Cholestases génétiques hépatocellulaires Flashcards
1
Q
Fonctions sécrétion biliaire
A
- Absorption des graisses et des vitamines liposolubles
- Emulsification des vitamines liposolubles et des lipides
- Elimination des composés hydrophobes (schématiquement)
• Endobiotiques : Acides biliaires, cuivre, cholestérol, phospholipides, bilirubine
• Xénobiotiques : Médicaments, toxines lipophiles, carninogènes - Catabolisme du cholestérol
- Fonction immunologique
• Défense muqueuse : propriété antibactérienne, sécrétion IgA - Aspect hormonal
• Acides biliaires (AB) : molécules de signalisation
• Reconnus par 2 types de récepteurs
• Récepteurs nucléaires (FXR)
• Et récepteurs transmembranaires couplés aux protéines G (TGR5)
• Régulation de grandes fonctions : Relaxation de la vésicule biliaire, régulation de leur propre synthèse, prolifération cholangiolaire, excrétion biliaire et absorption intestinale
2
Q
Initiation de la sécrétion biliaire
A
Au niveau des canalicules biliaires, bordé par les hépatocytes, bordé par l’épithélium biliaire
3
Q
Signes de cholestase
A
- Carences en vitamines ADEK
- Hyperbilirubinémie
- Hypercholestérolémie
- Difficultés nutritionnelles
- Accumulation d’acides biliaires –> fibrose
• = Détergents endogènes
• Entraînent des lésions hépatocytaires
• Cicatrisation sous forme de fibrose
La preuve en est que la ligature de la VBP entraînant un arrêt d’écoulement de bile est la voie la plus rapide pour créer de la fibrose (fait en expérimental pour créer de la fibrose)
4
Q
Composition de la bile
A
- Acides biliaires (AB)
- Phospholipides (PL)
- Cholestérol (CL)
5
Q
Acides biliaires, plusieurs types
A
- Fabriqués à partir du cholestérol
- Primaires : sécrétés directement par les hépatocytes via le cholestérol
- Cholique 2/3
- Chénodésoxycholique 1/3
- Secondaires (= désoxycholique) : modifiés plusieurs fois par les bactéries du tube digestif
- Tertiaires (lithocholique, le plus hydrophobe des acides biliaires) : modifiés plusieurs fois par les bactéries du tube digestif
- Pas la même réponse aux signaux, agonistes forts et faibles selon les récepteurs
- Modulation de signaux
- Modulation du microbiote modifie le pool des AB : modification des réponses aux signaux
6
Q
Composants de la bile : organisation et physiopath
A
Organisation sous forme de micelles
- Permettent de limiter la toxicité des acides biliaires
- Permettent de solubiliser le cholestérol
Car si cholestérol insoluble : formation de cristaux, de lithiases
7
Q
Pathogénie des cristaux et lithiases
A
- Augmentation du cholestérol → augmentation de la lithogénicité
- Diminution des phospholipides à augmentation de la lithogénicité
- Diminution des acides biliaires → Augmentation de la lithogénicité
8
Q
Transport des composants de la bile (AB, CL, PL)
A
Transporteurs ABC
9
Q
Anomalies du transporteur ABC : conséquences et mutations connues
A
Risque de formation de cristaux de cholestérol
- Variants de ABCG5/G8 : surexpriment la production de cholestérol
- Variants de MDR3 : diminution des phospholipides
10
Q
Pathogénie mutation MDR3
A
MDR3 : défaut de transport des phospholipides
- Mutation de MDR entraîne une lithogénicité plus importante que mutation de BSEP
- D’où le LPAC syndrom à calculs biliaires cholestéroliques chez l’adulte
11
Q
LPAC syndrom
A
- Calculs biliaires cholestéroliques chez l’adulte
- Mutation MDR3
12
Q
Atteinte anatomique des hépatites médicamenteuses toxiques
A
VEINES CENTRO-LOBULAIRES
Car beaucoup d’enzymes qui métabolisent les médicaments sont dans les veines centro-lobulaires.
13
Q
Atteinte anatomique dans le foie de choc
A
Atteinte des hépatocytes centro-lobulaires avant les hépatocytes péri-portaux
Car le sang circule de l’espace porte à la veine centro-lobulaire
- Donc existence d’un gradient d’oxygène de l’espace péri-portal vers les espaces centro-lobulaires.
