T25 e 26_Antivíricos Flashcards
Quais os vários tipos de vírus em função do seu material genético?
Podem ter:
1) DNA
2) RNA:
> molécula circular
> molécula dupla
Qual a maior diferença entre antivíricos e antibióticos a nível de espectro?
Vírus são agentes infeciosos muito heterogéneos ► A maioria dos antivíricos são ativos apenas contra poucos vírus enquanto que os antibacterianos são ativos contra múltiplas espécies de bactérias.
1 antivírico- 1 vírus
Quais as excepções de antivíricos que podem ser usados contra mais que um tipo de vírus?
- Os fármacos usados contra o VIH também podem ser usados para combater a Hepatite B;
- O grupo de fármacos para tratar Virus Herpes
Qual a causa da dificuldade em arranjar alvos com toxicidade selectiva para as células infectadas nos antivíricos?
- Esta dificuldade deve-se ao facto dos vírus incorporarem o nosso genoma, ribossomas, enzimas, etc.. para se reproduzirem.
- Contudo, a maioria dos antivíricos explora diferenças entre a estrutura e a função das proteínas víricas e humanas para atingirem a seletividade da ação antivírica.
Qual a abordagem para controlar a disseminação de doenças virais?
- Medidas de saúde pública e vacinação;
- Medidas sintomáticas também: isolar do pessoas do contacto com populações de risco (idosos, imunodeprimidos)
Ciclo de vida de um vírus
1) ligação do vírus ao receptor da membrana da célula hospedeira;
2) entrada para dentro da célula hospedeira;
3) descapsidação;
4) tradução do material genético;
5) replicação do genoma: fosforilação dos ácidos nucleicos;
6) formação de novos viriões;
7) libertação do vírus;
Qual a principal terapêutica numa infeção viral?
Reforço do sistema imune
Quais as várias classes farmacológicas de antivíricos? (7)
1) inibidores da adesão e entrada;
2) inibidores da descapsidação;
3) inibidores da neuraminidase;
4) inibidores da expressão genética;
5) inibidores da replicação do genoma viral- inibidores da polimerase:
a) análogos nucleosídicos;
b) análogos não nucleosídicos;
6) inibidores da replicação do genoma viral- outros mecanismos:
a) inibidores da integrase;
b) inibidores NS5A;
7) inibidores da maturação do vírus: inibidores das proteases
Inibidores da adesão e entrada: 2 exemplos?
- Maraviroc
- Enfuvirtide (T-20)
Mecanismo de acção, indicações e RA do Inibidor da adesão e entrada MARAVIROC
- Os inibidores da adesão e entrada não necessitam de entrar na célula para funcionar.
- Antagonista do recetor das quimiocinas - CCR5 (proteína do hospedeiro)
Mecanismo de acção, indicações e RA do Enfuvirtide (T-20)
Mecanismo de acção:
- Inibidor da adesão e entrada
- Peptídeo; estruturalmente semelhante/análogo a gp41 (medeia a fusão membranar): mimetiza e impede a acção da gp 41 do vírus, que é uma macromolécula responsável por criara um canal de passagem para a entrada do vírus
- Há formação de ligações covalentes que impede alterações conformacionais, não havendo formação de poro.
Indicações:
- Administração subcutânea 2 vezes/dia ► pouco uso clínico e baixa adesã
- VIH em associação com outros antirretrovíricos quando fármacos de 1ª linha falharam.
