T34_Antiparasitários

Question 1

Características gerais dos antiparasitários:

Answer 1

• Muitos mecanismos de ação desconhecidos ou mal conhecidos.
• Dependência de vias de fermentação.
• Atividade neuromuscular dos Helmintas.

Question 2

Antimaláricos

Answer 2

4 alvos farmacológicos:

1. metabolismo do heme (cloroquina, quinina, mefloquina, e artemisinina).
2. cadeia transportadora de eletrões (primaquina e atovaquona).
3. tradução de proteínas (doxiciclina, tetraciclina , e clindamicina).
4. metabolismo dos folatos (sulfadoxina-pirimetamina e proguanil).

Classificação clínica:

• Agentes usados na prevenção.
• Agentes usados no tratamento da fase sanguínea aguda
• Agentes usados na eliminação de hipnozoítos da fase hepática

Question 3

Antimaláricos
INIBIDORES DO METABOLISMO DO HEME:

Answer 3

• Cloroquina
• Quinina e quinidina
• Mefloquina
• Artemisina

Question 4

INIBIDORES DO METABOLISMO DO HEME: Cloroquina

Answer 4

• Raízes de Dichroa febrifuga; Casca de Chinchona
• Protonado dentro do vacúolo do parasita  acumulação de concentrações elevadas (100 x > no eritrócito parasitado► ligação a ferriprotoporfirina IX impedindo a sua polimerização ► dano oxidativo membranar.
• RA:
  
  • ​Prurido, agravamento da psoríase e porfirias.
  • Doses supraterapêuticas: vómitos, retinopatia, hipotensão, confusão, e morte.
• Ineficaz contra a maioria das estirpes de P. falciparum em Africa, Ásia e América do Sul (mutação PfCRT = efluxo da cloroquina)
• 1ª linha no tratamento de malária por P. vivax , P. ovale , P. malariae , e P. knowlesi, estirpes sensíveis de P. falciparum.
• Útil na profilaxia

Question 5

INIBIDORES DO METABOLISMO DO HEME : Quinina e Quinidina

Answer 5

• fase eritrocitária aguda
• mecanismo de ação adicional – intercala-se no DNA
• Não usados profilaticamente.
• Efeitos adversos: Cinchonismo (tinite, cefaleias, surdez), prolongamento QT.

Question 6

INIBIDORES DO METABOLISMO DO HEME : Mefloquina

Answer 6

• Uso terapêutico e profilático.
• Efeitos adversos: náuseas, anomalias da condução cardíaca (incluindo bradicardia, prolongamento do intervalo QT, e arritmias), efeitos neuropsiquiátricos (pesadelos/sonhos vívidos, insónias, ansiedade, depressão, alucinações, convulsões e psicose).
• Estirpes de P. falciparum resistentes a mefloquina e cloroquina no sudoeste asiático.

Question 7

INIBIDORES DO METABOLISMO DO HEME : Artemisina

Answer 7

• Artemisia annua
• 1ª linha no tratamento de malária por P. falciparum
  Mecanismo de ação: inibição do PfATP6 (autólogo do
  SERCA)
• Derivados da artemisina: artesunato, artemeter, artemotil, di-hidroartemisinina.
• Eficácia: diminuição rápida da parasitemia e resolução dos sintomas da fase eritrocitária
• Também eficaz contra gametócitos ► diminuição da transmissão.
• Não eficaz na profilaxia.

Question 8

Inibidores da cadeia transportadora de eletrões: Primaquina

Answer 8

• Fase hepática do P. vivax e P. ovale.
• Atividade antimalárica associada a um metabolito – quinona – interfere com a ubiquinona.
• P. vivax = suscetibilidade intrínseca dependente da estirpe (ex. estirpe de Chesson) ► tratamento padrão com doses mais elevadas.
• Útil na profilaxia
• RA: Hemólise potencialmente fatal em doentes com deficiência em G6PD
• Contraindicação: gravidez (hemólise fetal)
• Efeitos adversos: Distúrbios GI, neutropenia, hipertensão, arritmias.

Question 9

Inibidores da cadeia transportadora de eletrões: Atovaquona

Answer 9

• Análogo da ubiquinona
• Mecanismo: interfere com a interação ubiquinona –citocromo bc1 (100 x maior seletividade
• para a forma parasitária)
• Seletividade desaparece por “single point mutation” do parasita ► usado sempre em associação:
• atovaquona - doxiciclina
• atovaquona – proguanil – efeito sinérgico
• Uso terapêutico e profilático
• RA: Bem tolerados (associação – distúrbios GI e rash)

Question 10

OUTROS ANTIMALÁRICOS:

Answer 10

• Inibidores da tradução proteica
  
  • Doxiciclina
  • Clindamicina
• Inibidores da síntese de folatos
  
  • Sulfadoxina
  • Pirimetamina
  • Proguanil

Question 11

Inibidores da tradução proteica:

Answer 11

Question 12

Inibidores da síntese de folatos

Answer 12

Question 13

Características importantes na farmacologia dos Protozoários Luminais

Answer 13

• Entamoeba histolytica; Giardia lamblia; Cryptosporidium hominis/parvum; Trypanosoma brucei rhodesiense e T. b. gambiense; Trypanosoma cruzi ; Leishmania spp.,
• Eucariotas adaptados meio anaeróbio
• Sem enzimas de fermentação: desidrogenase do lactato, descarboxilase do piruvato; sem ciclo de Krebs, sem fosforilação oxidativa.
• Fermentadores obrigatórios de glicose a etanol e acetato

