T12_Antibióticos que alteram parede celular Flashcards
Os fatores que influenciam a escolha dos antimicrobianos são: (3)
- Características do doente
- idade;
- disfunção renal e/ou hepática;
- estado do sistema imunológico;
- localização do processo infecioso – por ex. se estamos a tratar uma infeção pulmonar ou do SNC;
- existência ou não de terapêutica prévia com antimicrobianos, que possa fazer suspeitar de uma resistência ao fármaco que vamos usar;
- grávidas;
- lactação;
- existência de hipersensibilidade aos fármacos que vamos usa
- Agentes etiológicos - parâmetros laboratoriais do antibiograma:
- Propriedades dos antimicrobianos
- aspetos farmacocinéticos e farmacodinâmicos;
- mecanismo de ação;
- existência ou não de toxicidade, e que efeito adversos são esperados com a sua utilização;
- interações medicamentosas mais frequentes
Os fármacos antimicrobianos, com atividade contra bactérias, protozoários ou fungos patogénicos, podem ser caracterizados por 2 parâmetros determinados laboratorialmente:
- Concentração Inibitória Minima (MIC)
- Concentração (Bacteri)-cida Mínima (MBC)
O que são?
- Concentração Inibitória Minima (MIC) - concentração de fármaco mais baixa capaz de inibir o crescimento de uma cultura de um microrganismo após 18-24 h de incubação in vitro
- Concentração (Bacteri)-cida Mínima (MBC) - concentração de fármaco mais baixa capaz de matar 99,9% de uma cultura de um microrganismo após 18-24 h de incubação in vitro
As comparações entre a MIC e a MBC, e as concentrações séricas destes fármacos habitualmente atingidas na clínica, permite agrupar os antimicrobianos em 2 categorias:
- Bacterioestático - se a MIC se encontrar no intervalo terapêutico do fármaco em questão, mas a MBC estiver fora desse intervalo;
- Bactericida - se a MBC se encontrar no intervalo terapêutico em questão.
Gráfico Esquerda - A concentração sérica atingida pelo fármaco ultrapassa a MIC, mas fica aquém da MBC.
Gráfico Direira - A concentração sérica atingida no momento da administração ultrapassa claramente a MBC, fazendo deste o efeito bactericida, e não apenas inibidor do crescimento.
Efeito –stático ou –cida de um fármaco depende: (4)
-
das condições do meio (ex. Meio de cultura)
- Por ser um parâmetro laboratorial, muitos fármacos com atividade contra um microrganismo comportam-se como bacteriostáticos, num meio de cultura, mas como bactericidas noutro meio de cultura.
-
do microrganismo
- Para cada fármaco em particular, a MIC e a MBC podem diferir de um microrganismo para o outro. Por isso, um fármaco pode ser bacteriostático contra um microrganismo, e bactericida contra outro
-
das concentrações do fármaco
- A influência das concentrações também é importante, pois se aumentarmos as concentrações de um fármaco que inibe apenas o crescimento, este pode tornar-se bactericida
- Características intrínsecas do fármaco (mecanismo de ação)
Os conceitos Bacterioestático e Bactericida têm importantes consequências na prática clínica. Quais são?
- De uma forma geral, o sucesso do uso de fármacos bacteriostáticos para tratar infeções, requer um sistema imunológico do hospedeiro intacto. Isto deve-se ao facto de que estes fármacos apenas previnem o seu crescimento, não os eliminando na totalidade. De acordo com isto, tais fármacos assentam nos mecanismos imunológicos e inflamatórios, para efetivarem a eliminação dos microrganismos do nosso organismo.
Estes fármacos são mais eficazes quando iniciados precocemente no curso da infeção, isto é, quando a carga infetante é menor, e, adicionalmente, a remoção do fármaco bacteriostático, antes de o sistema imunológico ter eliminado completamente a infeção, pode resultar numa recidiva do crescimento microbiano e no reaparecimento dessa infeção. - Ao contrário, os fármacos bactericidas, se forem capazes de eliminar consideravelmente a carga infetante, mesmo depois de removidos, em princípio, a recidiva da infeção não se verifica.
Os agentes bactericidas podem ser, adicionalmente, caracterizados como tempo-dependentes, ou concentração-dependentes. O que significam estes conceitos?
- Os fármacos com efeito tempo-dependente, exibem uma capacidade bactericida que é independente da sua concentração no local de ação, desde que esta seja, naturalmente, superior à MBC.
- Assim, para estes fármacos o que é importante no seu uso clínico, não é a concentração absoluta que é atingida, mas sim a magnitude do intervalo de tempo, durante o qual a concentração de fármaco permanece acima do intervalo terapêutico (ou seja, o tempo em que a concentração de fármaco no organismo é superior à MBC). Não importa, portanto, o valor absoluto da concentração atingida.