RA:
- Pneumonia bacteriana
- Reações de hipersensibilidade
- Reações locais
- Choque anafilático
O que é o Uncoating/ Descapsidação
- libertação do genoma viral
- através de enzimas virais ou do hospedeiro
- rápido
- completa ou parcial
Inibidores da Descapsidação
- Poucos fármacos a actuar nesta fase: Amantadina e Rimantadina
- Os que existem são importantes na luta contra a o virus da GRIPE: única utilização actual
Inibidores da Descapsidação: 2 exemplos
- Amantadina
- Rimantadina
Descapsidação do vírus Influenza
1) fusão do vírus com a membrana plasmática do hospedeiro por endocitose mediada por receptor: Hemaglutinina (HA) e Neuraminidase (NA) são proteínas na superfície viral essenciais. ►HA liga-se ao Ácido Siálico (presente na membrana do hospedeiro) e permite a fusão
2) Libertação do genoma viral: Proteína viral M2 (canal iónico) permite o influxo de protões para dentro do endossoma. Há acidificação do meio que destrói a cápside e liberta o material genético. A NA tem um papel essencial depois da replicação do virião: permite a ruptura da ligação entra a HA e o ácido siálico quando há libertação do virião.
Amantadina:
- Mecanismo de acção
- Indicações
- RAM
Mecanismo de acção
- Inibidor da descapsidação
- Oclusão física do canal iónico dependente do pH – M2 ► Evitam a dissociação da matriz proteica do virião da restante ribonucleoproteína. Não há libertação do material genético nem replicação.
Usos:
- Ativos contra Influenza A (não ativos contra B e C).
RAM:
- sensação de cabeça leve e dificuldade de concentração (efeitos sobre canais iónicos no SNC – é também usada como Antiparkinsónico)
- Alta taxa de resistências! – Vírus mantêm capacidade de replicação e patogenicidade: a sua patogenicidade não diminui como é habitual quando há mutações que conferem resistência. A Amantadina já não é usada por isso: só em países com baixos recursos e sem alternativas.
Rimantadina:
- Mecanismo de acção
- Uso
- RAM
- RAM: menos efeitos neurológicos no idoso
- Alta taxa de resistências! – Vírus mantêm capacidade de replicação e patogenicidade.
Inibidores da Neuraminidase: 2 exemplos
Zanamivir e Oseltamivir
Zanamivir vs Oseltamivir
Diferenças-Imagem
Ambos: Redução da duração dos sintomas da gripe (~1 dia) se tomados no intervalo de 2 dias após início de sintomas.
Resistências: reduzem a potência dos vírus mutantes.
RA: náuseas, vómitos, dispepsia e diarreia (menos severos se inalados)
Inibidores da Expressão genética: 4 exemplos e generalidades?
Telaprevir e Boceprevir, Simeprevir, Paritaprevir
- Todos os fármacos se ligam à protease vírica com uma potência muito maior do que às proteases humanas.
- Nenhum aprovado em monoterapia: Telaprevir, boceprevir e simeprevir – associação com INFalfa e ribavirina (Tratamento padrão da HepC) ►Aumento da taxa de doentes com “resposta virulógica sustentada”. (não existem monoterapias para casos de Hepatite C devido à alta taxa de mutações que conferem resistências)
- 6 meses de tratamento ► limitados pela não adesão à terapêutica (INF injetável e RA).
- Altas taxas de abandono do tratamento: duração e RAM (anemias severas)
VHC: características gerais
- Hepatotrópico e insidioso: infecções que evoluem ao longo dos anos
- Transmissão associada ao uso de drogas EV e por via sexual (homossexuais)
- morte por:
- insuficiência hepática grave (cirrose) ou hepatocarcinoma.
- VHC: Causa doença hepática grave e mais mortes nos EUA do que o VIH.
- 1ª etapa depois da entrada na célula = tradução do genoma viral ► poliproteína
- Protease NS3/4A - clivagem da poliproteína e contrariar a ação do interferão alfa. Pode haver: - progressão para hepatite C crónica se a via do INF não conferir resposta eficaz - resolução espontânea se a via do INF for eficaz
Telaprevir e Boceprevir
- 1º inibidores NS3/4A
- Já não se usam em Portugal
Simeprevir, Paritaprevir
- Primeiros fármacos a curar a Hep C, teoricamente.
- Toma única diária; perfil de efeitos adversos mais favorável.
