Maladie de Wilson Flashcards
Epidémio
- L’incidence augmente avec la consanguinité
- Prévalence
- Homozygote 1/30 000 à 1/50 000
- Hétérozygote 1/90
• Risque pour un wilsonien d’avoir un enfant malade : 1/180 (1/2 de 1/90)
Transmission
- Découverte du gène en 1993
- Maladie génétique : T°AR –> mutation du gène ATP 7B (Xsome 13)
- ARN exprimé dans le foie +++, le SNC, le cerveau, le rein et le placenta
- Ubiquitaire
Physiopath
- Fonction de la protéine codée par ATP 7B
- Fixe, transporte, associe le cuivre et permet son excrétion dans la bile (via les métallothionéines)
- Associe le cuivre à l’apo-céruléoplasmine (ou ferroxidase)
- Maladie de Wilson –> mutation de la protéine ATP 7B
1. Défaut d’incorporation du cuivre
• Dans l’apo-céruléoplasmine (ferroxidase) –> diminution de la synthèse de la céruléoplasmine
• Dans les métallothionéines –> diminution de l’excrétion biliaire du cuivre
2. Conséquences
• Accumulation du cuivre dans le foie
• Puis libération du cuivre (augmentation de la cuprémie et de la cuprurie)
• Et redistribution du cuivre dans les autres organes (SNC…) - 90% du cuivre lié à la céruléoplasmine dans l’organisme, non toxique
- Intoxication chronique par le cuivre
- Maladie présente dès la naissance
- Atteinte hépatique : circonstances d’apparition diverses, parfois tardive (70 ans)
- Hépatite aiguë
• ++ < 20 ans, souvent adolescent
• Sexe féminin = 75%
• Signes évocateurs
• ALAT < 10N, ASAT>ALAT (ratio évocateur)
• Hémolyse aiguë avec test de Coombs négatif
• Apparition rapide d’une insuffisance rénale - Hépatite chronique
- Cirrhose
- Hépatite fulminante
- Pas de retentissement hépatique de la surcharge en cuivre avant l’âge de 3 ans
Clinique
- Etat général
• Asthénie - Atteinte hépatique
• HMG +/- SMG
• Recherche de signes en faveur d’une hépatopathie chronique (angiomes stellaires, érythrose, CVC…) - Atteinte neurologique
• NGC, noyaux lenticulaires –> symptômes neurologiques lorsque la surcharge en cuivre est > 40 µg/g
• Micrographie, hémiparésie
• Troubles de l’attention, troubles de l’élocution, diminution du rendement scolaire, difficultés professionnelles
• Convulsions (6,5%)
• Syndrome extra-pyramidal, pseudo-parkinsonien (akinésie, hypertonie, tremblement de repos)
• Dyskinésie, dysarthrie, syndrome cérébelleux (ataxie, trouble intentionnel)
• Souvent à partir de 19 ans, parfois plus tardif - Atteinte psychiatrique
• Troubles de la personnalité, démence, SCZ
• Névrose, anxiété, dépression
• TOC, troubles de l’humeur
• Psychose : troubles du comportement, délire, TBP, paranoïa - Atteinte ophtalmologique : anneau de Kayser Fleisher (Ex direct ou LAF)
• Dépôt de sel de cuivre dans la cornée (membrane de Descemet)
• > 95% des cas dans les formes neurologiques
• > 60% des cas dans les formes hépatiques
• Disparaît sous traitement chélateur
• N’est pas un signe pathognomonique : se retrouve dans d’autres pathologies hépatiques (cholestases) - Atteinte rénale
• Tubulopathie proximale (glycosurie, hypercalciurie, uricosurie)
• Glomérulopathie : hématurie, protéinurie - Atteinte hématologique
• Hémolyse intra-vasculaire aiguë
• Facteur de mauvais pronostique si IHA - Atteinte osseuse, cardiaque…
Biologie
• Diagnostic : la surcharge en cuivre varie selon les sujets
• Céruléoplasmine (ferroxidase 1) basse, souvent < 0,10 g/L et parfois effondrée (N 0,2-0,4 g/L)
