T25 e 26_Antivíricos Flashcards
1
Q
Quais os vários tipos de vírus em função do seu material genético?
A
Podem ter:
1) DNA
2) RNA:
> molécula circular
> molécula dupla
2
Q
Qual a maior diferença entre antivíricos e antibióticos a nível de espectro?
A
Vírus são agentes infeciosos muito heterogéneos ► A maioria dos antivíricos são ativos apenas contra poucos vírus enquanto que os antibacterianos são ativos contra múltiplas espécies de bactérias.
1 antivírico- 1 vírus
3
Q
Quais as excepções de antivíricos que podem ser usados contra mais que um tipo de vírus?
A
- Os fármacos usados contra o VIH também podem ser usados para combater a Hepatite B;
- O grupo de fármacos para tratar Virus Herpes
4
Q
Qual a causa da dificuldade em arranjar alvos com toxicidade selectiva para as células infectadas nos antivíricos?
A
- Esta dificuldade deve-se ao facto dos vírus incorporarem o nosso genoma, ribossomas, enzimas, etc.. para se reproduzirem.
- Contudo, a maioria dos antivíricos explora diferenças entre a estrutura e a função das proteínas víricas e humanas para atingirem a seletividade da ação antivírica.
5
Q
Qual a abordagem para controlar a disseminação de doenças virais?
A
- Medidas de saúde pública e vacinação;
- Medidas sintomáticas também: isolar do pessoas do contacto com populações de risco (idosos, imunodeprimidos)
6
Q
Ciclo de vida de um vírus
A
1) ligação do vírus ao receptor da membrana da célula hospedeira;
2) entrada para dentro da célula hospedeira;
3) descapsidação;
4) tradução do material genético;
5) replicação do genoma: fosforilação dos ácidos nucleicos;
6) formação de novos viriões;
7) libertação do vírus;
7
Q
Qual a principal terapêutica numa infeção viral?
A
Reforço do sistema imune
8
Q
Quais as várias classes farmacológicas de antivíricos? (7)
A
1) inibidores da adesão e entrada;
2) inibidores da descapsidação;
3) inibidores da neuraminidase;
4) inibidores da expressão genética;
5) inibidores da replicação do genoma viral- inibidores da polimerase:
a) análogos nucleosídicos;
b) análogos não nucleosídicos;
6) inibidores da replicação do genoma viral- outros mecanismos:
a) inibidores da integrase;
b) inibidores NS5A;
7) inibidores da maturação do vírus: inibidores das proteases
9
Q
Inibidores da adesão e entrada: 2 exemplos?
A
- Maraviroc
- Enfuvirtide (T-20)
10
Q
Mecanismo de acção, indicações e RA do Inibidor da adesão e entrada MARAVIROC
A
- Os inibidores da adesão e entrada não necessitam de entrar na célula para funcionar.
- Antagonista do recetor das quimiocinas - CCR5 (proteína do hospedeiro)
11
Q
Mecanismo de acção, indicações e RA do Enfuvirtide (T-20)
A
Mecanismo de acção:
- Inibidor da adesão e entrada
- Peptídeo; estruturalmente semelhante/análogo a gp41 (medeia a fusão membranar): mimetiza e impede a acção da gp 41 do vírus, que é uma macromolécula responsável por criara um canal de passagem para a entrada do vírus
- Há formação de ligações covalentes que impede alterações conformacionais, não havendo formação de poro.
Indicações:
- Administração subcutânea 2 vezes/dia ► pouco uso clínico e baixa adesã
- VIH em associação com outros antirretrovíricos quando fármacos de 1ª linha falharam.
