogénie des ciliopathies
- Atteinte de plusieurs organes
- Dysfonction d’une protéine qui intervient dans la structure ou la configuration du cil
- Phénomène primitif ou secondaire
• Primitif : dysfonction d’une protéine ciliaire
• Secondaire : dysfonction d’une protéine non ciliaire mais qui joue un rôle sur la fonction du cil - Anomalie de développement des voies biliaires –> anomalies de la plaque ductale : stagnation du développement des voies biliaires
- Ectasies des grosses voies biliaires
- Anomalies de calibre des petites voies biliaires
Développement normal des voies biliaires
- Développement du hile hépatique à la périphérie
- Toujours dans le même sens
- Se termine pendant les premières semaines de vie
- Cholangiocytes primitifs organisés en bicouche cellulaire –> formation des canaux –> migration de canaux dans le futur espace porte et régression des autres structures
Exemples de ciliopathies
- Syndrome de Bardet-Biedl
- Dyskinésie ciliaire primitive
- Syndrome de Meckel-Gruber
- Néphronophtyse
- Syndrome de Joubert
- Syndrome d’Alström
- Amaurose congénitale de Leber
- Syndrome cérébello-oculo-rénal
- Syndrome oro-facial-digital de type I
- Dystrophie asphyxiante thoracique
- Ellis-Van Creveld
- Fibrose hépatique congénitale
- Polykystose hépato-rénale dominante
Conséquences hépatiques des ciliopathies
- Kyste
- Fibrose
Atteinte rénale des ciliopathies
- Kyste
- Fibrose
Ciliopathie avec atteinte des petites voies biliaires
FHC
Ciliopathie avec atteinte des voies biliaires moyennes
Polykystoses hépatiques
Ciliopathie avec atteinte des grosses voies biliaires
Maladie de Caroli
Syndrome de Carolie
FHC + maladie de Caroli
Polykystose hépatique : physiopath
- Rare chez l’enfant ; kystes hépatiques apparaissant avec l’âge
- Atteinte des voies biliaires de moyen calibre
- T°AD
- 50% des cas : polykystose isolée
- 50% des cas : polykystose hépatique associée à une atteinte rénale
Polykystose hépatique : clinique
- Masses hépatiques importantes, multiples
- Kystes non communiquant, +/- volumineux : Souvent plus volumineux chez la femme (mécanismes hormonaux probables)
- Pas de cholangite
Polykystose hépatique : complications
- Hémorragies : saignement intra-kystique
* Surinfections par voie hématogène
Polykystose hépatique : traitement
OCTREOTIDE/TGR5 : Agoniste TVR2
TRPV4 : Activateur
Polykystose hépatique isolée
• T°AD : PRKCSH (hépatocystine) ciliopathie secondaire, SEC63, ALG8, SEC61B, LRP5 - Ou il existe des formes non héréditaires
Polykystose hépatique isolée : physiopathologie
- Intervention dans la biogénèse des protéines dans le REG
- Interaction indirecte avec le complexe PC1/PC2 qui s’hétérodimérise dans le REG
- -> Diminution de la quantité du complexe PC1/PC2
- -> Conséquences fonctionnelles sur le cil
Polykystose hépato-rénale
- 50% des polykystoses hépatiques
T°AD :
- Mutations des polycystines : ciliopathie primaire
• Atteinte PC1/PC2 hétérodimère (PKD1/PKD2)
- PC1/PKD1 est un récepteur membranaire
- PC2/PKD2 est un canal calcique
- Mutation GANAB : altère la maturation du complexe PC1/PC2 (Ce complexe s’hétérodimérise dans le REG, donc malformation de cet hétérodimère si anomalie du REG, or ces mutations altèrent la fonction du REG –> altération du cil qui s’hétérodimérise dans le REG)
- Atteinte rénale : fibrose, kystes, IRC
Fibrose hépatique congénitale : physiopath
- ++ chez l’enfant
- T°AR
- Atteinte des voies biliaires de petit calibre
Fibrose hépatique congénitale : clinique
- Fibrose portale ++
- Hypertension portale ++
- Lésion hépatique caractéristique : anomalie de la plaque ductale (APD)
Fibrose hépatique congénitale : biologie
- BHC sub-normal
- Pas de cholestase
- Pas d’IHC
Fibrose hépatique congénitale : IRM hépatique
- Pas de dilatation kystique
- Visualisation de la fibrose
- Zones de fibrose très importante à la surface du foie
- Canaux biliaires en périphérie
FHC + kystes communicant