- Diagnostics différentiels
- Céruléoplasmine basse
• Maladie de Menkès (mutation du gène ATB 7A, chromosome X)
• Découverte néonatale
• Hypotonie
• Arrêt du développement neurologique
• Convulsions
• Acéruléoplasminémie (gène de la céruléoplasmine, Xsome 3)
• Anémie + fer sérique bas et ferritine élevée
• Surcharge en fer dans le SNC (mouvements involontaires) + pancréas (diabète)
• Insuffisance hépatique aiguë, fuite protéique, hétérozygote (15%)
- Céruléoplasmine élevée
• Inflammation (hépatite virale)
• Œstrogène et grossesse
• Cuprémie totale = cuivre « libre » + cuivre lié aux protéines (> 90% avec la céruléoplasmine)
- Elevée (N 0,88-1,20 mg/L)
- Hétérogénéité +++
• Cuprurie des 24h > 100 µg/24h = > 1,6 µmol/24h (N < 25 µg/24h = < 0,4 µmol/24h)
- Reflet du cuivre libre plasmatique
- Difficultés d’interprétation si hétérozygotes, IHA, cholestase, HAI, jeunes enfants…
- Recueil sensibilisé par la prise du traitement chélateur
• Cuivre échangeable
- Cuivre lié à toutes les protéines sauf la céruléoplasmine
- Elevé > 1,53 µg/L
- Diminue sous traitement
• Cuivre échangeable relatif (REC) > 15% (N 3,4-8%) (Se et Sp 100%)
• Diagnostic de certitude Recherche de la mutation génétique
• Séquençage direct
• Analyse par MLPA (détection de grands réarrangements)
Retentissement
• BHC
• Recherche IHC : hémostase
• NFS-P –> hémolyse aiguë intra-vasculaire par accumulation de cuivre
• Elimination des diagnostics différentiels
• Hépatite auto-immune –> EPP, auto-anticorps (ANCA, anti-muscle lisse)
• Hépatites virales –> sérologie VHA, VHB, VHC, VHE, EBV
• Dα1AT –> dosage sérique d’α1AT
Imagerie
Echographie hépatique
PBH : histologie
• Stéatose microvésiculaire et macrovésiculaire
• Nécrose hépatocytaire, inflammation portale et fibrose
• Fibrose diffuse, stéatose hépatocytaires péri-portale
• Spongiose, raréfaction cellulaire
• Dosage du cuivre > 250 µg/g (N < 50 µg/g)
* FP : hépatopathies chroniques et cirrhose
* FN : distribution du cuivre (cirrhose), taille de la PBH
IRM cérébrale
• Toujours pathologique en cas de signes neurologiques
• Lorsqu’il existe une atteinte neurologique, le foie est forcément atteint
• Hypersignaux de la substance blanche
• Signe de la tête de panda
Evolution et histoire naturelle
- Score pronostique : score de Nacer
- TH chez 6-12% des patients atteints dans un contexte d’IHA
- 100% de décès en l’absence de TH
- Evolution sous traitement
- Formes hépatiques : efficacité progressive (2 à 12 mois)
- Aggravation des signes neurologiques en début de traitement (10 à 50%)
Traitement : régime
Régime pauvre en cuivre
- Insuffisance hépato-cellulaire aiguë : régime strict
- Foie et fruits de mer
• CI jusqu’à M6
• > M6 : limiter les apports en foie, et fruits de mer autorisés < 1/S
- Autres apports : autorisés selon la concentration relative en cuivre par rapport à la consommation
- Dosage de l’eau de boisson et de cuisson < 1 mg/L
Traitement médicamenteux
D-PENICILLAMINE (TROLOVOL) –> Traitement de référence de la maladie de Wilson symptomatique
• Chélateur du cuivre, forme un complexe avec le cuivre libre –> élimination urinaire
• Interfère avec la synthèse des protéines
• 10-20 mg/kg/jour en 2 à 4 prises par jour, cp 300 mg (max 1,5 g/j, si possible < 12 mois)
• Initiation du traitement
- Formes graves : augmenter par 150 mg par paliers de 3 à 4 jours
