klassiska cytostatika Flashcards
vad ingår i cancerbehandling
kir: lokaliserad tumör
strålning
kemoterapi (bra om spridd cancer)
hormonell terapi
immunterapi
iden bakom cytostatika
döda tumörceller som delar sig snabbt
små skillnader mellan normala celler gör biverkningar vanliga
50% får cytostatika, ff.a. 2-3 e linjens behandling
cancerceller egenskaper
okontrollerad växt
funktionsbortfall
växer invasivt
förmåga att metastasera
trestegsprocess för cytostatika behandling
- farmakokinetik
- skada vitala funktioner i cellen, t.ex. hämma DNA-syntes, ge mutationer etc.
- apoptos. Vid stor skada aktiveras apoptos. Skador för hindrar progress genom cellcykel, kan de inte åtgärdas ges apoptos
verkningsmekanism: alkylerare och platinaföreningar
kemiska grupper bildar kovalent korsbindning till DNA
ger defekt transkribering och translation under duplicering av DNA då DNA polymeras inte kan dela på dubbelsträngarna.
kan tolkas som mutation så att translation inte sker. Mest aktiva i G1-G2 checkpoint
utebliven replikation resultat
alkylerare
kvävesenapsanaloger
alkylsulfonat
cyklofosfamid (sendoxan)
platinaderivat
cisplatin
karboplatin
oxaliplatin
(innehåller Cl-atom som joniseras)
kvävesenapsderivat
alkalisk kedjor med kloratom i änden
kloratomer och halogener är bra på att bilda joner, Cl blir då negativ och kedjan +
stora makromolekyler som DNA är - laddad varpå molekyler binder DNA
korsbindning
antimetabolit
purin
pyrimidin
folsyraanaloger
purin och pyrimidin-analoger
hämmar syntes av DNA och mRNA genom att efterlikna endogena byggstenar för nukelinsyror, inkorperas i DNA och tolkas som mutationer
vissa hämmar endogen syntes av nukleotider = minskad DNA syntes
apoptos
pyrmidiner
kvävebas cystin och tymin
puriner
kvävebas adenin, guanin
pyrmidin-analog
5-fluorouracil
floratom
molekyl hämmar thymidylat syntetas
endogena pyrmidiner kan inte bildas, brist på pyrmidiner ger brist på nukleotider
DNA syntes minskar
pyrmidine nykleosider och dess analoger
nukleosider:
cytidin och tymidin
nukleosidanaloger
- cytarabin: inkorperas i DNA, hämmar DNA polymeras alfa, translation och transkription uteblir
- påverkar major/minor groove DNA, backbone helix skadas - gemcitabin: hämmar ribonukleotidreduktas som normalt bildar RNA
- elektrofil, inkorperas i DNA och passar dåligt
purinanaloger
mercaptopurine (6-MP)
azatioprin (prodrog 6-MP)
bildar nukleotider
inkorporeras i DNA
kan inte bilda vätebindningar (svavel), tolkas som mutation
apoptos
metotrexat (folsyraanalog)
hämmar metabolism av folsyra, binder reverserbilet till DHFR
folsyra behövs för bildning av tymidin och därmed nukleotider
DNA syntes uteblir
apoptos av celler med hög celldelning
antidot metotrexat
folsyra = leukovorin
tillåter höfdosbehandling följt av rescue, reversibel bindning av mtx gör att folsyra i högdos kan tränga undan LM och få igång syntes av folsyra igen
friska celler klarar denna av och på stängning av syntesvägar
växtalkaloider
mitoshämmare
bakgrund till mitoshämmare
mikrotubuli bildas under celldelning
tubulin heterodimer byggs upp till mikrotubuli
rörlig struktur vid celldelning
utan cellskelett kan inte kromosomer dra dotterceller i mitosen eller rada upp dem (M-checkpoint)
mitoshämmare
vincaalkaloider
taxaner
vincaalkaloider