Question 14

Antiprotozoários: Metronidazol

Answer 14

• Inativo até ser reduzido em células com grande potencial redox negativo (anaérobios ou microaerofílicos).
• Seletividade depende da existência de PFOR (Entamoeba histolytica – Amebíase (disenteria).
• Bactérias anaeróbias – abcessos
• Giardíase, Tricomoníase
• Ampla utilização ► resistências do H. pylori
• Resistências nos parasitas ainda não clinicamente importantes (seres diploides).
• Maior eficácia contra trofozoitos tecidulares (menor contra ameba intraluminal) ► associação com agentes intraluminais – iodoquinol, paromomicina.
• Efeitos adversos: desconforto abdominal, paladar metálico, efeito tipo-dissulfiram

Question 15

Antiprotozoários: Tinidazol e Nitazoxanida

Answer 15

Tinidazol

• Melhor tolerância.
• Duração do tratamento menor.
• Contraindicado na gravidez, amamentação e crianças <3 anos de idade.

Nitazoxanida

• Estruturalmente relacionado com o metronidazol
• maior espectro de ação (também helmintas)

Question 16

Antiprotozoários: Pentamidina

Answer 16

• Útil no tratamento da fase inicial (sem atingimento do SNC) da Doença do sono –Trypanosoma brucei
• Mecanismo de ação: Inibe a síntese de DNA, RNA, proteínas e fosfolipídeos no parasita - supressão do cinetoplasto (organelo que contém o DNA em certos protozoários). Inibição da redutase do di-hidrofolato.
• Espetro: Trypanosoma e Leishmania spp (parasitas com cinetoplasto).
• Efeitos adversos: fadiga, tonturas, hipotensão, pancreatite, lesão renal.
• 3ª-4ª linha no tratamento de pneumonia por P. jiroveci

Question 17

Antiprotozoários: Suramina

Answer 17

• Útil no tratamento da fase inicial da tripanossomiase Africana
• Mecanismo de ação: Interage com numerosas macromoléculas e inibe várias enzimas. Também inibe a polimerase de RNA.
• Mecanismo de seletividade desconhecido.
• Efeitos adversos: prurido, parestesias, vómitos e náuseas.

Question 18

Antiprotozoários: Melarsoprol

Answer 18

• Tratamento da fase tardia – envolvimento do SNC
• Mecanismo: inibição da glicólise (cinase do piruvato); células dos mamíferos menos permeáveis ao fármaco = seletividade antiparasitária.
• Muito tóxico! – taxa de mortalidade (4-5%); flebite severa; polineuropatia periférica.
• Encefalopatia reativa – mortalidade ~50% ►administração concomitante de corticosteroides.

Question 19

Antiprotozoários: Eflornitina

Answer 19

• Alternativa menos tóxica do que o Melarsoprol
• Inibe a descarboxilase da ornitina – inibe síntese de poliaminas (síntese de ác. nucleicos)
• Apenas ativo contra T. b. gambiense (Africa ocidental) – fase inicial e tardia

Question 20

Antiprotozoários: Nifurtimox

Answer 20

• Doença de Chagas – Trypanosoma cruzi
• Mecanismo: redução a espécies reativas de oxigénio (parasitas sem catalase).
• RA: anorexia, vómitos, perda de memória, perturbação do sono, convulsões

Question 21

Antiprotozoários: Estibogliconato de sódio e antimonato de meglumina (antimónio pentavalente)

Answer 21

• Ativos contra Leishmania.
• Mecanismo desconhecido.
• RA: supressão da MO, intervalo QT prolongado, pancreatite, rash.
• Miltefosina

Question 22

Características importantes no helmínticos como alvos farmacológicos:

Answer 22

• sistema nervoso rudimentar – alvo farmacológico
• controlo dos músculos longitudinais: inibição GABAérgica; estimulação colinérgica
• fibras não mielinizadas – mais suscetíveis a neurotoxinas

Question 23

Mecanismo de ação dos antihelmínticos:

Answer 23

• potenciação do controlo inibitório
• bloqueio do controlo excitatório (não despolarizante),
• estimulação tónica excitatória (despolarizante)

Question 24

Antihelmínticos: Ivermectina

Answer 24

• Mecanismo: ativação de canais de cloro glutamatérgicos + aumento da libertação de GABA = hiperpolarização► paralisia do parasita.
• Ineficaz em Cestodes e Trematodes – recetor GABA diferente
• Uso específico no tratamento e prevenção de Oncocercose (“Cegueira dos Rios”) – Onchocerca volvulus
• Não mata filárias adultas, apenas microfilárias ► Tratamentos prolongado (10-15 anos)
• Reação de Mazzoti - reação inflamatória por lise das microfilárias (cefaleias, tonturas, fraqueza, rash, prurido, edema, dor abdominal, hipotensão, febre).
• Não atravessa BHE (apenas na meningite) – não afeta recetores gabaérgicos humanos.

Question 25

Antihelmínticos: Piperazina e pamoato de Pirantel

Answer 25

• Mecanismo: agonista dos canais iónicos► despolarização sustentada e paralisia tónica
• anticolinesterásicos
• Efeitos adversos: distúrbio GI, tonturas

Question 26

Antihelmínticos:

• Albendazol, Mebendazol, Tiabendazol
• Praziquantel
• Dietilcarbamazina

Answer 26

Question 27

Antihelmínticos de primeira escolha para os diferentes nematodos

Answer 27

Question 28

Antihelmínticos de primeira escolha para os Schistosoma e Fasciolopae

Answer 28

Question 29

Antihelmínticos para os Céstodos mais comummente parasitas no Homem:

Answer 29