- os antibióticos concentração-dependente exibem uma capacidade com uma taxa de mortalidade que aumenta à medida que aumenta a concentração sérica de bactericida, ou seja, o pico máximo de concentração atingida pelo fármaco em questão. Nestes agentes, uma dose elevada de um fármaco pode ser suficiente para eliminar a infeção,
independentemente do tempo que ele esteja acima da concentração bactericida mínima.
Nos fármacos bactericidas com ação concentração-dependente, há ainda um conceito a considerar: o efeito pós-antibiótico. O queé este conceito?
Este efeito prevalece após a eliminação completa do antibiótico da biofase do local da infeção. Este efeito é tanto maior, quanto maior for a concentração acima da MBC atingida por esse antibiótico.
Exemplos de Anbioticos Bacterioestáticos e Bacteriocidicos (Concentração dependente e Time-Dependent)
Classes de diferentes alvos potenciais para fármacos antibacterianos:
- Classe I: utilização de glicose/fontes alternativas de carbono para obtenção de energia (ATP) e compostos básicos percursores.
- Classe II: síntese de aminoácidos, nucleótidos, fosfolipídeos, açucares e fatores do crescimento.
- Classe III: formação de macromoléculas (proteínas, RNA, DNA, polissacarídeos e peptidoglicano (+ importante).
Características do fármacos Classe I
Não são bons alvos terapêuticos já que as células humanas e bactérias usam mecanismos similares para obter energia a partir da glicose. Assim, mesmo que este mecanismo fosse bloqueado estes microrganismos conseguem utilizar outros compostos como fontes de energia alternativas (ex: a.a e ácido láctico).
São maus alvos farmacológicos.
Características do fármacos Classe II
- São melhores alvos farmacológicos do que a Classe I, já que algumas destas vias biosintéticas existem nos agente patogénicos mas não nas células humanas.
- ex de alvo farmacológico: a síntese dos folatos (apenas encontrada nas bactérias, microrganismos que não conseguem adquirir esta substancia de outro modo, ao contrário dos humanos não conseguem produzir folatos, obtendo-os a partir da dieta e concentrando-os através de mecanismos de uptake especifico nas células), esta via é necessária para a síntese do DNA e é inibida pelas sulfonamidas.
- Sendo o Timetoprim (bactérias) a Pirimetaina (malária) antagonistas dos folatos.
Características do fármacos Classe III
- A síntese proteica: ocorre nos ribossomas, sendo que estes diferem entre as células eucarióticas e as procarióticas (nas procarióticas são compostos pelas subunidades 50s e 30s e nos eucariotas pelas subunidades 60s e 40s) o que leva a uma seletividade especifica por parte dos fármacos para as células bacterianas.
- Esta formação pode ser inibida seletivamente por antibióticos que impedem a ligação ao tRNA (tetraciclinas), promovem erros na leitura do mRNA (aminoglicosídeos), inibem a transpetidação (cloranfenicol) ou inibem a translocação do tRNA (eritromicina).
Como é que os fármacos Classe III fazem inibição da síntese de ácidos nucleicos?
A síntese de ácidos nucleicos: apesar da constituição dos ácidos nucleicos ser semelhante nos microrganismos e nas células eucarióticas humanas, as enzimas que entram na formação dos mesmos são muito distintas. Esta síntese pode ser inibida pela alteração do emparelhamento das bases no DNA modelo (vidarabina), pela inibição da DNA polimerase (aciclovir e foscarneto) ou pela inibição da DNA girase (ciprofloxacina).
Que outras estruturas celulares podem ser alvos para farmacos antibacterianos?
- membrana plasmática: afetada por inóforos em células fúngicas (anfotericina) ou por inibidores da síntese fúngica de ergosterol (azóis).
- microtúbulos: cuja função pode ser alterada por benzimidazóis (anti-helmínticos).
- fibras musculares: afetadas por anti-helmínticos que podem ou aumentar a permeabilidade ao Cl- (avermectinas) ou estimular recetores nicotínicos nos nemátodes (pirantel) podendo estes últimos causar paralisia muscular.
O que é o resistoma bacteriano?
- O resistoma bacteriano é um pool de genes adaptáveis de acordo com o meio ambiente que os rodeia, o que faz com que faz com que estes microrganismos desenvolvam resistência às ações bactericidas que os envolvem.
- Tendo um tempo de geração muito curto, permitem uma rápida adaptação das bactérias a todas as substâncias que possam contrariar o seu crescimento/desenvolvimento normal.
