T20_Antifúngicos Flashcards
Porque razão há dificuldade no desenvolvimento de antifúngicos selectivos?
- São organismos eucariotas
- Semelhança filogenética ► Homologia das vias metabólicas de produção de energia, síntese proteica, divisão celular.
- Maior dificuldade no desenvolvimento de antifúngicos seletivos do que no desenvolvimento de antibacterianos.
Em que grupos se tornam de extrema relevância a preocupação com micoses?
- Doentes cirúrgicos, Cuidados Intensivos
- Doentes com próteses
- Imunocomprometidos: VIH, transplantados.
- Cateteres de longa duração.
- Antibióticos de largo espectro - aumentam as infeções fúngicas oportunistas
2 grupos de iinfecções fúngicas:
- Superficiais
- Sistémicas
Potenciais alvos antifúngicos
Características de um antifúngico ideal:
2 classes de antifúngicos:
-
Antibióticos antifúngicos naturais:
- Polienos
- Equinocandinas.
-
Antifúngicos sintéticos:
- Azóis
- Pirimidinas fluoradas
Quais são os antifungicos inibidores da estabilidade da membrana
Anfotericina, Nistatina, Natamicina
Características gerais da Anfotericina B
- Atividade contra maioria dos fungos e leveduras
- Durante décadas o único tratamento eficaz para candidíase, meningite criptocócica, aspergilose invasiva, zigomicose, coccidiomicose, blastomicose, histoplasmose.
- Gold standard – infeções disseminadas por Aspergillus e Candida
Farmocinética da Anfotericina B
RA da Anfotericina B
-
Reacções sistémicas imediatas:
- “tempestade de citocinas” = TNFa, IL-1 (febre, arrepios, tremores, cefaleias, hipotensão); 1ªs horas após administração.
- Menos frequente nas preparações lipossómicas
-
Efeitos Hematológicos:
- Anemia secundária à diminuição da produção de eritropoetina
- Trombocitopenia
- Dependente de dose; cumulativa.
- Efeitos renais - ver figura
-
Outros:
- Disfunção hepática
- Lesão endotelial - flebite
- Dependente de dose; cumulativa.
Medidas para minimizar RA da Anfotericina B
- Evitar outros nefrotóxicos.
- Manutenção da euvolemia (manutenção da perfusão renal).
- Formulações lipídicas (lipossómicas) Menor exposição renal
Características ferais da Nistatina (Fungicida) (4)
- Análogo estrutural.
- Uso tópico na candidíase da mucosa oral, vaginal ou pele
- Sem absorção sistémica
- RA: Náuseas, vómitos, diarreia
Aplicações da Natamicina
- Aspergillus e Fusarium – infeções da córnea, blefarite, conjuntivite.
- Atua em doses baixas
Caracteristicas gerais do inibidor da mitose fúngica GRISEOFULVINA
- Penicillium griseofulvum.
- Liga-se à tubulina – impede a formação do fuso mitótico
- Associação forte à queratina - permite crescimento de pele, cabelo e unhas sem fungos.
- Espectro estreito: Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton.
- Não ativa contra leveduras (ex. Pityrosporum) e fungos dimórficos
Farmacocinética do inibidor da mitose fúngica GRISEOFULVINA
- Concentrações plasmáticas muito variáveis - 6/6h.
- Mantem-se ligado a queratina durante muito tempo.
- Absorção favorecida por refeições ricas em gordura.
- Induz CYP 450 - diminuição da eficácia da varfarina e de ACO
RA do inibidor da mitose fúngica GRISEOFULVINA
- Cefaleias (15%) – desaparecem com continuação do tratamento.
- Letargia, visão turva, vertigens – agravada com álcool.
- Hematológicas (1º mês): leucopenia, neutropenia, monocitose.
- Angioedema e dermatite esfoliativa – raras, mas fatais
- Teratogénica!
Antifúngicos Inibidores da síntese da parede fúngica
EQUINOCANDINAS
Caspofungina , Micafungina , Anidulafungina
Indicações do uso da Caspofungina
- Candidiase esofágica, candidemia, infeções por Aspergillus, terapêutica empírica na neutropenia febril.
- Ajuste da dose na insuficiência hepática moderada.
Indicações do uso da Micafungina
- Candidíase esofágica, profilaxia em recetores de transplante de células estaminais hematopoiéticas.
- Candidemia e Aspergilose pulmonar.
- Pode causar hepatotoxidade severa.
Indicações do uso da Anidulafungina
- Candidíase esofágica e candidemia.
- Pode causar hepatotoxidade severa.
Características gerias dos AZÓIS – imidazóis e triazóis
- Inibidores da 14alfa-desmetilase de esteroides (CYP450).
- Seletividade - capacidade relativa para a inibição das enzimas hepáticas!
- Interações farmacológicas importantes! (ex. Nefrotoxicidade da ciclosporina).
- Inibidores da lanosina 14alfa-desmetilase (CYP450).
- Espectro alargado: B. dermatitidis, Cryptococcus neoformans, H. capsulatum, Coccidioides spp, P. brasiliensis, dermatófitos e maioria das Candida spp.
- Atividade intermédia: Fusarium, Sporothrix schenckii, Scedosporium apiospermum e Aspergillus spp.
- Sem atividade: Zygomycetes spp (zigomicose), Candida krusei
- Normalmente fungistáticos
Exemplos de Imidazóis
Clotrimazol, econazol, fenticonazol, cetoconazol, miconazol, tioconazol, sulconazol.
Exemplos de Triazóis
itraconazol, posaconazol, voriconazol, fluconazol
Características gerais do Cetoconazol:
RA do Cetoconazol
- Hepatoxicidade (rara mas fatal).
- Inibição da síntese de testosterona e esteroides na suprarrenal ► ginecomastia em homens (pode ter utilidade terapêutica).
Características do Fluconazol:
Resistências: mutação enzimas CYP450 e bombas de efluxo; principalmente espécies de Candida (ex. C. glabrata).
Características e RA do Itraconazol:
RA:
- Hepatotoxicidade – mais importante!
- Síndrome Stevens–Johnson.
- Outros: náuseas, vómitos, dor abdominal, diarreia, hipocalemia, edema maleolar, queda de cabelo.
Características do Miconazol e suas aplicações
Uso tópico (gel) no tratamento de infeções do TGI, mucosa oral e pele.
Características do Posaconazol e seu uso
Caracteristicas gerais do Voriconazol e RAs
RA: Fotofobia, visão de luzes coloridas (30-60 min duração no pico)
Características gerais e RA da Flucitosina
Antifungicos usados principalmente nas unhas
Amorolfina e Terbinafina