- Donc foie de choc à souffrance des hépatocytes centro-lobulaires avant les hépatocytes péri-portaux.
14
Q
Cellules sécrétants les lipides
A
Uniquement les hépatocytes
15
Q
Sécrétion biliaire : volume
A
600-700 mL/jour
16
Q
Flux biliaire dépendant de quoi ?
A
Du débit des acides biliaires (de la capacité de les transporter)
- pas d’acides biliaires : pas de flux : cholestase : fibrose
Chez l’homme le flux biliaire est TRES dépendant des acides biliaires, contrairement à certaines autres espèces (rongeurs notamment)
17
Q
Cycle entéro-hépatique
A
Récupération de 95% des acides biliaires
- BSEP –> ASBT –> NTCP au niveau sinusoïdal
- Les hépatocytes synthétisent les acides biliaires qui ont été excrété dans les selles (5%)
- 4 à 6 cycles par jour chez l’adulte
- Environ 2-3 g d’acides biliaires par jour chez l’homme
18
Q
Cycle collet-hépatique
A
Shunt du cycle entéro-hépatique
- Réabsorption des acides biliaires au niveau du collet
- Par NTCP
- Tous les acides biliaires n’ont pas la même capacité à se faire réabsorber à ce niveau
- Avantage de ce circuit court –> favorise le flux biliaire
• C’est le cas de l’AUDC –> cycle collet-hépatique –> favorise le flux biliaire –> cholérétique
19
Q
BSEP
A
Transporteur biliaire des AB –> FXR entérocytaire –> Facteur de croissance FGF 19 –> passe dans la circulation portale jusqu’au foie –> SHP –> module l’expression de certaines protéines dont CYP7A1 (enzyme impliquée dans la 1ère étape de la formation du cholestérol en AB), qui peut choisir de contrôlée négativement la production d’AB
- Transporteur d’acides biliaires
• Entraîne un flux biliaire dépendant des acides biliaires
• Si mutation bi-allélique de BSEP (= PFIC 2) - Pas de transport des acides biliaires
- Quasiment pas de flux biliaire
20
Q
AB sécrétés dans la bile
A
acide cholique et chénodésoxycholique, les 2 AB primaires
21
Q
Expression TGR5 et rôle
A
Au niveau du TD distal, au niveau des cellules biliaires
Relaxation de la vésicule biliaire, exprimés au niveau des macrophages ; peu ou pas exprimé par l’hépatocyte.
22
Q
Pk les GGT sont augmentées dans les cholestases ?
A
Car destruction des cellules biliaires par les AB
23
Q
ASBT
A
ASBT : cible thérapeutique +++ en cours d’évaluation
- Inhibiteurs d’ASBT
- Comprimé PO : inactivation d’ASBT
- Déplétion du pool d’AB car bloque leur réabsorption
• Les AB restent dans le tube digestif distal
• Troubles digestifs
• Permet d’obtenir un effet bénéfique sur le prurit (+++ dans le syndrome d’Alagille)
24
Q
Condition pour obtenir une sécrétion biliaire normale
A
- Production des AB
- BSEP fonctionnelle : Rôle majeur de BSEP –> transport des AB conjugués
• Stabilisation de BSEP par FXR
• Adressage correct de BSEP aux cannalicules biliaires - FIP1 fonctionnelle
- Processus de régulation du trafic fonctionnel
- Jonctions serrées fonctionnelles
- La bile doit rester dans les canalicules, et ne pas fuire vers le para-cellulaire
• Rôle important des jonctions serrées
• Qui empêchent le transport des lipides et des phospholipides au pôle baso-latéral - Floppase et flippase : rôle dans l’asymétrie membranaire 🡪 permet que la membrane canaliculaire soit résistante aux détergents
25
Cl° cholestases
```
- GGT normales
• Déficit de synthèse des AB
• Sd ARC
• PFIC 1,2,4,5,6
• Déficit en myosine 5B (MYO5B)
• Déficit en FXR
• Hypercholanémie des Amish
```
- GGT élevées
• PFIC 3
• Sd NISCH
26
Déficit de synthèse des AB primaires : épidémio
- 1/10 millions
| - 63 patients identifiés en Europe
27
Déficit de synthèse des AB primaires : physiopath
- Pas de production des acides biliaires
• Déficit de synthèse des acides biliaires primaire --> bloc enzymatique dans la chaîne qui permet de passer du CL aux AB primaires
- Or les GGT sont augmentées lors des cholestases car destruction des cellules biliaires par les AB
