CANCERO IV- 28 Leucémie aigues Flashcards
définition de la leucémie aigue
- Hémopathie maligne caractérisée par la prolifération monoclonale de blastes dans la moelle osseuse et s’accompagnant le plus souvent d’insuffisance médullaire.
2 phénomènes essentiels dans la leucémogénèse:
o Blocage de maturation
o Prolifération intense
→ blastes sont des précurseurs des cellules sanguines bloqués à un stade précoce de leur différenciation = hiatus leucemicus
affection rare
2 grands types de LA
> Leucémie aigue Myeloblastiques : fréquence augmente avec l’âge donc c’est surtout une affection du sujet de plus de 40 ans
> Leucémie aigue Lymphoblastiques : elle représente 1/3 des cancers de l’enfant (2-10 ans) et touche donc surtout le sujet jeune, ou alors après 70 ans
☞ fréquence des localisation extramédullaires (LCR, gonades)
Facteurs de risque de leucémie aigue ?
- chimiothéapie anticancéreuses (alkylants et inhibiteurs de la topo-isomérase II surtout) : induisent des leucémies aigues dans un délai de 5 à 7 ans pour les alkylans, < 2 ans pour les inhibiteurs de la topo-isomérase II, après une phase de myélodysplasie le plus souven)
- exposition aux radiations ionisantes
- anomalies génétiques : syndrome de Li-Fraumen (mutation de TP53), trisomie 21, maladie de Fanconi (insuffisance médullaire héréditaire), ataxie-télangiectasie
- facteurs viraux : EBV, HTLV-1
- toxiques : benzène +++, pesticides
La leucémie aigue peut constituer une évolution d’un syndrome myéodysplasique (=dysmyélopoïèse)
L’acutisation d’un syndrome myéloprolifératif (leucémie myéloïde chronique et maladie de Vaquez surtout) peut également se traduire par une LA => très mauvais pronostic.
→ transformation d’un hémopathie myéloïde (LMC, myélodysplsie)
Diagnostic positif d’une leucémie aigue : clinique ?
☞ INSUFFISANCE MEDULLAIRE + SYNDROME TUMORAL
- Insuffisance médullaire : envahissement de la moelle par les blastes induisant un déficit des lignées saines
→ syndrome anémique : installation rapide, mal tolérée (pâleur, asthénie, dyspnée d’effort, tachycardie)
→ syndrome infectieux : secondaire à une neutropénie :
→ syndrome hémorragique : purpura, epistaxis, gingivorragies
⚠ hémorragies de fond d’oeil
⚠ parfois aggravé par une CIVD (surtout pour la LAM3) : échhymoses étendues, hémorragies de ponction
-syndrome tumoral : secondaire à la prolifération des blastes dans l’organisme
> variable selon le type de leucémie aigue
=> LAL : adénopathie (superficielles, généralisée ou région cervicale) hépatomégalie, splénomégalie, localisations osseuses avec douleurs à la pression des épiphyses osseuses (enfant surtout), atteinte testiculaire et méningée
=> LAM 4 et 5 : atteinte méningée, hypertrophie gingivale, leucémides (localisation cutanée)
-pas de présentation typique et le tableau initial peut être +/- grave, allant des formes peu symptomatiques à des formes sévères nécessitant une hospitalisation urgente
⚠ hémogramme systématique devant une fièvre isolée, petite asthénie…
Confirmation biologique du diagnostic de LA par … ?
HEMOGRAMME
Hémogramme toujours anormal en cas de leucémie aigue
☞ anémie quasi-constante, normocytaire ou macrocytaire, normochorme, arégénérative (< 120G/L)
☞ thrombopénie sévère parfois avec moins de 10G/L
☞ taux de leucocytes est variable avec soit une leucopénie, soir une hyperleucocytose pouvant être majeure avec blastose prédominante (persistance d’un taux variable de neutrophiles avec anomalies morphologiques fréquentes)
☞ La neutropénie est souvent retrouvée, quel que soit le taux de leucocytes.