- Aprovados em esquemas de associação com inibidores da replicação do vírus (sem INF alfa; 3 M de Tx–> RAM mais favoráveis):
- Simeprevir + Sofosbuvir
- Paritaprevir + Ombitasvir e Dasabuvir
- Paritaprevir – formulação com Ritonavir (boost por inibição do metabolismo hepático – contraindicado se Doença Hepática Crónica descompensada)
- Limitações: específicos para determinados genótipos do HCV ( 1 e 3 são os mais frequentes em Portugal, sendo que diferentes genótipos têm diferentes respostas à terapêutica)
Inibidores da replicação do genoma viral - inibidores da polimerase: generalidade
- A maioria dos vírus codifica as próprias polimerases – enzimas muito diferentes das polimerases humanas ►excelentes alvos terapêuticos.
- Muitos vírus clinicamente importantes possuem polimerases que se tornaram alvos de fármacos aprovados - herpesvirus, VIH, VHB, VHC - A maioria destes fármacos são designados análogos nucleosídicos – análogos estruturais de nucleosídeos fisiológicos.
- Outros designam-se de análogos não-nucleosídicos
Inibidores da replicação do genoma viral - inibidores da polimerase: análogos nucleosídicos
- necessitam de ativação (para serem incluidos no ácido nucleico) por fosforilação a trifosfatos de nucleosídeos.
- competem com os substratos naturais das polimerases ► inibem a polimerase.
- são incorporados no DNA ou RNA viral ► terminam o elongamento.
- Seletividade depende do grau de eficiência/dependência na fosforilação do fármaco por enzimas víricas e do grau de inativação da polimerase vírica vs inativação das polimerases humanas. (quanto mais dependência pelas virais, melhor: só funcionará nas células infectadas)
- os diferentes análogos empregam múltiplas variações destas características.
Análogos nucleosídicos anti-herpesvírus (HSV)?
Inibidores da replicação do genoma viral - inibidores da polimerase;
As infeções por HSV são:
- Maioritariamente não fatais em imunocompetentes.
- Algumas infeções graves: infeções oculares e herpes genital; “Zona” (VZV); encefalite associada a herpes genital
- Imunodeprimidos: esofagite por HSV, retinite ou encefalite por CMV – podem ser fatais.
- Latência: não existem fármacos ativos nesta fase
Aciclovir
- Usos: HSV, VZV (varicela).
- Indíce terapêutico elevado = elevada seletividade
- Cinase da timidina do HSV e VZV ► fosforila o aciclovir de forma mais eficiente do que as cinases humanas ► aumento da concentração de aciclovir fosforilado nas células infetadas pelo vírus. Só activado em células infectadas.
- semelhança com a deoxirribose: incorpora-se nos ácidos nucléicos
- Administração oral com baixa biodisponibilidade = ideal é tópica ou e.v. (situações + graves);
- Bom para tratar meningites virais: distribuição ampla, atinge LCR;
- Resistências raras em imunocompetentes = mais frequentes (5-10%) em infeções oculares por HSV ou em imunocomprometidos
RAs aciclovir
São mínimas - náuseas, cefaleias, encefalopatia (rara), insuficiência renal aguda (em administração e.v.)
