V - 56 Médicaments dérivés du plasma : albumine, facteurs de l'hémostase et immunoglobulines.

Question 1

PSL et MDS ?

Answer 1

PSL : produits sanguins labiles
→ Obtenu par séparation des éléments du sang (un seul donneur, durée de vie limitée)

MDS : constitués de protéines purifiées à partir de plasma humain (échelle industrielle, pool de plasma)
= Produits sanguins stables
→ Médicaments à base de sang ou de composants de sang préparés industriellement
→ Commercialisés après obtention AMM (ou ATU)
→ Majoritairement inscrits sur la liste des médicaments financés en sus des GHS (produits chers !)
→ Traitement de l’hypovolémie, des déficits immunitaires, des pathologies de la coagulation

Fractionnement : procédé industriel permettant d’extraire les protéines du plasma

Question 2

Acteur du fractionnement

Answer 2

DONNEUR
→ Collecte de sang → Plasma → fractionnement (LFB) => MDS

→ Collecte de plasma + activités transfusionnelles => PSL

↪ PATIENT

Question 3

Hémovigilance et pharmacovigilance ?

Answer 3

Hémovigilance : traçabilité descendante

Pharmacovigilance : traçabilité ascendante
Signalement immédiat des effets indésirables des MSD dans le but de remonter au lot de plasma d’origine.
Centralisation des données

Descendante : donneur → patient
Ascendante : patient → donneur

Question 4

La sécurisation MDS et PSL ?

Answer 4

-qualité, sécurisation, traçabilité, hémovigilance

EFS

1) Sélection médicale des donneirs
2) Prélèvements : sang total ou aphérèse
3) Qualification biologique : test-immuno-hématologique, rechecrhe VIH, VHB, VHC par amplification des acides nucléiques
4) Sécurisation et contrôle qualité

=> PSL + plasma

5) traçabilité du transport

SECURISATION

6) Contrôle de qualité à réception
7) Qurantaine avant fractionnement -30°C
8) Contrôle du pool de plasma : VIH, VHC, VHB, Parvovirus B19 oar amplification des acides nucléiques

FRACTIONNEMENT

9) Sécurisation et contrôles “in process”
10) contrôle qualité du médicament

LIBERATION DU MEDICAMENT
11) Traçabilité : prescription, dispensation, administration

Question 5

Protéines du plasma

Answer 5

Albumine
Facteurs de coagulation
Fibrinogène
Alpha_2-macro
Alpha_1-anti_trypsine
Fibrinogène
Ci_inhibiteur
Prothrombine

• caractéristiques physico-chimique très diverses
• fonctions variées
• caractéristiques diverses
• protéines fragiles
• demande variable

→ des procédés de purification adaptés en fonction des caractéristiques physico-chimiques

• choix des étapes
• choix des conditions opératoires
• choix de la stratégie, des outils

Question 6

Classes de MSD

Answer 6

• fractions coagulantes
• colle biologique à base de fibrinogène
• Ig humaine
• albumine
• autres facteurs : antithrombine III, protéine C humaine, …

=> 21 médicaments, 3 domaines thérapeutiques

• immunologie : DIP, MAI, DIS (déficits immunitaires primitifs et secondaires)
• hémostase : troubles de la coagulation
• soins intensifs : déficits graves en protéines plasmatiques

Question 7

Etapes ?

Answer 7

PRECIPITATION
1) cryoprécipitation (décongélation lente du plasma à 1-4°) :
→ cryoprécipité : facteurs VIII, FvW, fibrinogène
→ cryosurnageant : albumine, Ig, autres facteurs, anti-trypsine,

2) précipitation éthanolique :
- albumine → 2 étapes
- Ig : 3 étapes
- prépurification des composés de faible concentration : anti-thrombine,…

FILTRATION

• micro, ultra ou nanofiltration
• filtartion stérilisante
• frontale ou tangentielle

CHROMATOGRAPHIE

• exclusion stérique ou tamisage moléculaire
• échange d’ions

SECURISATION
⚠ Transmission d’agents infectieux +/- faciles à maitriser (parvovirus B19), risques émergents (HHV8)

Sélection des donneurs, quarantaine et contrôle virologiques avant fractionnement, déleucoccytation
-au moins 2 étapes de sécurisation virale !
→ inactivation
→ élimination

Contrôle selon la pharmacopée européenne
controle PC, biologiques
contrôle du dossier de lot du médicament
+ descriptif des procédures de contrôle supplémentaires dans le dossier d’AMM.