• DONC cholestase à GGT normales
--> Pas d’AB --> pas de flux biliaire --> cholestase
• Alors que tout le reste fonctionne pour la sécrétion biliaire
• Donc traitement simple : apporter le substrat 🡪 apporter des acides biliaires
- Malabsorption car pas de bile dans le tube digestifs
- Accumulation des métabolites en amont
• Hépatotoxique
• Cholestatique
• D’autant plus produit que l’absence AB --> absence de rétrocontrôle négatif sur la production des AB qu’ils exercent sur leur propre synthèse 🡪 de plus en plus de production de métabolites atypiques
- Biosynthèse des acides biliaires
28
Déficit de synthèse des AB primaires : Biosynthèse des acides biliaires
* Différentes voies
* > 20 enzymes
* 4 étapes
* Modification du noyau
* Oxydation de la chaîne latérale
* Raccourcissement de la chaîne latérale
* Conjugaison
29
Déficit de synthèse des AB primaires : plusieurs types de déficit de synthèse des AB primaires
• Il existe 9 déficits de synthèse dac acides biliaires différents différents
• Entraînant différentes pathologies
- Hépatiques
- Neurologiques
- …
• Maladies à expression hépatique
- +++ déficit en HSD3B7 (98%) 🡪 à bas bruit, parfois découverte à l’âge adulte
- CYP7B1 --> peuvent se manifester par des hépatopathies plus bruyantes, plus hépatitiques avec IHA, dans les premiers mois de vie
- AKR1D1 (SRD5B1) --> peuvent se manifester par des hépatopathies plus bruyantes, plus hépatitiques avec IHA, dans les premiers mois de vie
30
Déficit de synthèse des AB primaires : clinique
- Finalement assez peu de symptômes, partie la plus difficile du diagnostic
• Diagnostic souvent retardé
- Ictère inconstant, qui régresse parfois, souvent présent en période néonatale, transitoirement
- Cholestase
- HMG +/- ferme
- Fibrose → cirrhose
- IHC
- Diarrhées
- Stéatorrhée
- Malabsorption des graisses et des vitamines liposolubles
• Mais les carences mettent du temps à se mettre en place (rachitisme, troubles neurologiques, saignements)
- Retard de croissance
- Parfois symptomatologie digestive au premier plan
- PAS DE PRURIT
• Ce qui suggère que les acides biliaires jouent un rôle dans le prurit
31
Déficit de synthèse des AB primaires : diagnostic
- GGT normales
- Acides biliaires sanguins anormalement normaux
- Cytolyse hépatique modérée par lésions hépatocytaires
- Recherche des métabolites atypiques dans les urines par spectrométrie de masse
• GC-MS acides biliaires urinaires
- Biologie moléculaire
32
Déficit de synthèse des AB primaires : traitement
- ACIDE CHOLIQUE/GLYCOCHOLIQUE
- Permet de restituer la sécrétion biliaire
- Permet de restituer une absorption des graisses et des vitamines ADEK
- Permet de remettre en place le rétrocontrôle négatif de synthèse des AB
• Arrêt de production des précurseurs biliaires hépatotoxiques par restauration du rétrocontrôle négatif sur la 7α-cholestérol hydroxylase
- Effet sur l’histologie hépatique
- Très bonne tolérance de ce traitement
- Grossesse possible sous traitement
33
Déficit de synthèse des AB primaires : évolution
- Traitement très efficace
- Disparition de la cholestase
- Normalisation des transaminases sous traitement
- Régression de la fibrose
- Très bon pronostic
34
Déficit en transporteur canaliculaire
- Maladies hétérogènes --> grande variabilité phénotypique
- Dépend du caractère mono-allélique ou bi-allélique du déficit
• Bi-allélique
- PFIC --> phénotype cirrhose
- BRIC = cholestase récurrente bénigne --> série de poussées de cholestase, spontanément résolutive sans fibrose
• Mono-allélique
• Cholestases médicamenteuses
• Cholestases gravidiques
• Cholestases néonatales transitoires
• LPAC syndrome (MDR3)
• Lithiasiques (MDR3 > BSEP)
- Et dépend de la nature de la mutation
- T°AR, d’origine hépato-cellulaire
