Syndrome d'Alagille

Question 1

Transmission et démarche diagnostique

Answer 1

• T°AD avec pénétrance et phénotype variable
• Mutation du gène JAG1 (bras court Xsome 20) (90%) ou de NOTCH 2 (10%)
• JAG1 code pour un ligand voie de signalisation de NOTCH, impliquée dans la différenciation cellulaire à un stade précoce du développement
• 2/3 des mutations apparaissent comme des mutations de novo (absentes chez les parents)
• Phénotype NOTCH 2 plus atténué que JAG 1
• > 60% de mutation de novo
• Démarche diagnostique
• Recherche de JAG1
  • Si négatif : recherche d’une grosse délétion
  • Si négatif : recherche d’une mutation de NOTCH2
  –> Si négatif : analyse d’exome ou des régions codantes

Question 2

Incidence

Answer 2

Rare : incidence 1/100 000

Question 3

Physiopath

Answer 3

• Anomalies du développement

- Paucité ductulaire des voies biliaires et autres organes

Question 4

Critères majeurs diagnostiques

Answer 4

Diagnostic positif si > 3/5 des critères suivants

1. Dysmorphie faciale
2. Sténose artérielle pulmonaire périphérique
3. Embryotoxon postérieur
4. Vertèbres en ailes de papillon
5. Paucité des voies biliaires interlobulaires

Question 5

Clinique

Answer 5

• Dysmorphie faciale
  • Front bombant
  • Hypertélorisme, yeux enfoncés
  • Menton pointu
  • Cri extrêmement aigu
• Anomalies cardio-vasculaires
  • Sténose artérielle pulmonaire périphérique ou hypoplasie
  • Coarctation de l’aorte
  • T4F (jusqu’à 30%)
  • Anomalies septales atriales ou ventriculaires
  • Anomalies stables dans le temps, non évolutives
  • Pas de prise en charge spécifique tant qu’asymptomatique car souvent échec des gestes (dilatations…)
• OPH
  • Embryotoxon postérieur (reliquat embryonnaire
  • Rétinite pigmentaire
  • Troubles de la pigmentation rétinienne
• Orthopédique
  • Vertèbres en ailes de papillon
  • Pas de retentissement vertébral, asymptomatique
  • Spina bifida
  • Phalanges courtes
  • Synostoses ulna-radius
  • Craniosynostose
  • Arthropathie
• Atteinte hépatique
  • Paucité des voies biliaires interlobulaires
  • Prurit très sévère
  • On peut retrouver des poussées de cytolyse hépatique (rarement)
• Atteinte rénale : 6ème critère de syndrome d’Alagille ? (40% des patients)
  • Acidose tubulaire
  • Mésangiolipidose glomérulaire
  • Agénésie ou hypoplasie rénale
  • Polykystose rénale
  • IR/HTA
  • Sténose artérielle rénale, et anomalies artérielles variées –> sténoses de n’importe quelles artères
• Et nombreuses autres atteintes touchant tous les organes
  • RCIU ou pendant l’enfance
  • ORL : voix très aiguë, larynx, surdité, otite chronique
  • Digestif : atrésie ou sténose iléale, IPE, diabète, hyperinsulinisme, hypoplasie de l’artère iliaque, sténose de l’artère mésentérique
  • Troubles cognitifs, TDAH, troubles de la concentration
  • Hématologiques : saignements spontanés sévères, ou iatrogènes (PBH, PBR), mal compris, mais pouvant être associée à une thrombopathie liée à l’hypercholestérolémie qui perturbe le fonctionnement des plaquettes

Question 6

Biologie

Answer 6

- Hypercholestérolémie très importante
• > 30 mmol/L !
• Peu athérogène, peu riche en LDL
• Mais entraînerait une thrombopathie
- Cholestase
• Augmentation des GGT et des acides biliaires
- Acidose tubulaire
- Protéinurie

Question 7

Histologie

Answer 7

• Au moins 10 espaces portes avec au moins 50% des espaces portes manquantes
• Mais désormais, histologie non indispensable au diagnostic : réalisée dans les cas douteux

Question 8

Diagnostic de certitude

Answer 8

• Biologie moléculaire

• D’autant plus intéressante pour le diagnostic si manque des critères cliniques

Question 9

DD de paucité des voies biliaires

Answer 9

• Dα1AT
• GVH
• Maladies péroxysomales
• Cholangite sclérosante
• Syndrome ARC
• Mutation HNF1 β
• Certaines infections virales
• Sinon : idiopathiques

Question 10

Evolution

Answer 10

• Cirrhose, HTP
• CHC
• Facteur de sévérité : présence d’une cholestase néonatale
• Augmente le risque de la TH, +++ dans l’enfance
• Survie avec foie natif
• A 10 ans : 51%
• A 20 ans : 38%
• Causes de décès : atteinte hépatique
• Cirrhose, hémorragies sur HTP, CHC
• Cardiopathie
• Hémorragie sur thrombopathie

Question 11

Traitement

Answer 11

• Vitaminothérapie ADEK
• PO si bilirubine totale < 60-80 µmol/L
• Parentérale si bilirubine totale > 60-80 µmol/L
• Renutrition : TCM
• Prurit
• RIFADINE
• SERTRALINE
• Inhibiteur en ASBT (dérivation biliaire chimique)
• Dérivations biliaires invasive
• AUDC
• 600 mg/m², PO, en 2 prises par jour
• Bicarbonate de sodium
• Acidose tubulaire
• Vitamine C
• Xanthomes cholestéroliques
• Transplantation hépatique
• Indications
  • Prurit très invalidant avec nette diminution de la qualité de vie
  • Xanthomes
  • Fractures multiples sur ostéoporose
• Thérapies innovantes : objectifs
• Modulation de la voie de signalisation de NOTCH
• Correction des mutations (gene editing)
• Pharmacothérapie ciblées (mutants faux sens et non sens)
• Injections de JAG1 recombinante

Question 12

Points particuliers

Answer 12

• Surveillance cardiaque
• Prévention de l’endocardite infectieuse
• Dépistage et surveillance de l’atteinte rénale
• HTA
• Fragilité osseuse et fractures
• Intérêt d’un traitement par BISPHOPHONATES ?
• Favorisé par la cholestase chronique
• Résolutif après transplantation hépatique
• Thrombopathie et risque hémorragique
• Attention lors de gestes invasifs +++
• Hémorragies pouvant être sévère même pour un geste mineur ou spontané
• Grossesses possibles, à surveiller particulièrement
• Risque de cholestase gravidique augmenté
• Dépistage anté-natal
• Cf T°AD même si pénétrance variable
• Ne permet pas de prédire la gravité de la maladie puisque phénotype variable de la maladie
• Parents ayant un enfant atteint du syndrome d’Alagille ayant une mutation de novo ont moins de risque (proche de 0 ?) d’avoir un autre enfant (malgré 8% de mosaïques germinales)
  • Si mutation de novo, amniocytes recommandés car risque moindre d’interruption de grossesse pendant la procédure