RA:
- Pneumonia bacteriana
- Reações de hipersensibilidade
- Reações locais
- Choque anafilático
12
Q
O que é o Uncoating/ Descapsidação
A
- libertação do genoma viral
- através de enzimas virais ou do hospedeiro
- rápido
- completa ou parcial
13
Q
Inibidores da Descapsidação
A
- Poucos fármacos a actuar nesta fase: Amantadina e Rimantadina
- Os que existem são importantes na luta contra a o virus da GRIPE: única utilização actual
14
Q
Inibidores da Descapsidação: 2 exemplos
A
- Amantadina
- Rimantadina
15
Q
Descapsidação do vírus Influenza
A
1) fusão do vírus com a membrana plasmática do hospedeiro por endocitose mediada por receptor: Hemaglutinina (HA) e Neuraminidase (NA) são proteínas na superfície viral essenciais. ►HA liga-se ao Ácido Siálico (presente na membrana do hospedeiro) e permite a fusão
2) Libertação do genoma viral: Proteína viral M2 (canal iónico) permite o influxo de protões para dentro do endossoma. Há acidificação do meio que destrói a cápside e liberta o material genético. A NA tem um papel essencial depois da replicação do virião: permite a ruptura da ligação entra a HA e o ácido siálico quando há libertação do virião.
16
Q
Amantadina:
- Mecanismo de acção
- Indicações
- RAM
A
Mecanismo de acção
- Inibidor da descapsidação
- Oclusão física do canal iónico dependente do pH – M2 ► Evitam a dissociação da matriz proteica do virião da restante ribonucleoproteína. Não há libertação do material genético nem replicação.
Usos:
- Ativos contra Influenza A (não ativos contra B e C).
RAM:
- sensação de cabeça leve e dificuldade de concentração (efeitos sobre canais iónicos no SNC – é também usada como Antiparkinsónico)
- Alta taxa de resistências! – Vírus mantêm capacidade de replicação e patogenicidade: a sua patogenicidade não diminui como é habitual quando há mutações que conferem resistência. A Amantadina já não é usada por isso: só em países com baixos recursos e sem alternativas.
17
Q
Rimantadina:
- Mecanismo de acção
- Uso
- RAM
A
- RAM: menos efeitos neurológicos no idoso
- Alta taxa de resistências! – Vírus mantêm capacidade de replicação e patogenicidade.
18
Q
Inibidores da Neuraminidase: 2 exemplos
A
Zanamivir e Oseltamivir
19
Q
Zanamivir vs Oseltamivir
A
Diferenças-Imagem
Ambos: Redução da duração dos sintomas da gripe (~1 dia) se tomados no intervalo de 2 dias após início de sintomas.
Resistências: reduzem a potência dos vírus mutantes.
RA: náuseas, vómitos, dispepsia e diarreia (menos severos se inalados)
20
Q
Inibidores da Expressão genética: 4 exemplos e generalidades?
A
Telaprevir e Boceprevir, Simeprevir, Paritaprevir
- Todos os fármacos se ligam à protease vírica com uma potência muito maior do que às proteases humanas.
- Nenhum aprovado em monoterapia: Telaprevir, boceprevir e simeprevir – associação com INFalfa e ribavirina (Tratamento padrão da HepC) ►Aumento da taxa de doentes com “resposta virulógica sustentada”. (não existem monoterapias para casos de Hepatite C devido à alta taxa de mutações que conferem resistências)
- 6 meses de tratamento ► limitados pela não adesão à terapêutica (INF injetável e RA).
- Altas taxas de abandono do tratamento: duração e RAM (anemias severas)
21
Q
VHC: características gerais
A
- Hepatotrópico e insidioso: infecções que evoluem ao longo dos anos
- Transmissão associada ao uso de drogas EV e por via sexual (homossexuais)
- morte por:
- insuficiência hepática grave (cirrose) ou hepatocarcinoma.
- VHC: Causa doença hepática grave e mais mortes nos EUA do que o VIH.
- 1ª etapa depois da entrada na célula = tradução do genoma viral ► poliproteína
- Protease NS3/4A - clivagem da poliproteína e contrariar a ação do interferão alfa. Pode haver: - progressão para hepatite C crónica se a via do INF não conferir resposta eficaz - resolução espontânea se a via do INF for eficaz
22
Q
Telaprevir e Boceprevir
A
- 1º inibidores NS3/4A
- Já não se usam em Portugal
23
Q
Simeprevir, Paritaprevir
A
- Primeiros fármacos a curar a Hep C, teoricamente.
- Toma única diária; perfil de efeitos adversos mais favorável.