Precauções uso aciclovir
- Hidratar doente;
- Vigiar função renal
Valaciclovir vs Aciclovir
- Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
- Aciclovir + valina (a.a.): 5x maior biodisponibilidade oral (boa absorção GI) ► Convertido a aciclovir
Famciclovir vs penciclovir
- Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
- Mecanismos semelhante ao aciclovir:
- Famciclovir: forma oral;
- Penciclovir: forma ativa, uso tópico no herpes labial
Ganciclovir:
- Mecanismo de acção
- RA
- Resistências
- Farmacocinéticas
- Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
- Análogo acíclico da guanosina;
- Mais potente que aciclovir para CMV (fármaco 1ª linha, molécula de eleição para CMV);
- Mais semelhante à desoxiguanosina = maior toxicidade (só usado em infeções graves);
- Concentrado preferencialmente nas células infetadas por CMV: cinase vírica UL97 (só fosforila ganciclovir);
- RA: depressão medular, mutagénico, carcinogénico, contraindicado na gravidez, neurotóxico;
- Resistências: mutação UL97 e genes DNA polimerase;
-
Farmacocinética:
- Tempo de semivida 2-4h;
- Administração e.v.;
- Não é metabolizado;
- Excreção renal
Características gerais do Valganciclovir
- Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
- Pró fármaco do ganciclovir com maior biodisponibilidade;
- Administração oral;
Cidofovir:
- Mecanismo de acção
- Indicações
- RA
- Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
- Já fosforilado - mimetiza desoxicitidina monofosfato (não depende de cinases víricas);
- Indicado só no tratamento de infeções por vírus com mutação da UL97 resistentes ao ganciclovir;
- Administração e.v.;
- Semivida intracelular elevada - posologia semanal;
- Usos: retinite por CMV em VIH/SIDA;
- RA: nefrotoxicidade (é fármaco de última linha)
Análogos nucleosídicos anti-VIH
- Inibidores da replicação do genoma viral - inibidores da polimerase;
- Apenas existem fármacos contra formas replicativas do vírus, não actuando sobre a forma latente.
Zidovudina (azidotimidina - AZT)
- Mecanismo de acção
- RA
- Análogo nucleosídico anti-VIH;
- Fármaco de 1ª linha contra VIH;
- Substrato da cinase da timdina celular (VIH não possui cinase própria)► AZT monofosfato ► acumulação em todas as células (infetadas ou não) = Maior toxicidade e menor seletividade do que o aciclovir;
- Inibição da TR do VIH maior do que inibição das DNA polimerases humanas;
- Resistência inexorável em monoterapia - mutações genes da DNA polimerase;
- RA: depressão da MO (anemia, neutropenia), nefrotoxicidade; RAs levaram ao uso de doses subótimas de AZT
Seletivade e toxicidade de AZT em comparação com aciclovir
- Maior toxicidade;
- Menor seletividade
Dos análogos nucleosídicos anti-VIH, qual o + seletivo?
Aciclovir
Dos análogos nucleosídicos anti-VIH, qual o - seletivo?
Zidovudina - tem, no entanto, a maior afinidade para TR (transcriptase reversa)
O que são: Abacavir, Didanosina, Estavudina, Tenofovir
- Análogos nucleosídicos anti-VIH;
- Mecanismos de ação e mecanismos de resistência similares ao AZT;
- Doses eficazes com menos toxicidade que AZT;
- Tenofovir - fosforilado; administração 1x/dia
Abacavir
- Análogo de guanosina;
- Fármaco de 1ª linha
Didanosina
- Análogo de adenosina;
- Não é usado
Estavudina
- Análogo da timidina;
- Não é usado
Tenofovir
- Análogo da adenosina;
- Já fosforilado;
- Administração 1x/dia; 1ª linha HIV + atividade TR VHB
Lamivudina (3TC) e emtricitabina (FTC)
- Análogos nucleosídicos anti-VIH;
- Estereoisómeros L;
- Diferentes mecanismos de resistência = resistência rápida, mas resistência a um não confere ao outro;
- Usados em associação
Quais os análogos nucleosídicos anti-VIH também usados contra VHB, normalmente em co infeção com VIH?
Lamivudina (3TC); Emtricitabina (FTC); Tenofovir
Quais os análogos nucleosídicos anti-VIH que inibem de forma potente a polimerase do VHB?
- Adefovir (fosfatado);
- Telbivudina (L-timidina);
- Entecavir (análogo da guanosina, com atividade TR VHB);
Quais os análogos nucleosídicos anti-VIH e anti-VHB com resistências rápidas?