⚠ Blastes.
- Nombre variable (parfois presque 100%)
☞ un nombre > 20% évoque d’emblée d’une LA
MYELOGRAMME indispensable au diagnostic : à réaliser avant le traitement
-Myélopéroxydase + : origine myéloïde
-Estérase +: lignes myéloïde et monocytaire
↪ Ajout de NaF : seules les myéloïdes restent positives
-☞ Blastes > 20%
-Hypoplasie des autres lignées
-corps de Auer (surtout LAM3 promyélocytaire, absents dans les LAM 0 et LAM7) mais présence inconstante
CYTOLOGIE
> moelle hypercellulaire : infiltration médullaire avec présence de blastes en excès à un taux supérieur à 20%
☞ cellules jeunes de grande taille, rapport nucléo-cytoplasmique élevé, souvent nucléolé)
→ en cas de LAM, blastes peuvent contenir des granulations et des bâtonnets azurophiles appelés corps d’AUER (bâtons en fagots LAM 3)
→ En cas de LAL : blastes de taille petite ou moyenne à cytoplasme peu abondant.
CYTOCHIMIE
Permet de distinguer les LAL et les LAM en fonction de l’activité spécifique des blastes.
→ les LAM se caractérisent par leur activité : présence de peroxydases MPO+ et estérase EST+
→ Marqueurs enzymatiques : TdT (terminales désoxynucléotidyl-transférase) : ADN polymérase présente dans les LAL
→ complémentaire : Lysozyme (sérique ou urinaire) : si composante monocytaire (LAM 4 et 5 où il est augmenté)
IMMNOPHENOTYPAGE Immunophénotypage des blastes par cytométrie en flux : recherche de certains antigènes de différenciation membranaires ou intracytoplasmique afin de classifier les LA. INDISPENSABLE POUR LES LAL → LAL-T : 20% → LAL-B : 80% Ag de la lignée B: CD19, cCD79a ☞ intérêt pronostique pour les LAL-B ↪ bon si LAL-B commune : CD10+ → mauvais si • LAL Pro-B • LAL Pré-B : CD10+ et chaîne µ intracytoplasmique • LAL mature : IgM de surface
CYTOGENETIQUE ++
-Etude cytogénétique (caryotype) : recherche de mutations retrouvées dans 50-60% des cas
-Sur blastes médullaires ou sanguins (mitoses)
-Peut être spécifique pour
☞ la LAM3 (t15,t17) = LAM promyélocytaire
☞ Burkitt (LAL B IV = LAL B mature : tr(8,14)(q24,32), ou t(8,22)(q24;q11)
☞ LAL pré-B (B III) : chromosome philadelphie : présence du gène chimérique BCR-ABL : tr (9; 22)
-rôle éventuel dans la physiopathologie de la maladie
La cryoconservation des blastes est indispensable dans le cadre de la tumorothèque.
NB : toutes les cellules de Burkitt ont en commun une hyper-expression de l’oncogène c-MYC, ce qui est la conséquence d’une translocation impliquant le gène de c-MYC (localisé en 8q24) :
> en général translocation t(8; 14) (q24 ; q32)
> ou translocation t(8; 22)(q24; q11)
Bilan complémentaire à réaliser / LA
Bilan à la recherche de complications
→ Bilan d’hémostase : recherche d’une CIVD souvent retrouvée en cas de LAM 3 ((t15,t17), corps d’Auer en fagots, promyélocytaire)
→ Ponction lombaire : recherche une atteinte méningée (envahissement méningé) et permet d’administrer une chimiothérapie intrathécale.
⚠ Elle est obligatoire en cas de LAL, de LAM5 (monoblastique) ou en cas d’hyperleucocytose.
→ Bilan métabolique :
- hyperuricémie
- bilan phosphocalcique (hypocalcémie due à une hyperphosphorémie consécutive à la lyse cellulaire)
- hyperkaliémie due à la lyse cellulaire
- élévation de la LDH, témoin de la masse tumorale
- fausse hypoglycémie : due à la consommation de glucose par les blastes
- bilan hépatique, bilan rénal.