- Aprovados em esquemas de associação com inibidores da replicação do vírus (sem INF alfa; 3 M de Tx–> RAM mais favoráveis):
- Simeprevir + Sofosbuvir
- Paritaprevir + Ombitasvir e Dasabuvir
- Paritaprevir – formulação com Ritonavir (boost por inibição do metabolismo hepático – contraindicado se Doença Hepática Crónica descompensada)
- Limitações: específicos para determinados genótipos do HCV ( 1 e 3 são os mais frequentes em Portugal, sendo que diferentes genótipos têm diferentes respostas à terapêutica)
24
Q
Inibidores da replicação do genoma viral - inibidores da polimerase: generalidade
A
- A maioria dos vírus codifica as próprias polimerases – enzimas muito diferentes das polimerases humanas ►excelentes alvos terapêuticos.
- Muitos vírus clinicamente importantes possuem polimerases que se tornaram alvos de fármacos aprovados - herpesvirus, VIH, VHB, VHC - A maioria destes fármacos são designados análogos nucleosídicos – análogos estruturais de nucleosídeos fisiológicos.
- Outros designam-se de análogos não-nucleosídicos
25
Inibidores da replicação do genoma viral - inibidores da polimerase: **análogos nucleosídicos**
* necessitam de ativação (para serem incluidos no ácido nucleico) por fosforilação a trifosfatos de nucleosídeos.
* competem com os substratos naturais das polimerases ► inibem a polimerase.
* são incorporados no DNA ou RNA viral ► terminam o elongamento.
* **Seletividade depende** do grau de eficiência/dependência na fosforilação do fármaco por enzimas víricas e do grau de inativação da polimerase vírica vs inativação das polimerases humanas. (quanto mais dependência pelas virais, melhor: só funcionará nas células infectadas)
* os diferentes análogos empregam múltiplas variações destas características.
26
Análogos nucleosídicos anti-herpesvírus (HSV)?
Inibidores da replicação do genoma viral - inibidores da polimerase;
As infeções por HSV são:
* Maioritariamente não fatais em imunocompetentes.
* Algumas infeções graves: infeções oculares e herpes genital; “Zona” (VZV); encefalite associada a herpes genital
* Imunodeprimidos: esofagite por HSV, retinite ou encefalite por CMV – podem ser fatais.
* **Latência:** não existem fármacos ativos nesta fase
27
**Aciclovir**
* **Usos:** HSV, VZV (varicela).
* Indíce terapêutico elevado = elevada seletividade
* Cinase da timidina do HSV e VZV ► fosforila o aciclovir de forma mais eficiente do que as cinases humanas ► aumento da concentração de aciclovir fosforilado nas células infetadas pelo vírus. Só activado em células infectadas.
* semelhança com a deoxirribose: incorpora-se nos ácidos nucléicos
* Administração oral com baixa biodisponibilidade = ideal é tópica ou e.v. (situações + graves);
* Bom para tratar meningites virais: distribuição ampla, atinge LCR;
* Resistências raras em imunocompetentes = mais frequentes (5-10%) em infeções oculares por HSV ou em imunocomprometidos
28
RAs aciclovir
São mínimas - náuseas, cefaleias, encefalopatia (rara), insuficiência renal aguda (em administração e.v.)