Question 8

PSL et MDS

• produits ?
• durée de conservation ?
• préparation ?
• législation ?

Answer 8

• produits ?
  PSL : Obtenus par séparation primaire des éléments du sang : plaquettes, GR, plasma
  MDS : Protéines issues de pool de plasma subissant un fractionnement physico-chimique et inactivation virale
• durée de conservation ?
  PSL : quelques jours à 1 an
  MDS : 1 à 3 ans
• préparation ?
  PSL : en fonction des besoins estimés
  MDS : comme des médicaments
• législation ?
  PSL : EFS- Hémovigilance
  MDS : ANS - pharmacovigilance - Prescription médicale nominative obligatoire - Conservation des documents : 40 ans

Question 9

Albumine

Answer 9

Albumine 20% :5% ou 4%

INDICATIONS
• Commune à toutes les présentations :
Restaurer et maintenir le volume sanguin circulant lorsque l’hypovolémie
a été démontrée et que l’utilisation d’un colloïde est appropriée
→ Hypovolémie en cas d’intolérance aux colloïdes de synthèse, ou lorsque ceux-ci ont été utilisés à dose maximale
→ Brûlures graves, échanges plasmatiques

 •   Spécifiques à la présentation nouveau-né et nourrissons : Prévention de l’ictère nucléaire Maladies congénitales de la bilirubine Hypo-albuminémie profonde et symptomatique

POSOLOGIE
Posologie adaptée à chaque cas particulier, en fonction de :
– Taille et poids du patient
– Sévérité du traumatisme ou de l’affection
– Pertes liquidiennes et protéiques
Posologie déterminée en fonction de la volémie à restaurer

Voie d’administration : IV lente

• Débit adapté à chaque cas particulier et aux différentes indications
• 1 à 4 mL/min
• Débit adapté au taux d’épuration dans les échanges plasmatiques
• Surveillance clinique des paramètres hémodynamiques

Effets indésirables
- Rares : frissons-hyperthermie, nausées, bouffées vaso-motrices, urticaire
→ Disparition avec ralentissement du débit ou arrêt de la perfusion
Très rares : hypotension et choc anaphylactique

Question 10

Immunoglobulines

Answer 10

→ Polyvalentes  IV ou SC
→ Spécifiques: 
- anti-D,
- antitétanique
- anti-HBs
- anti varicelle/zona
- antirabique

INDICATIONS
Indications
- Traitement substitutif : DIP (déficits immunitaires primaires) ou DIS (DI secondaire : LLC, myélome, allo greffe de CSH)
- Traitement immunomodulateur : PTI, Syndrome Guillain-Barré
- Allogreffe de moelle osseuse

Effets indésirables : attention au débit !!!

• Frissons-hyperthermie, céphalées, nausées, vomissements
• Rarement : hypotension et choc anaphylactique

Contre-indications

• Hypersensibilité
• Déficits en IgA avec anticorps circulants anti-IgA (il y a des IgG et des IgA dans tous les immunoglobulines)

Question 11

Fractions coagulantes

Answer 11

→ Complexe prothrombique humain (PPSB : II, VII, IX, X)

• Conservation : + 2°C à + 8°C
• IV lente
• Traitement et prophylaxie péri-opératoire des hémorragies en cas de déficit congénital ou acquis en facteurs vitamine K dépendants (traitement/surdosage en AVK)

→ Fibrinogène humain

• Conservation : < 25°C
• IV
• Traitement des hémorragies sévères avec hypofibrinogénémie profonde (< 0,5 à 0,8 g/L) : hémorragie de la délivrance, CIVD aigüe, coagulopathie de dilution après expansion volémique
• Traitement et prévention des hémorragies dans les afibrinogénémies constitutionnelles
• Traitement et prévention des hémorragies avec hypofibrinogénémie profonde induite par la L-Asparaginase

→ Traitement de l’hémophilie A (facteur VIII)

• 1 UI de F VIII/kg augmente l’activité plasmatique du F VIII de 2%
• IV
• Fréquence d’administration : toutes les 8 à 12 h

→ Traitement de l’hémophilie B (facteur IX)

• 1 UI de F IX/kg augmente l’activité plasmatique du F IX de 1,08%
• IV
• Fréquence d’administration : toutes les 12 à 24 h