=> Le bilan permet de rechercher des signes de lyse cellulaire (hyperuricémie, hyperkaliémie, hyperphosphorémie, augmentation des LDH) et risque d’insuffisance rénale
→ Bilan infectieux : recherche de foyers infectieux (hémocultures, selles, urines)
→ Radiographie throracique de face : permet de rechercher des signes de leucostase (accumulation anormale de globules blancs dans les vaisseaux capillaires sanguins) et/ou un foyer infectieux
→ Lysozyme urinaire et sanguin : à faire dans les LAM 4 et 5 où il est augmenté
Biopsie ostéo-médullaire est inutile sauf en cas de myélofibrose associéee à la LA
→ utile que si le myélogramme est pauvre
→ montre soit une moelle pauvre avec îlots blastiques, soit une infiltration plastique enserrée dans une réticulofibrose
Bilan du terrain et bilan pré-thérapeutique
Spécificités des LAM?
- corps de Auer (surtout LAM3 promyélocytaire, absents dans les LAM 0 et LAM7) mais présence inconstante
= Structure allongée (3 – 10 µm) et fine (< 0.5 µm) d’aspect +/- en aiguille, rouge, provenant de la fusion de plusieurs granulations azurophiles ; contient habituellement de la myéloperoxydase - positivité EST et MPO en cytochimie
- fruits de la prolifération de blastes issus de la lignée myéloïde
Classification des LAM ?
2 classifications sont utilisée pour disinguer les différents types de LAM
> Classification FAB Franco-Américaine-Britannique : 8 types, en fonction du type et du degré de différenciation des blastes
> Base de la classification OMS : distingue 4 catégories de LAM en fonction d’éléments ciniques, cytogénétiques, morphologiques et moléculaires
- LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes - 30% des LAM, bon pronostic
- LAM avec dysmyélopoïèse - 10-15% des LAM- mauvais pronostic
- LAM secondaire à une chimiothérapie - 10-15% des LAM - mauvais pronostic
- Autre type de LAM- pronostic variable
LAM 3
LA promyélocytaire
- LAM3 = 10% des LAM
- un peu plus fréquente chez la jeune femme
-présentation usuelle : ☞ pancytopénie avec peu de blaste ☞ CIVD quasi-constante ☞ granulations azurophiles et corps d'Auer (en fagot) ☞ MPO+++
⚠ génétique : transloctaion t(15; 17) : induit le blocage de la différenciation cellulaire au stade promyélocyte
-pronostic : bon avec une survie sans rechute de 80% à 5 ans car sensibilité à l’acide tout-trans-rétinoïque
LAM 5
LA monoblastique
- présentation usuelle : forme hyperleucocytaire avec des atteintes extramédullaires fréquentes (gingivales, méningées, cutanées)
- traitement comporte une prophylaxie méningée et la ponction lombaire est donc indispensable
LAM du sujet âge (plus de 60 ans)
présentation usuelle : association fréquente à des signes de myélodysplasie, avec en général des anomalies caryotypiques complexes
-moins chimiosensible que la LAM du sujet jeune
LAM secondaire
installation plus lente mais en général forme grave de mauvais pronostic
en cas d’acutisation d’une leucémie myéloïde chronique, on retrouve la translocation tr(9; 22)
leucémies aigues lymphoïdes : LAL
- chez l’enfant, même si elles peuvent atteindre l’adulte
- sont d’aileurs le cancer le plus fréquent chez l’enfant
-blastes issus de la lignée lymphoïde
- biologie : pas de corps d’Auer
- cytochimie négative pour EST et MPO
-classification FAB des LAL n’est plus utilisée : classait les LAL en 1, 2, 3 en fonction de la morphologie cellulaire des blastes.
La LAL3 correspondait à la leucémie de Burkitt.