29
Precauções uso aciclovir
* Hidratar doente;
* Vigiar função renal
30
Valaciclovir *vs* Aciclovir
* Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
* Aciclovir + valina (a.a.): 5x maior biodisponibilidade oral (boa absorção GI) ► Convertido a aciclovir
31
Famciclovir *vs* penciclovir
* Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
* Mecanismos semelhante ao aciclovir:
* **Famciclovir:** forma oral;
* **Penciclovir:** forma ativa, uso tópico no herpes labial
32
**Ganciclovir:**
* Mecanismo de acção
* RA
* Resistências
* Farmacocinéticas
* Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
* Análogo acíclico da guanosina;
* Mais potente que aciclovir para CMV (fármaco 1ª linha, molécula de eleição para CMV);
* Mais semelhante à desoxiguanosina = maior toxicidade (só usado em infeções graves);
* Concentrado preferencialmente nas células infetadas por CMV: cinase vírica UL97 (só fosforila ganciclovir);
* **RA:** depressão medular, mutagénico, carcinogénico, contraindicado na gravidez, neurotóxico;
* **Resistências:** mutação UL97 e genes DNA polimerase;
* **Farmacocinética:**
* ****Tempo de semivida 2-4h;
* Administração e.v.;
* Não é metabolizado;
* Excreção renal
33
Características gerais do Valganciclovir
* Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
* Pró fármaco do ganciclovir com maior biodisponibilidade;
* Administração oral;
34
**Cidofovir:**
* Mecanismo de acção
* Indicações
* RA
* Análogo nucleosídico anti-herpesvírus (HSV);
* Já fosforilado - mimetiza desoxicitidina monofosfato (não depende de cinases víricas);
* Indicado só no tratamento de infeções por vírus com mutação da UL97 resistentes ao ganciclovir;
* Administração e.v.;
* Semivida intracelular elevada - posologia semanal;
* **Usos:** retinite por CMV em VIH/SIDA;
* **RA:** nefrotoxicidade (é fármaco de última linha)
35
Análogos nucleosídicos **anti-VIH**
* Inibidores da replicação do genoma viral - inibidores da polimerase;
* Apenas existem fármacos contra formas replicativas do vírus, não actuando sobre a forma latente.
36
Zidovudina (azidotimidina - AZT)
* Mecanismo de acção
* RA
* Análogo nucleosídico anti-VIH;
* Fármaco de 1ª linha contra VIH;
* Substrato da cinase da timdina celular (VIH não possui cinase própria)► AZT monofosfato ► acumulação em todas as células (infetadas ou não) = Maior toxicidade e menor seletividade do que o aciclovir;
* Inibição da TR do VIH maior do que inibição das DNA polimerases humanas;
* Resistência inexorável em monoterapia - mutações genes da DNA polimerase;
* **RA:** depressão da MO (anemia, neutropenia), nefrotoxicidade; RAs levaram ao uso de doses subótimas de AZT
37
Seletivade e toxicidade de AZT em comparação com aciclovir
* Maior toxicidade;
* Menor seletividade
38
Dos análogos nucleosídicos anti-VIH, qual o + seletivo?
Aciclovir
39
Dos análogos nucleosídicos anti-VIH, qual o - seletivo?
Zidovudina - tem, no entanto, a maior afinidade para TR (transcriptase reversa)
40
O que são: Abacavir, Didanosina, Estavudina, Tenofovir
* Análogos nucleosídicos anti-VIH;
* Mecanismos de ação e mecanismos de resistência similares ao AZT;
* Doses eficazes com menos toxicidade que AZT;
* Tenofovir - fosforilado; administração 1x/dia
41
**Abacavir**
* Análogo de guanosina;
* Fármaco de 1ª linha
42
Didanosina
* Análogo de adenosina;
* Não é usado
43
Estavudina
* Análogo da timidina;
* Não é usado
44
**Tenofovir**
* Análogo da adenosina;
* Já fosforilado;
* Administração 1x/dia; 1ª linha HIV + atividade TR VHB
45
**Lamivudina (3TC) e emtricitabina (FTC)**
* Análogos nucleosídicos anti-VIH;
* Estereoisómeros L;
* Diferentes mecanismos de resistência = resistência rápida, mas resistência a um não confere ao outro;
* Usados em associação
46
Quais os análogos nucleosídicos anti-VIH também usados contra VHB, normalmente em co infeção com VIH?
Lamivudina (3TC); Emtricitabina (FTC); Tenofovir
47
Quais os análogos nucleosídicos anti-VIH que inibem de forma potente a polimerase do VHB?
* Adefovir (fosfatado);
* Telbivudina (L-timidina);
* Entecavir (análogo da guanosina, com atividade TR VHB);
48
Quais os análogos nucleosídicos anti-VIH e anti-VHB com resistências rápidas?
* Lamivudina; (anti-VIH)
* Emtricitabina; (anti-VIH)
* Telbivudina (anti-VHB)
49
Mecanismos de resistência ao entecavir
São necessarias múltiplas mutações
50
Qual o risco dos doentes infetados com VHB de forma crónica?