- Différents mécanismes physiopathologiques
- Il vaut mieux arrêter de les appeler PFIC…
- Il y en a désormais une dizaine…
35
PFIC 1 : définition
« MALADIE DE BYLER » Sd de SUMMERSKILL (BRIC) (ATP8B1)
36
PFIC 1 : physiopath
• FIC1 est une P4 ATPase (Flippase)
• Augmente la résistance de la membrane canaliculaire aux détergents (AB hydrophobes)
• En l’absence de FIC1
• Diminution du transport des AB (BSEP) → diminution du flux biliaire
- Altération de la composition membranaire
- +/- défaut de phosphorylation cytosolique de FXR et PKC
- Diminution de l’expression de BSEP (--> déficit secondaire en BSEP)
- Augmentation de ASBT (régulation transcriptionnelle)
- Surcharge hépatocytaire en acides biliaires
37
PFIC 1 : clinique
```
- Phénotype plus riche car FIC1 exprimée dans de nombreux tissus de l’organisme (ubiquitaire)
• Donc atteinte extra-hépatique
• Petite taille, surdité
• Diarrhée chronique
• Pancréatite, IPE
• Stéatose hépatique
• aFP peu élevée
• TA < 5N
• Cholestase à GGT normale
• Prurit moins sévère que dans la PFIC 2
• Hépatopathie moins sévère que dans la PFIC 2 (mais maladie sévère malgré tout)
```
38
PFIC 1 : évolution
• Phénotype moins sévère que les PFIC 2
• Survie avec foie natif : 50% à 15 ans
• Pas de disparition de l’atteinte hépatique voire récidive
• Risque d’IHC moins important que dans la PFIC 2
• Quasi pas de risque de CHC
• Post-TH
• Stéatose du greffon
- Peut aller jusqu’à la re-transplantation
• Place des inhibiteurs de l’ASBT ?
39
PFIC 1 : traitement
Dérivation biliaire externe
• Pas d’effet positif dans la PFIC 1, mais a été beaucoup réalisée dans le passé
- Mais pourrait améliorer la stéatose hépatique post-TH
TH
• Ne permet pas un rattrapage staturo-pondéral
• De moins en moins de TH dans les PFIC 1
- TH peut décompenser l’atteinte digestive
40
BRIC : définition et clinique
Poussées de cholestase +/- ictère
- Prurit majeur
- Facteurs déclenchants : POP, infection…
- Pas de fibrose
- Normalisation du BHC entre les poussées
- Il peut exister des cholestases gravidiques sans être hétérozygote de cholestase génétique
41
PFIC 2 : mutation
Atteinte de BSEP (ABCB11)
42
PFIC 2 : épidémio
* Age de la première consultation en centre spécialisé : médiane 9 mois
* F = 53%
43
PFIC 2 : physiopath
Maladie la mieux connue
• BSEP exprimée sur la membrane canaliculaire des hépatocytes
• Maladie très agressive dans la première année de vie
• Il peut y avoir une IHC à CHC (parfois avant 1 an)
• Pas de flux biliaire --> Cholestase
• Lésions hépatocytaires importantes
• Cytolyse marquée
• Régénération hépatique --> augmentation de l’αFP
- Risque d’hépatocarcinome
• Accumulation des AB --> prurit
• Augmentation de la lithogénicité biliaire --> Lithiase (GGT augmentée)
44
PFIC 2 : plusieurs phénotypes
Mutations de plusieurs types
• Peu sévère : 2/3 atteignent l’âge adulte avec leur foie natif → D482G et E297G à meilleure évolution, meilleure survie, moins de CHC
• Modérée
• Sévère : aucun patient n’atteint l’âge adulte avec leur foie natif
45
PFIC 2 : présentation clinique
* Parfois IHA dans les premiers mois de vie
* Peut mimer une cytopathie mitochondriale
* NB : PFIC 2 avec tableau d’augmentation des GGT, ictère et prurit à lithiase biliaire (question du partiel EG +++)
46
PFIC 2 : signes cliniques
* HMG
* Prurit extrêmement sévère dès l’âge de 4-5 mois
* Ictère
47
PFIC 2 : évolution
* Maladie sévère
* 2/3 décédés ou greffés avant l’âge adulte
* CHC, dépendant du génotype, âge médian 2,3 ans
* Survie avec foie natif à 18 ans = 33%
* 50% décès, 50% TH
48
PFIC 2 : traitement
* Dérivation biliaire externe
* Semble être plus efficace chez les mutations favorables (+++ E297G)
* Transplantation hépatique
49
PFIC 2 : C° spécifique de la TH
Allo-immunisation anti-BSEP : 20-30% ?