-on utilise actuellemnt la classification OMS des LAL qui distingue les LAL issue de la lignée T (10-15% des LAL) et celles issues de la lignée B (85-90% des LAL)/ Il existe plusieurs stades au sein de chaque catégorie, déterminés en fonction de l’antigène retrouvés : pré-T, T, B I, BII, BIII, BIV (le B IV correspond à la leucémie de Burkitt)
LAL à chromosome Philadelphie
représentent 40% des LAL de l’adulte mais peu fréquentes chez les enfants
génétique : ce sont des LAL pré-B (=BIII) avec une translocation tr(9; 22) et la présence du gène chimérique BCR-ABL
pronostic péjoratif avant l’utilisation du Glivec
LAL de type Burkitt
= LAL 3, LAL B IV
cellules de phénotype B matures, de taille moyenne avec un cytoplasme très basophile et présence de plusieurs vacuoles
toutes les cellules de Burkitt ont en commun une hyper-expression de l’oncogène c-MYC, ce qui est la conséquence d’une translocation impliquant le gène de c-MYC (localisé en 8q24) :
> en général translocation t(8; 14) (q24 ; q32)
> ou translocation t(8; 22)(q24; q11)
la LAL de Burkitt est caractérisée le plus souvent pat un syndrome de lyse majeur
LAL T
- représentent 15% des LAL de l’enfant et 25% des LAL de l’adulte
- syndrome tumoral important avec notamment une masse médiastinale thymique et des localisations neuroméningées, ainsi que par une hyperleucocytose majeure
Evolution et facteurs pronostiques des leucémies aigues
évolution toujours défavorable en l’absence de traitement
> mortelles en qq semaines suite aux complications hémorragiques et infectieuses qui surviennent rapidement
SOUS TRAITEMENT
- ↓ des signes tumoraux des leucocytes ; aplasie pendant 15 à 18 jours
- risques infectieux +++ pendant l’aplasie (neutropénie)
- rémission complète +/- prolongée (<5% de blastes dans la moelle)
RECHUTES
-au niveau des sanctuaires LAL : méninges et gonades
-Systémiques : réapparition d’une pancytopénie ou hyper leucocytose
→ confirmation au myélogramme (même type cytologique que la LA initiale)
SURVIE
-LAL
→ rémission complète 90% chez enfant, 85% chez adultes
→ survie à 5 ans : 75% chez enfant (B et T confondues, 95% B), 25% chez adultes
-LAM
→ rémission complète : 75% chez jeunes, 50% chez > 60 ans
→ survie à 5 ans : 20% après 60 ans, sujets jeunes : 25-50% avec auto-greffe, 50-70% avec allogreffe
facteurs pronostiques des LAM
-liés au patient
> âge : mauvais pronostic si <1 ans ou > 65 ans
> comorbidité : de mauvais pronostic
-liés à la maladie
> LAM secondaire : mauvais pronostic
> Leucocytose : mauvais pronostic en cas d’hyperleucocytose importante >50G/L
> absence d’anémie : mauvais pronostic
> syndrome tumoral
> absence de rémission après le 1er mois de traitement
- Cytogénétique • Pronostic favorable pour : -LAM3 t(15; 17) car sensibilité à l'acide rétinoïque -LAM 2 t(8,21) -LAM 4 inv(16)
• Pronostic intermédiare pour
LAM avec caryotype normal
• Pronostic défavorable :
- caryotypes complexes, anomalies des chromosomes 5 et 7
- expression de CD34
- hyperexpression du gène MDR (P-gP)
Type de LAM selon la classification FAB
LAM 3 et 4 : plutôt bon pronostic
LAM 0, 1, 5, 7: mauvais pronostic
-réponse au traitement initial
obtention d’une rémission complète est un facteur majeur de bon pronostic. On obtient environ 70% de rémission complètes et 30-40% de rémissions prolongées. Les rechutes surviennent souvent dans les 2 premières années.