A resistência pode ser inata ou adquirida e possui 3 mecanismos básicos de propagação:
- Transferência de bactérias resistentes entre doentes
- Transferência de genes de resistência entre bactérias (usualmente plasmídeos)
- Transferência de genes de resistência entre elementos de bactérias (usualmente transposões)
Mecanismos Bioquímicos de Resistência (4)
- Inativação por beta-lactamases: algumas bactérias (staphyloccocus) são capazes de produzir de forma constitutiva e em alguns casos de forma indutiva (por baixas concentrações de ATB) enzimas capazes de degradar um grupo de fármacos designado beta-lactamicos.
- Alteração dos locais de ligação do fármaco: algumas bactérias têm capacidade de induzir mutações em recetores de alguns fármacos, nomeadamente aminoglicosídeos, eritromicina e penicilina.
- Redução da captação do fármaco pela bactéria: algumas bactérias são capazes de inverter o sentido do transportador de fármacos de forma a provocar a eliminação do mesmo, movendo-o de dentro para fora da bactéria. Ex. tetraciclinas
- Alteração das vias enzimáticas: ex. redutase do di-hidrofolato torna-se insensível ao trimetoprim.
Qual a fase de síntese da parede celular associada ao periplasma?
Síntese da cadeia lateral polipeptídica. !! Bactérias so usam a.a.-D !!!
Classes de penicilina
Naturais; Antiestafilocócicas/isoxazolpenicilinas; Aminopenicilinas; Ureidopenicilinas; Carboxipenicilinas.
Penicilinas naturais
Benzilpenicilina (G); Fenoximetilpenicilina (V); Penicilina cristalina / aquosa.
Benzilpenicilina (G)
Natural; Inativa em meio ácido; Administração intramuscular; Boa difusão nos tecidos (≠ LCR, olho, próstata); Libertação lenta na corrente sanguínea; Excreção renal; Indicações: especialmente Gram +.
Pirazinamida e Isoniazida
Inibem síntese de ácido micólico; Antimicobacterianos; Hepato e neurotoxicidade = principalmente isoniazida.
Qual o polímero constituinte da parede celular bacteriana? Como é constítuido?
Mureína - monómeros de NAG e NAM.
Qual a classe de AB que impede a polimerização dos monómeros da parede celular?
Glicopéptidos.
Quais as 3 fases da biossíntese da parede celular?
Síntese monómeros; Polimerização monómeros; Ligações cruzadas do polímero.
Quais os AB que alteram a 1ª fase (síntese de monómeros) da síntese da parede celular?
Fosfomicina; Cicloserina.
Qual a 2ª fase da biossíntese da parede celular?
Acoplada à membrana; Passagem de monómero para meio extracelular acoplado ao bactoprenol (C55).
Qual a 1ª fase da síntese da parede celular?
Intracitoplasmática; Síntese de monómeros: NAG – MurA –> NAM (único das bactérias)
Quais as bactérias com uma barreira natural contra AB? (mecanismos de resistência natural)
A membrana externa dos Gram -.
Parede celular das gram + e - e micobacterias – estrutura e função
- A sua estrutura consiste numa rede cruzada de firmes blocos construtores, designados por peptidoglicanos ou mureína.
- gram-negativas: parede celular bastante mais reduzida, mas contida no periplasma (espaço formado à custa de uma membrana externa que tem importantes repercusões, quer na barreira da impermeabilidade aos antibióticos, quer na sua patogenicidade, que tem repercussões ao nível da parede celular, e na capacidade que os antibióticos têm de atingirem esta estrutura);
- bactérias com características mistas: a mureína (peptidoglicano) também se encontra no periplasma, mas com importantes diferenças ao nível da parede celular.
Características da 1º fase da sintese de monómeros:
- Exclusivamente citoplasmática
- Síntese de monómeros de mureína (faz o ácido N-acetilmurâmico, a partir de uma molécula de N- acetilglucosamina).
- Existe uma etapa que consiste na introdução de uma cadeia peptídica (de 5 aminoácidos) em toda esta molécula. Os 2 a.a. a serem introduzidos no peptídeo são 2 alaninas, que têm de ser transformados a partir do isómero L-alanina em D-alanina antes de poder ser incluído no peptídeo a informação (onde ocorre a atuação da cicloserina).
Características da 2º fase da sintese da parede celular
- A segunda fase da síntese de peptidoglicano ocorre na face interna da membrana citoplasmática e inicia-se com uma etapa muito importante: ligação do peptidoglicano em construção, a um transportador lipídico que o ancora à membrana citoplasmática, e é extremamente importante para a 3ª fase.