- A distance de la TH
- Chez les patients atteints des génotypes les plus sévères
- Facteurs favorisants : Rejet ? CMV ?
- Mise en évidence d’allo-anticorps, avec spécificité anti-BSEP, non exprimés avant la greffe
- Episodes de cholestase à GGT normale, avec prurit mimant une récidive de la PFIC 2 sur le greffon
- Augmentation du risque si mutation avec codon STOP pas de protéine
- Alors que les patients qui ont des mutations inactivatrices (fabrication de la protéine mais non fonctionnelle)
- Pas d’allo-immunisation anti-BSEP
- Autres FdR d’allo-immunisation BSEP
- Réactivation CMV
- Rejet cellulaire
- Génotype sévère (codon STOP à pas de fabrication de BSEP)
- Présentation clinique de l’allo-immunisation BSEP
- Episodes de cholestase à GGT normales avec prurit mimant une récidive de la PFIC 2 sur le greffon
- Prurit car accumulation des acides biliaires en amont
50
Caractéristiques communes PFIC 1 et 2
- Histoire : cholestase dès les premiers mois de vie
- Biochimie
• GGT normale
• AB élevés
• AB diminués dans la bile
- Histologie
• Cholestase hépatocytaire
• Fibrose lobulaire
- Radiologie
• Voies biliaires normales
- Evolution
• Prurit sévère
• Cirrhose
• IHC
- Traitement : TH
51
PFIC 3 : mutation
MDR3 (ABCB4)
52
PFIC 3 : physiopath
• ABCB4 code la protéine canaliculaire MDR3 qui permet le transport de la phosphatidyl choline dans la bile
• Bile toxique, trop riche en AB, sous forme micellaire
• agression des voies biliaires par des micelles toxiques
- cholangite chimique par agression d’une bile anormalement composée
• Prolifération ductulaire
- Augmentation des GGT
• Lithogénicité de la bile 🡪 lithiases +++
• Prurit moins important que la PFIC 2
• Evolution à bas bruit vers une cirrhose
53
PFIC 3 : clinique
* Cholestase dans les premiers mois de vie ou dans l’enfance
| * Prurit modéré
54
PFIC 3 : biologie
* GGT augmentées
* AB modérément augmentés
* Phospholipides diminués dans la bile
55
PFIC 3 : histo
* Cholestase obstructive
| * Fibrose portale
56
PFIC 3 : radio
VB normales
57
PFIC 3 : évolution
* Lithiase biliaire
* Cirrhose
* HTP
* IHC
* 50% de TH à 18 ans
* 50% de survie avec foie natif
58
PFIC 3 : traitement
* AUDC : Probablement la maladie dans laquelle ce traitement marche le mieux
* TH : On n’aime pas trop les TH avec donneurs vivants (risque d’overlap syndrome)
59
Traitement de toutes les PFIC
AUDC
• Protection des hépatocytes et des cholangiocytes par remplacement des acides biliaires endogènes toxiques (cytoprotection et anti-apoptose)
• Augmente l’expression canaliculaire de transporteurs fonctionnels (effets transcriptionnels et post-transcriptionnels)
• Hypercholérétique, par shunt choléhépatique et augmentation de la sécrétion de HCO3
• Effet immunomodulateur
• Efficace surtout dans les PFIC 3 (> 50% de réponse)
• Semble être plus efficace chez les patients qui ont un génotype léger
60
Prise en charge du prurit
• Mesures non médicamenteuses
- Douches pas trop chaudes, bien les couvrir pour limiter les lésions de grattage, lutter contre une dermatose associée, textiles adaptés, ongles courts, hygiène, lutte contre la xérose
• RIFADINE
- 5 à 20 mg/kg en 1 à 2 prises par jour
- Augmentation de 2 mg/kg en 2 mg/kg
• 2ème ligne
- SERTRALINE
- NALTREXONE
- ASBT : en cours d’étude
• 3ème ligne : DERIVATION BILIAIRE PARTIELLE EXTERNE
- Permet une meilleure survie avec foie natif
- Chirurgicale : techniques invasives
- DBE