- Lamivudina; (anti-VIH)
- Emtricitabina; (anti-VIH)
- Telbivudina (anti-VHB)
Mecanismos de resistência ao entecavir
São necessarias múltiplas mutações
Qual o risco dos doentes infetados com VHB de forma crónica?
Hepatocarcinoma (silencioso)
RAs dos análogos nucleosídicos anti-VHB
- Adefovir, telbivudina e entecavir são bem tolerados, mas a toxicidade mitocondrial é um risco para todos;
- Miopatia;
- Neuropatia periférica (telbivudina);
- Acidose lática (com todos);
Porque é que todos os análogos nucleosídicos anti-VHB têm toxicidade mitocondrial?
Ancestralmente, a mitocôndria é bactéria = é uma estrutura mais rudimentar
Análogos nucleosídicos anti-VHC
Surgem da tentativa de reprodução do sucesso com inibição da DNA polimerase
Ex.: Sofosbuvir
Sofosbuvir:
- Mecanismos de acção
- Resistências
- RA
- Análogo nucleosídico anti-VHC;
- 1º inibidor da RNA polimerase;
- Análogo uracilo;
- Possui grupo fosfato like - não precisa de fosforilação intensa;
- Fosforilado por cinases celulares = semivida intracelular elevada;
- 1º regime totalmente oral (sem IFN-alfa), com ribavirina
-
Resistências:
- Mutações gene RNA polimerase (conferem baixa virulência ao vírus);
- Associação com simeprevir (inibidor proteases) ou ledispasvir (inibidor NS5A) = regime 2 a 3 meses leva a cura;
- RA: bem tolerado, efeitos adversos graves muito limitados
Ribarvina
- Análogo nucleosídico anti-VHC;
- Fármaco antigo;
- Análogo da guanosina que inibe enzimas dependentes de GTP;
- Muitas RA: anemia hemolítica
Inibidores não nucleosídicos da DNA polimerase
Surgem da tentativa de aumentar a seletividade dos fármacos para as enzimas víricas
Ex. Foscarneto
Foscarneto
- Indicações
- Mecanismo de acção
- RA
- Inibidor não nucleosídico da DNA polimerase;
- Largo espetro - infeções HSV e CMV graves quando há insucesso com aciclovir e ganciclovir;
- Não requer ativação: inibe diretamente a DNA polimerase (de forma reversível), por analogia com pirofosfato;
- Seletividade menor que aciclovir = inibe crescimento celular em doses não muito superiores às doses anti-HSV;
- RA: toxicidade renal
Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa:
Efavirenz, Nevirapina, Delavirdina, Etravirina, e Rilpivirina
- Mecanismos de acção
- RA
- Limitação
High throughput screening com base no alvo:
- 1ª geração (resistência cruzada);
- 2ª geração (atividade na presença de mutação K103N)
- Inibição do alvo diretamente - sem necessidade de modificação química;
- Ligação perto do centro catalítico da TR: permite ligação ao RNA e ao nucleosídeo mas não aos 2;
- Biodisponibilidade oral;
- Menor toxicidade;
- RA: menor toxicidade -rash;
- Limitação: desenvolvimento rápido de resistências (uma única mutação afecta grandemente a ligação ao fármaco) ►Uso apenas em associação
Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa de 1ª geração
- Efavirenz
- Nevirapina
- Delavirdina
Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa de 2ª geração
- Etravirina
- Rilpivirina
Limitação dos inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa
Desenvolvimento rápido de resistências (uma única mutação afeta gravemente a ligação) => usados apenas em associação
Efavirenz
- 1º anti VIH de toma única diária;
- Até há pouco tempo era o mais potente;
- Não desenvolve resistências quando usado em associação
- RA: perturbações neuropsiquiátricas
Quais os inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa mais usados hoje em dia?
- Rilpivirina;
- Efavirenz
Rilpivirina + tenofovir + FTC (em que circuntâncias?)