= Syndrome de Caroli
- Risque de cholangites bactériennes
Plusieurs types de FHC
• FHC isolées sans atteinte rénale
- Syndrome de COACH
- CDG Ib
• FHC associée à une atteinte rénale
- Polykystose rénale autosomique récessive : Mutation PKHD1 (fibrocytine/polyductine)
- Néphronophtise
C° de la FHC
Risque de cholangiocarcinome (5%, souvent chez l’adulte de plus de 40 ans)
Syndrome COACH
FHC isolée sans atteinte rénale
- C : cerebellar vermis hypoplasia : Hypoplasie du vermis
- O : Oligophrénie
- A : ataxia
- C : colobome irien et rétinien
- H : hépatic fibrosis : FHC
70% : mutation de type T°AR TMEM67 (autres gènes : RPGRIP1L, CC2D2A)
= Gène dans la zone de transition dans la structure du cil primaire
CDG Ib
- FHC
- Hypoglycémies
- Entéropathie exsudative avec hypoalbuminémie sévère
- T°AR : mutation PMI (phospho-mannose isomérase) = Enzyme de la N-glycosylation, enzyme du REG
• Altération secondaire du fonctionnement du cil
• Ciliopathie secondaire par dysfonction du cil lié au défaut de glycosylation
Polykystose rénale autosomique récessive : physiopath
FHC associée à une atteinte rénale Mutation PKHD1 (fibrocytine/polyductine) : Lié au complexe PC1/PC2 Variabilité phénotypique intra-familiale
Polykystose rénale autosomique récessive : clinique
- FHC • Fibrose portale • HTP • Cholangites (Caroli associé) - Atteinte rénale • Dilatation des tubes collecteurs • Reins hyperéchogènes • HTA sévère • Infections urinaires • IRC : parfois nécessitant une transplantation rénale
Polykystose rénale autosomique récessive : évolution
Evolution foie et rein indépendante
Néphronophtise : physiopath
- T°AR : Mutation NPHP (néphrocytine) – zone de transition du cil
Néphronophtise : clinique
Atteinte hépatique
- FHC
Atteinte rénale
- Fibrose interstitielle
- Reins hyperéchogènes
- Perte de la différenciation cortico-médullaire
- IRC : parfois nécessitant une transplantation rénale
Néphronophtise retrouvée dans plusieurs syndromes
Syndrome de Senior-Loken
• Dystrophie rétinienne associée
Syndrome de Joubert
• Hypoplasie vermienne, ataxie et retard mental associés
Syndrome de Saldino Mainzer
• Epiphyses en cônes associées
Maladie de Caroli
- Atteinte des voies biliaires de gros calibres
- NPC avec le syndrome de Caroli !!
- Dilatation kystique des voies biliaires
- Atteinte de la plaque ductale
Cholangite sclérosante néonatale : 2 types
2 types : avec et sans ichtyose
- Mutation du gène Claudin 1 : AVEC ichtyose
- Mutation du gène DCDC2 : SANS ichtyose
Mutation du gène Claudin 1
Cholangite sclérosante néonatale AVEC ichtyose • Gène de jonction intercellulaire - Cholangiocytes mal joints - Fuite biliaire - Destruction canaux - Cholangite néonatale
Mutation du gène DCDC2 : physiopath
Cholangite sclérosante néonatale
SANS ichtyose
T°AR
• Impliquée dans l’assemblage des microtubules et leur allongement
- Altération de la jonction inter-cellulaire
- Anomalies de la plaque ductale
- Finalement un peu comme Claudin 1
Mutation du gène DCDC2 : clinique
• Atteinte hépatique
- VBIH
- VBEH
- Voies biliaires irrégulières
- Cirrhose biliaire
- Cholangite scolérosante
• Atteinte rénale
- Duplication urétérale (CAKUT ?)
- Reins hyperéchogènes
- Tubulopathies
• Atteinte neurologique
- Retard mental modéré sans malformation cérébrale
Pièges cholangiociliopathies
- Se méfier de la biologie hépatique normale
- Rechercher des signes d’hypertension portale et ses complications
- Typer l’atteinte hépatique
Traitement des cholangiociliopathies
Pas de traitement curatif
- Rien à faire pour le foie
Circulation normale de la bile
Pas de cholestase
BHC subnormal
Surveillance des complications
- HTP
- Hémorragies digestives
- Complications cardio-respiratoires
- Fibrose
Souvent les patients nécessitent une transplantation rénale
- Se pose alors la question de la réalisation d’une transplantation hépatique
• Si greffe rénale
• Si syndrome hépato-pulmonaire
• Si HTP très invalidante