☞ mnémotechnique Facteurs pronostiques des LAM: BLASTE Blanc = hyperleucocytose (taux élevé = mauvais pronostic) LAM secondaire = mauvais pronostic Age (pronostic plus grave chez âgé) Syndrome tumoral Translocation = cytogénétique Evolution favorable = rémission (plus son obtention est courte, mieux c'est
Facteurs pronostiques des LAL
-liés au patient
> sexe : pronostic moins bon chez le garçon
> âge : mauvais pronostic si âge < 1 ans et > 10 ans
> ethnie : défavorable chez le patients Noir
-liés à la maladie
☞ atteinte méningée initiale : mauvais pronostic
> syndrome tumoral : mauvais pronostic si syndrome tumoral important
> hyperleucocytose >50G/L , élévation des LDH : mauvais pronostic
> absence d’anémie : mauvais pronostic
> absence de rémission après le 1er mois de traitement
> Type de LAL
- LAL de Burkitt (LAL3 = LAL B IV matures): mauvais pronostic
- Chromosome Philadelphie (40% chez adulte = LAL III pré-B) avec translocation t(9;22)…. avant utilisation de l’imatinib
• Cytogénétique :
- bon pronostic en cas d’hyperdiploïdie (plus de 50 chromosomes),
- mauvais en cas d’hypodiploïdie (moins de 40 chromosomes)
- et/ou translocation t(9; 22)
• Réponse au traitement : obtention d’une rémission complète est de bon pronostic
-chez l’enfant, on estime à 90% le taux de rémissions complètes après traitement en cas de LAL. Rechutes sont rares chez l’enfant.
Taux de rémission est aussi élevé chez l’adulte 85%, mais les rechutes sont fréquentes et a survie à 5 ans est faible. (25%)
Récaptulatif : comparaison LAM et LAL > sujets touchés > clinique > myélogramme > classification > taux de rémission complète après traitement
> sujets touchés
- LAM : adultes
- LAL : enfants»_space; adultes
> clinique
- LAM : insuffisance médulalire, syndrome tumoral modéré
- LAL : insuffisance médullaire, syndrome tumoral +++
> myélogramme
- LAM : Corps d’Auer, EST +, MPO +
- LAL : Pas de corps d’Auer, EST-; MPO-
> classification
- LAM : FAB; OMS
- LAL : OMS uniquement
> taux de rémission
- LAM : 70%
- LAL : 80-90%
Traitements des leucémies aigues ?
- obtenir une rémission
- éviter rechutes
-Bases du traitement-
1- INDUCTION :
→ aplasie 21 à 28 jours
→ rémission complète (NFS et myélogramme)
- clinique : indépendance transfusionnelle, absence d’atteinte leucémique extramédullaire
- hémogramme : neutrophiles > 1G/L et plaquettes > 100G/L (si inférieur alors rémission complète sans parfaite reconstitution)
- moelle : blastes médullaires < 5%
2- CONSOLIDATION
3- TRAITEMENT D’ENTRETIEN en ambulatoire
4- MASSE RESIDUELLE MINIMALE +/- intensification
=> GREFFE si rechutes ou formes de mauvais pronostic
✯ Chimiothérapies : base du traitement des LA
-LAM :
• Induction = Polychimiothérapie
Anthracycline (Daunorubicine, Idarubicine)
cytosine-arabinoside = cytarabine
• Consolidation : 1 à 3 cycles espacées de 4 à 6 semaines, mêmes drogues, doses inférieures
• Traitement d’entretien :
-LAM3 : ATRA, 6-mercaptopurine, méthotrexate pendant 2 ans
-inutile pour les LAM de bon pronostic
-risque intermédiaire: polychimiothérapie
-risque défavorable free de cellules souches
-LAL :
• Induction :
Vincristine + prednisone
+ si enfant : L-asparaginase
+ si adulte : anthracyclines (doxorubicine)
+ Méninges : injection intrathécale de méthotrexate si atteinte de LCR
-dès rémission : méthotrexate +/- irradiation encéphale
• Consolidation : chimiothérapie complémentaire : méthotrexate à haute dose +/- autres drogues (étoposide, aracytine, thioguanine)