Hepatocarcinoma (silencioso)
51
RAs dos análogos nucleosídicos anti-VHB
* Adefovir, telbivudina e entecavir são bem tolerados, mas a toxicidade mitocondrial é um risco para todos;
* Miopatia;
* Neuropatia periférica (telbivudina);
* Acidose lática (com todos);
52
Porque é que todos os análogos nucleosídicos anti-VHB têm toxicidade mitocondrial?
Ancestralmente, a mitocôndria é bactéria = é uma estrutura mais rudimentar
53
Análogos nucleosídicos **anti-VHC**
Surgem da tentativa de reprodução do sucesso com inibição da DNA polimerase
Ex.: Sofosbuvir
54
**Sofosbuvir:**
* Mecanismos de acção
* Resistências
* RA
* Análogo nucleosídico anti-VHC;
* 1º inibidor da RNA polimerase;
* Análogo uracilo;
* Possui grupo fosfato like - não precisa de fosforilação intensa;
* Fosforilado por cinases celulares = semivida intracelular elevada;
* 1º regime totalmente oral (sem IFN-alfa), com ribavirina
* **Resistências:**
* ****Mutações gene RNA polimerase (conferem baixa virulência ao vírus);
* Associação com simeprevir (inibidor proteases) ou ledispasvir (inibidor NS5A) = regime 2 a 3 meses **leva a cura**;
* **RA:** bem tolerado, efeitos adversos graves muito limitados
55
Ribarvina
* Análogo nucleosídico anti-VHC;
* Fármaco antigo;
* Análogo da guanosina que inibe enzimas dependentes de GTP;
* **Muitas RA:** anemia hemolítica
56
Inibidores não nucleosídicos da DNA polimerase
Surgem da tentativa de aumentar a seletividade dos fármacos para as enzimas víricas
Ex. **Foscarneto**
57
**Foscarneto**
* Indicações
* Mecanismo de acção
* RA
* Inibidor não nucleosídico da DNA polimerase;
* Largo espetro - **infeções HSV e CMV grave**s quando há insucesso com aciclovir e ganciclovir;
* Não requer ativação: inibe diretamente a DNA polimerase (de forma reversível), por analogia com pirofosfato;
* Seletividade menor que aciclovir = inibe crescimento celular em doses não muito superiores às doses anti-HSV;
* **RA:** toxicidade renal
58
Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa:
**Efavirenz, Nevirapina, Delavirdina, Etravirina, e Rilpivirina**
* **Mecanismos de acção**
* **RA**
* **Limitação**
High throughput screening com base no alvo:
* 1ª geração (resistência cruzada);
* 2ª geração (atividade na presença de mutação K103N)
* Inibição do alvo diretamente - sem necessidade de modificação química;
* Ligação perto do centro catalítico da TR: permite ligação ao RNA e ao nucleosídeo mas não aos 2;
* Biodisponibilidade oral;
* Menor toxicidade;
* **RA:** menor toxicidade -rash;
* **Limitação:** desenvolvimento rápido de resistências (uma única mutação afecta grandemente a ligação ao fármaco) ►Uso apenas em associação
59
Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa de 1ª geração
* Efavirenz
* Nevirapina
* Delavirdina
60
Inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa de 2ª geração
* Etravirina
* Rilpivirina
61
Limitação dos inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa
Desenvolvimento rápido de resistências (uma única mutação afeta gravemente a ligação) =\> usados apenas em associação
62
**Efavirenz**
* 1º anti VIH de toma única diária;
* Até há pouco tempo era o mais potente;
* Não desenvolve resistências quando usado em associação
* **RA:** perturbações neuropsiquiátricas
63
Quais os inibidores não nucleosídicos da transcriptase reversa mais usados hoje em dia?
* Rilpivirina;
* Efavirenz
64
Rilpivirina + tenofovir + FTC (em que circuntâncias?)