- Formes paucisymptomatiques : augmentation de 150 mg par paliers de 7 jours
• Maintenance : décroissance de posologie (600-900 mg) en 2 prises
• 30 minutes avant le repas et 2h après, ou pendant le repas mais augmentation posologique
• Absorption diminuée de 50% en présence d’aliment
• Prise pendant le repas possible avec adaptation posologique
• A poursuivre pendant la grossesse
• Entraîne une carence en pyridoxine (vitamine B6)
- Supplémenter en BECILAN 25 mg/jour puis 50 mg/semaine
• Effets secondaires
• Syndrome pseudo-grippal
• Anorexie, nausées, diminution du goût
• Pancytopénie, fièvre, éruption
• Aggravation des signes neurologiques (relargage du cuivre) dans 10 à 50% des cas
• Réaction d’hypersensibilité
• Phase initiale du traitement
• Toxicité médullaire
• GEM réversibles : protéinurie, syndrome néphrotique
• MAI : polyarthrite, syndrome lupique
• Lésions des fibres collagènes et de l’élastine
• Névrite optique, hémorragies rétiniennes, conjonctivites
Arrêt définitif du traitement
• Surveillance du traitement
• NFS 1/S
• Protéinurie par BU 1/jour, puis espacer
• Maintien du traitement indispensable A VIE
TRIETHYLENE TETRAMINE (TRIENTINE)
• Chélateur du cuivre dans l’intestin, forme un complexe avec le cuivre libre élimination urinaire
• Pouvoir chélateur plus faible que la D-PENICILLAMINE
• Meilleure tolérance que la D-PENICILLAMINE
• Posologie et surveillance identique à la D-PENICILLAMINE
• ATU nominative
• ES : anémie par carence martiale, pancytopénie par carence en cuivre (exceptionnelle)
ACETATE DE ZINC (WILZIN)
• Inhibition de l’absorption du cuivre + production de métallothionéine entérocytaire captant le cuivre
• Posologie (cp 25 et 50 mg), prescription hospitalière
• Adulte : 50 mg x 3 par jour
• 1 à 6 ans : 25 mg x 2 par jour
• 6 à 16 ans : 25 mg x 3 par jour (< 57 kg)
• Femme enceinte : 25 mg x 3 par jour
• Surveillance
• BHC
• Zinc urinaire (évaluation de la compliance)
• Bilan cuprique : cuprurie basse, diminution du cuivre libre ou échangeable
• Effets secondaires
• Gastralgies
• Carence en cuivre : anémie sidéroblastique, leucopénie, aplasie
• Augmentation transitoire de la lipase et de l’amylase
• Diminution du HDL
SULFATE DE ZINC • Acétate de zinc 50 mg = sulfate de zinc 200 mg • Posologie • Adulte : 200 mg x 3 par jour • 1h avant ou 2h après le repas • Surveillance • BHC, cuprurie basse • Bonne observance si zincurie > 2 mg/24h, zincémie > 1250 µg/L
Synthèse des médicaments pour la maladie de Wilson
• Efficacité : D-PENICILLAMINE > TRIENTINE > ZINC
• Effets secondaires : D-PENICILLAMINE»_space;> TRIENTINE > ZINC
TH
- Corrige le déficit en ATP7B
- Donneur vivant possible (et même hétérozygote)
- Indications (hépatiques > neurologiques)
- Hépatite aiguë fulminante ou sub-fulminante
- Cirrhose décompensée : d’emblée ou par arrêt de traitement
- Formes neurologiques graves (récupération des lésions neurologique post-TH)
Surveillance
Surveillance des effets secondaires
- NFS-P (pancytopénie)
- BU (protéinurie)
Surveillance de l’efficacité du traitement
- Cuprurie des 24h
- Cuivre échangeable
• NB : REC (cuivre échangeable relatif) plus utile pour le diagnostic, tandis que le cuivre échangeable est plus intéressant pour le suivi de la bonne efficacité du traitement.
Mesures associées
Dépistage familial