1 comprimido;
1ª linha apenas quando:
a) Carga viral > 100000 cópias/mL;
b) >200 células CD4/mm3
Inibidores NS5A anti-VHC
- Exemplos
- Mecanismo de acção
- Surgiram há pouco tempo;
- Ledispavir; Ombistasvir; Daclatasvir; Velpatasvir (o + pantogenotípico)
- NS5A – proteína vírica essencial para a replicação vírica
- Ligação a uma pequena fração da NS5A produz grandes efeitos = IC50 muito baixa Ativos contra vários genótipos = esquema terapêutico pangenotípico
- Activos contra vários genótipos
- Resistências rápidas = Apenas usado em associação
Cuidado a ter na associação ledipasvir + sofobusvir
Muitas interações farmacológicas com indutores da glicoproteína P (fenitoína, rifampicina, tipranavir, ritonavir)
NS5A
Proteína vírica essencial para replicação viral
Inibidores da integrase do VIH
Usados em associação com nucleosídeos;
- Raltegravir
- Elvitegravir
- Dolutegravir
Quais os inibidores da integrase do VIH com baixa barreira genética (mais resistências)?
Raltegravir; Elvitegravir
[Dolutegravir tem elevada barreira genética]
Qual dos inibidores da Integrase do VIH tem aprovação para uso em pediatria?
Raltegravir
Quais são os esquemas de associação dos inibidores da Integrase do VIH?
- Elvitegravir + tenofovir + FTC + cobicistat (inibidor do CYP450) = 1 comprimido.
- Dolutegravir + abacavir + lamivudina – maior barreira a resistência genética
Inibidores da maturação dos vírus - Inibidores das proteases
- Há alguns vírus, incluindo o HIV, em que a “montagem” das proteínas com os ácidos nucleicos não é suficiente para a formação de viriões infecciosos - é preciso um passo adicional: a MATURAÇÃO.
- Há proteases esssenciais à maturação codificadas por vírus: clivam poliproteínas - proteínas funcionais da cápside e enzimas víricas
Exemplos de inibidores das proteases:
Saquinavir, Ritonavir, Fosamprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Lopinavir, Atazanavir, Tipranavir, Darunavir
Inibidores das proteases:
- Mecanismos de acção
- RA
- Bons exemplos de rational drug design;
- Vírus continuam a produzir proteínas, mas estas são processadas desadequadamente;
- Extrusão do vírus é realizada mas os viriões são imaturos e não infeciosos;
SEMPRE em terapêutica conjunta com Ritonavir (é administrado 1º) => boost terapêutico
RAs:
- Lipodistrofia; Anomalias metabólicas
- Atazanavir – icterícia, hiperbilirrubinemia
- Darunavir – rash
Nomenclatura: -navir
Saquinavir; Ritonavir; Fosamprenavir; Indinavir; Nelfinavir; Lopinavir (+ usado); Atazanavir (+ usado);Tipranavir; Darunavir (+ usado)
Porque é que o ritonavir da boost terapêutico aos restantes inibidores das polimerases?
Inibe enzimas de metabolização hepática (competição)
Atazanavir e darunavir são sempre administrados com que antivirico?
Sempre com ritonavir;
Esquemas de 1ª linha com outros antiretrovirais
RAs atazanavir
- Icterícia (benigna);
- Hiperbilirubinémia (não patogénica, muito frequente)
RAs darunavir
Rash
HAART
Highly active anti retroviral therapy;
Tipicamente associação de 3-4 fármacos:
- 2 ITR nucleosídicos + 1 não nucleosídico
- 2 ITR nucleosídicos + 1-2 inibidores das proteases;
Terapêutica para a vida
Estadios da infeção VIH: após HAART
No VIH, há diminuição progressiva das células T CD4+, que podem levar à morte;
Com a terapêutica, a imunidade praticamente retorna aos valores inicias (saudáveis):
- Vírus fica indetetável na corrente sanguínea (latente no SNC, MO e órgãos linfoides);
- Não há transmissão da infeção
Objetivo da HAART
Manter vírus indetetável e latente