• traitement d’entretien : pendant 2 à 3 ans : variable selon protocole : 6-mercaptopurine per os, méthotrexate +/- drogues initiales ou nouvelles drogues
-rechutes extramédullaire : radiothérapie / chimiothérapie générale
-Radiothérapie : uniquement 2 indications
→ irradiation curative ou prophylactique des localisations neuro-méningées
→ irradiation corporelle totale en préparation aux greffes de cellules souches hématopoïétiques
-Greffes de cellules souches hématopoïétiques
> allogénique : prélèvement chez un donneur sain HLA-compatible. Il existe un double bénéfice : possibilié d’une chimiothérapie +/- radiothérapie intensive auparavant, et également effet anti-leucémique grâce à la réaction immunitaire du greffon. MAIS le risque de mortalité toxique est élevé 15%) et cette méthode n’est pas proposée au sujet âgé
> autogreffe : prélèvement des cellules chez le malade en rémission. Ca permet une chimiothréapie +/- radiothérapie intensive mais pas d’effet anti-leucémique/
-Thérapie ciblées : traitements utilisés uniquement pour certains types précis de LA
> LAM 3 : utilisation d’acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) qui permet de réactiver la différenciation cellulaire des promyélocytes
> LAL avec chromosome Philadelphie : utilisation d’inhibiteurs des tyrosine-kinases
Daunorubicine (CERUBIDINE)
- classe ?
- EI ?
- surveillance ?
- médicaments
-anthracycline (inhibiteur de l’ADN topo-isomérase II)
- EI :
> toxicité hématologique (leucopénie, thrombopénie) dose dépendante et dose limitante
> toxicité digestive (nausées, vomissement, mucite)
> moyennenment émétisant
> très alopéciant (A comme Anthracyclines)
> toxicité cardiaque +++
Surveillance cardiaque, hépatique et hématologique
Casque réfrigérant (limiter la chute de cheveux), antiémétique, hygiène buccale et dexrazoxane pour prévenir la toxicité cardiaque
cytarabine (ARACYTINE)
- classe ?
- EI ?
- surveillance ?
- médicaments/prévention
-antimétabolite pyrimidique inhibant la synthèse de l’ADN par incorporation à l’ADN et par inhibition directe de l’ADN polymérase
-EI :
> toxicité hématologique dose dépendante réversible non cumulative
> toxicité neurologique (troubles du comportement et autres, surtout intrathécale)
> toxicité hépatique (cytolyse hépatique)
> très fortement émétisant (“é” comme anti-métabolite)
> moyennenemnt alopéciant
- surveillance principalement hépatique, hématologique, neurologique
- Prévention par anti-émétique, anti-diarrhéique, casque réfringeant
Trétinoïde (VERSANOIDE)
- classe ?
- EI ?
- surveillance ?
- médicaments/prévention
- acide rétinoïque : dérive de la vitamine A
- mécanisme mal connu mais nécessite t(15; 17)
- administation orale, au cours des repas
-induit une différenciation des cellules et inhibe leur prolifération dans les lignées hématopoïétiques transformées, notamment les lignées cellulaires de la leucémie myéloïde humaine
EI :
- hyperleucocytose → associé aux anthracyclines
- ⚠ syndrome de l’acide rétinoïque (fièvre, dyspnée détresse respiratoire aigue, insuffisance rénale et hépatique, défaillance multiviscérale)
- TERATOGENE
- thrombose veineuses ou artérielles
- toxicité auditive
- toxicité ophtalmique (troubles de la vision)
- trouble du métabolisme et de la nutrition (diminution de l’appétit)
Chimiothérapie des LAM?
- anthracycline : daunorubicine, idarubicine
- cytarabine
- trétinoïde pour LAM3