- Neste caso, só se identifica um antibiótico capaz de inibir este transportador: bacitracina. Contudo, qualquer uma destas etapas é uma etapa que poderá ser explorada no futuro, na utilização de novos antibióticos.
Características da 3º Fase da sintese da parede celular:
- A terceira etapa da síntese da parede celular, ocorre no exterior da bactéria, por exemplo: nas gram-positivas ocorre no periplasma, e subdivide-se em 2 etapas:
- polimerização da parede celular já pré-existentes (em que ocorre a adição de novos blocos construtores à parede celular já pré-existente, esta etapa é catalisada por proteinoglicano transferases, e pode ser inibida por um grupo muito grande de antibióticos – os glicopéptidos).
- A fase final, a transpeptidação. A transpeptidação significa que os blocos construtores iniciados na nova parede celular vão sofrer ligações cruzadas com a parede celular já existente, favorecendo assim a sua consolidação e rigidez estrutural.
- As transpeptidases foram identificadas como sendo o alvo molecular de um antibiótico muito conhecido, a penicilina, e são, por isso, designados PBP (Penicillin Binding Proteins). Por exemplo, a penicilina, que é um beta-lactâmico, mimetiza os substratos D-alanina, L-alanina (os 2 últimos aminoácidos da cadeia peptídica dos monómeros de mureína), e liga-se ao local ativo da transpeptidase, reage para formar um complexo covalente, inibindo a atividade desta transpeptidase.
Características da Fosfomicina
- Inibe a primeira etapa da síntese da parede celular, mais propriamente a síntese de ácido N-acetilmurâmico, por introdução do fosfoenolpiruvato na molécula de N-acetilglucosamina.
- A fosfomicina não é mais do que um análogo do fosfoenolpiruvato, capaz de competir com o substrato original pela enzima (Mur A), que é inibida
Características da Cicloserina
- À semelhança da fosfomicina, também este fármaco é eliminado por via urinária, na forma intacta, e poderia ser utilizado nas infeções urinárias por Escherischia coli
- No entanto, o seu perfil de segurança não é tão favorável, conhecemos alguns efeitos adversos que podem ser muito severos para este fármaco, nomeadamente: convulsões, psicose, síndromes neurológicos (principalmente em doentes psiquiátricos, com insuficiência renal e com abuso de álcool).
- Por isso, a cicloserina é utilizada hoje em dia, como 2ª linha no tratamento da tuberculose.
Características da Bacitracina
- É o único antibiótico que temos à disposição que atua na 2ª fase da via biossintética da parede celular.
- É um peptídeo e tem como alvo um lípido (fosfato de bactopronol) que é o transportador que se liga aos blocos construtores, e os ancora à membrana citoplasmática.
Organismos de acção dos inibidores da Polimerização da Mureina
Reacções adversas dos inibidores da Polimerização da Mureina:
- vancomicina pode ser usada por via oral, numa situação muito específica: como é muito mal absorvida pelo trato GI, pode ser usada nas infeções GI por Clostridium difficile.
Resistências adversas dos inibidores da Polimerização da Mureina:
Temos β-lactâmicos de largo espectro e espectro estreito. Quais são os determinantes do espectro?
- β-lactâmicos de largo espectro – atividade contra bactérias Gram + e Gram -
- β-lactâmicos de espectro estreito – atividade contra bactérias Gram +
- Capacidade de penetração até ao espaço periplasmático
- Afinidades para as transpeptidases
Nota: Transpeptidases localizadas no espaço periplasmático Þ β-lactâmicos necessitam de atravessar a parede celular (e membrana exterior nas Gram -) para exercerem a sua ação farmacológica.
Características das β-lactamases que podem tornal dificil a acção dos β-LACTÂMICOS
RA dos β-lactâmicos:
Características gerais da benzilpenicilina (penicilina G):
- Penicilina Cristalina ou Aquosa: restrita ao uso endovenoso. T ½ ~30 a 40 min, é eliminada do organismo rapidamente (cerca de 4 horas). Distribuição ampla. É a única benzilpenicilina que ultrapassa a barreira hematoencefálica.
Características gerais das Penicilinas antiestafilocócicas (Isoxazolpenicilinas):
Caracteristicas gerais das aminopenicilinas: Ampicilina, amoxicilina.
Carcateristicas gerias das Carboxipenicilinas (Ticarcilina)
Características gerias das Ureidopenicilinas (Piperacilina)
Características das Cefalosporinas de 1º Geração
Características das Cefalosporinas de 2º Geração
Características das Cefalosporinas de 3º Geração
Características das Cefalosporinas de 4º Geração
Características das Cefalosporinas de 5º Geração
Características dos Carbapenemos
Características dos MONOBACTÂMICOS
Características das polimixinas