1 comprimido;
1ª linha apenas quando:
a) Carga viral \> 100000 cópias/mL;
b) \>200 células CD4/mm3
65
Inibidores NS5A anti-VHC
* Exemplos
* Mecanismo de acção
* Surgiram há pouco tempo;
* Ledispavir; Ombistasvir; Daclatasvir; Velpatasvir (o + pantogenotípico)
* **NS5A – proteína vírica essencial para a replicação vírica**
* Ligação a uma pequena fração da NS5A produz grandes efeitos = IC50 muito baixa Ativos contra vários genótipos = esquema terapêutico pangenotípico
* Activos contra vários genótipos
* Resistências rápidas = Apenas usado em associação
66
Cuidado a ter na associação ledipasvir + sofobusvir
Muitas interações farmacológicas com indutores da glicoproteína P (fenitoína, rifampicina, tipranavir, ritonavir)
67
NS5A
Proteína vírica essencial para replicação viral
68
Inibidores da integrase do VIH
Usados em associação com nucleosídeos;
* Raltegravir
* Elvitegravir
* Dolutegravir
69
Quais os inibidores da integrase do VIH com baixa barreira genética (mais resistências)?
**Raltegravir; Elvitegravir**
[Dolutegravir tem elevada barreira genética]
70
Qual dos inibidores da Integrase do VIH tem aprovação para uso em pediatria?
Raltegravir
71
Quais são os esquemas de associação dos inibidores da Integrase do VIH?
* Elvitegravir + tenofovir + FTC + cobicistat (inibidor do CYP450) = 1 comprimido.
* Dolutegravir + abacavir + lamivudina – maior barreira a resistência genética
72
Inibidores da maturação dos vírus - Inibidores das proteases
* Há alguns vírus, incluindo o HIV, em que a "montagem" das proteínas com os ácidos nucleicos não é suficiente para a formação de viriões infecciosos - é preciso um passo adicional: a MATURAÇÃO.
* Há proteases esssenciais à maturação codificadas por vírus: clivam poliproteínas - proteínas funcionais da cápside e enzimas víricas
## Footnote
**Exemplos de inibidores das proteases:**
**Saquinavir, Ritonavir, Fosamprenavir, Indinavir, Nelfinavir, Lopinavir, Atazanavir, Tipranavir, Darunavir**
73
Inibidores das proteases:
* Mecanismos de acção
* RA
* Bons exemplos de rational drug design;
* Vírus continuam a produzir proteínas, mas estas são processadas desadequadamente;
* Extrusão do vírus é realizada mas os viriões são imaturos e não infeciosos;
**SEMPRE em terapêutica conjunta com Ritonavir (é administrado 1º) =\> boost terapêutico**
**RAs:**
* Lipodistrofia; Anomalias metabólicas
* Atazanavir – icterícia, hiperbilirrubinemia
* Darunavir – rash
**Nomenclatura: -navir**
Saquinavir; Ritonavir; Fosamprenavir; Indinavir; Nelfinavir; **Lopinavir (+ usado); Atazanavir (+ usado);Tipranavir; Darunavir (+ usado)**
74
Porque é que o ritonavir da boost terapêutico aos restantes inibidores das polimerases?
Inibe enzimas de metabolização hepática (competição)
75
Atazanavir e darunavir são sempre administrados com que antivirico?
Sempre com **ritonavir;**
Esquemas de 1ª linha com outros antiretrovirais
76
RAs atazanavir
* Icterícia (benigna);
* Hiperbilirubinémia (não patogénica, muito frequente)
77
RAs darunavir
Rash
78
HAART
*Highly active anti retroviral therapy;*
Tipicamente associação de 3-4 fármacos:
* 2 ITR nucleosídicos + 1 não nucleosídico
* 2 ITR nucleosídicos + 1-2 inibidores das proteases;
Terapêutica para a vida
79
Estadios da infeção VIH: após HAART
No VIH, há diminuição progressiva das células T CD4+, que podem levar à morte;
Com a terapêutica, a imunidade praticamente retorna aos valores inicias (saudáveis):
* Vírus fica indetetável na corrente sanguínea (latente no SNC, MO e órgãos linfoides);
* Não há transmissão da infeção
80
Objetivo da HAART
Manter vírus indetetável e latente