- MARS : efficace mais pas longtemps : Plus intéressant pour passer un cap : cholestase gravidique…
- TH
- Inhibiteurs de ASBT (dérivations biliaires chimiques)
61
Syndrome ARC : clinique
- Arhtrogrypose
- Rénal
- Cholestase à GGT normale
```
+ atteintes extra-hépatiques
- Atteinte ubiquitaire (extra-hépatique)
• Cheveux bas implantés
• Atteinte neurologique
• Atteinte rénale
• Thrombophilie
• Arthrogrypose
• Troubles sensoriels
```
62
Syndrome ARC : mutations
VPS 33B, VIPAR, VIPAS39
63
Syndrome ARC : physiopath
- 2 gènes qui codent dans l’adressage apical des protéines
- Défaut de trafic et d’adressage canaliculaire (PFIC-« like »)
- Transporteurs canaliculaires fonctionnels
- Problème d’adressage
- Immunomarquage : pas de concentration des transporteurs jusqu’à la membrane canaliculaire
- Défaut d’expression de BSEP
• Défaut de transport des AB
• Cholestase à GGT normale
64
Syndrome ARC : évolution
CI TH tellement le pronostic est mauvais
65
Cholestases et défaut des jonctions serrées
- PFIC 4 : TJP2 (Tight junction)
- Sd de Nisch : Claudin 1
- PFIC 5 : FXR (NRIH4)
- PFIC6 : MYO5B
66
PFIC 4 : TJP2 (Tight junction) : physiopath
inconnue
| - BSEP en quantité normale, mais ne fonctionne pas normalement
67
PFIC 4 : TJP2 (Tight junction) : clinique et biologie
- Anomalie des jonctions serrées
- Prurit important
- Risque de CHC +++
- Atteinte extra-hépatique ? neurologique ? surdité ?
- GGT peut être un peu élevées (GGT « sub-normales »)
- Petite note de participation biliaire : prolifération ductulaire
- Ressemble ++ à la PFIC 2
- Pourrait exister des atteintes extra-hépatiques
- Neurologique, surdité, atteinte respiratoire
68
PFIC 4 : TJP2 (Tight junction) : traitement
Similaire à celui de la PFIC 2
- AUDC
- PEC prurit
- Dérivation biliaire ?
- TH ? Mais incertitude si atteinte extra-hépatique
69
Syndrome de Nisch
CLAUDIN 1
- T°AR : Gène CLDN1 = Claudine 1 (protéine des jonctions serrées)
- NISCH (Neonatal Ichtyosis and Sclerosing CHolangitis)
- Ichtyose néonatale
- Cholangite sclérosante
- Cholestase à GGT augmentée
70
PFIC 5 : mutation
FXR (NRIH4)
71
PFIC 5 : physiopath
- Défaut d’expression de BSEP
| • Pourtant immunomarquage BSEP négatif
72
PFIC 5 : clinique
PFIC 2-« like »)
- Cholestase à GGT normale
- Surcharge en fer
- IHC néonatale précoce
73
PFIC 5 : évolution
Maladie sévère
74
PFIC 5 : traitement
TH ?
75
PFIC 6 : mutation
MYO5B
76
PFIC 6 : physiopath
- Altération de l’adressage des protéines
• Altération du système MYO5B/RAB11A
• Défaut de fonctionnement de BSEP par défaut d’adressage
• Défaut de recyclage apical endosomal de BSEP
- Anomalie de ciblage canaliculaire de BSEP dans l’hépatocyte
77
PFIC 6 : atteintes
* Atrophie micro-villositaire
* Cholestases à GGT normales
* Certains patients font l’un, l’autre ou les 2…
78
PFIC 6 : clinique
Prurit majeur comme dans la PFIC 2
79
PFIC 6 : traitement
Dérivation biliaire externe ?
80
Diagnostic cholestases génétiques
- NGS : puce foie
- Corrélation génotype phénotype mieux appréhendée
- Conséquence sur la PEC des malades
- Puissance des outils génétiques
- Découverte de nouveaux gènes
- Possibilité d’atteintes multi-géniques
- Mono alléliques : composition de déficits
• Ce qui entraine des phénotypes incertains
- Grandes pistes thérapeutiques
- Inhibition ASBT
- Agonistes FXR, mais sont peut-être pruritogènes
- TH socle PEC et du traitement des patients
• 80% de survie à 20 ans