binder tubuli och hämmar polymerisering
celldelning uteblir
t.ex. vincristine (onvocvin)
taxaner
hämmar depolymerisering
onormalt stabilt celslkelett
celldelning uteblir
t.ex. paclitaxel (taxol), docetaxel
cytotoxiska AB och närbesläktade substanser
antracykliner
antracykliner
stabiliserar DNA-topoisomeras komplex (ff.a. II men även I) när strängbrott skett
DNA-brott kvarstår
toposiomeras I
när man gör DNA-syntes måste helikas tvinna upp dubbelhelixen
för att undvika hög belastning när man tvinnar helixen skapar topoisomeras strängbrott som ligeras sedan
topoisomeras II
skapar dubbelsträngsbrott
viktig funktion under DNA syntes och skapandet av dotterceller
vilket cytostatika är rött i påse
antracykliner
topo-II-hämmare
antracykliner
t.ex. daunorubicin, doxorubicin
topo-I-hämmare
hör till “övriga antineoplastiska medel”
topotekan (hycamtin)
övriga cytostatiska AB
bleomycin: binder Fe2+, vid inbindning till DNA produceras ROS vilket degraderar DNA
mitomycin: dubbel alkylerande drog som korsbinder DNA
sensibiliserande ämnen för strålning
aminolevulinsyra (ameluz)
topikal applicering
metabolism till protoporfyrin
accumuleras i tumör
järn i hem drar till sig syre, i närvaro av energi ges radikaler som kan ge cellskada
aptopos
dvs
proteasomhämmare
bortezomib
effekt proteasomhämmare
hämmar effekt 26S proteasomen
bryter normatl ner ubiquitinerade proteiner och styr homeostas i cellen
hämning av komplexet ger cellcykel arrest och apoptos
- inget material för nysyntes av celler, tillväxt
- acumulering av proteiner
när ges cytostatika
malignitet som redan vid diagnos är generaliserad, t.ex. leukemi, lymfom
malignitet som är avancerad och spridd i kroppen
förebyggande mot metastas (adjuvant)
palliation vid metastaserad solid tumör
neoadjuvant innan op
för vissa icke-maligna sjukdomar: t.ex. mtx vid RA, azatioprin vid Mb crohns och efter organtransplantation
hur ger man cyt
intermittent behandling då normala celler återhämtar sig snabbare
kombinationsbehandling: olika verkningsmekanismer för bättre effekt, olika dosbegränsande toxicitet
genom att sprida ut biverkningar får man mildare biverkning på respektive organ som påverkas
stöttande behandling vid cyt
AB
antiemetika
blodprodukter
= kan vara tuff med behandling idag
vanliga regimer av cyt
CEF vid bröstcancer
CAP vid ovarialcancer
BEP: testikel eller icke-ep OC
CEF
cyclofosfamid
epirubicin
fluorouracil
CAP
cycklofosfamid
doxorubicin
cisplatin
BEP
bleomycin
etoposid
cisplatin
resistens
många tumörer blir resistenta med tiden, liten eller ingen respons problem då
naturlig resistens: intiital vid behandlingsstart
utvecklad resistens: efter remission
orsaker till resistens
Drogtransportörer uppregleras: P-glykoprotein som ger efflux av cyt
minskat drogupptag pga nedreglering av transportörer eller minskad absorption av substans
minskad förmåga att konvertera prodrog till aktiv metabolit: vanligt hos antimetaboliter som måste omvandla till nukleotider eller nukleosider innan de inkorporeras
ökad inaktivering pga induktion av metabolism
ökat uttryck av målprotein (mtx)
ökat utnyttjande av alternativa metabola vägar (antimetabolit): cellen försöker hitta andra vägar för DNA syntes
ökat uttryck av reparationsenzym
ändrad aktivitet av målprotein: t.ex. modifikation av topoisomeras aktivitet
