HEMOSTASE/COAGULATION V 16- Thrombolytiques et antifibrinolytiques Flashcards
Thrombolytiques de première génération ? de deuxième génération ?
-permettent d’activer le plasminogène en plasmine, ce qui induit une lyse du thrombus fibrino-plaquettaire
→ 1er génération
- streptokinase (STREPTASE)
- urokinase (UROKINASE CHOAY, ACTOSOLV)
⚠ actifs après fixation au plasminogène (action en dehors du caillot)
⚠ même quand il y a pas de caillot => fibrinolyse alors qu’on en a pas bcp besoin.
2e et 3e génération = dérivés de l’activateur tissulaire du plasminogène
Activité potentialisée après fixation à la fibrine
=> pas d’activation excessive du plasminogène en dehors du thrombus
=> conséquence hémorragique moindre
→ 2e génération : t-Pa recombinant par génie génétique
- alteplase (ACTILYSE)
↪ agent spécifiques de la fibrine
→ 3e génération : - ténectéplase (METALYSE) - rétéplase (RAPILYSIN) ↪ allongement de la demi-vie ↪ résistance aux inhibiteurs (PAI) ↪ agents spécifiques de la fibrine
NB : Le plasminogène est une glycoprotéine de 791 acides aminés, d’origine hépatique, présent dans le plasma, inactif par lui-même, bien que se fixant sur la fibrine.
Urokinase :
structure et propriétés ?
indication?
UROKINASE
- endopeptidase isolée de l’urine humaine, obtenue par culture sur cellules rénales ou par génie génétique
- PEU immunogène et action immédiate
Inconvénient : non fibrinospécifique
Indication : Thrombose et embolie veineuse et artérielle récente (retirée pour INFARCTUS DU MYOCARDE)
Altéplase
- synthèse par génie génétique à partir de l’activateur tissulaire du plasminogène humain (t-PA)
- formation d’un complexe ternaire avec le plasminogène et la fibrine (fixation sur le caillot possible 😊)
- t1/2 < 5 min : bolus IV puis perfusion IV ⚠
- récombinant
- non immunogène
Inconvénient : fibrinospécificité relative (activation systémique du plasminogène)
-Indications spécifiques :
→ embolie pulmonaire aigüe
→ AVC ischémique à la phase aigüe dans les 3 premières heures
→ occlusion des cathéters
Protocole “accéléré en 90 mins”
- si prise en charge < 6h =
Bolus IV 15mg, perf 0,75 mg/kg en 30 mins puis perf 0,5mg/kg en 60 mins (dose max = 100 mg)
Protocole normal en 3h :
- si prise en charge en -12h :
Bolus 10mg, perf 50 mg en 60 mins puis perf successives de 10 mg sur 30 mins (dose max totale = 100mg)
Rétéplase
Synthèse par génie génétique d’un variant du t-PA naturel par élimination du domaine Finger et Kringle 1 (impliqués dans son élimination hépatique)
→ Les modifications induites dans la séquence protéique de la ténectéplase et de la rétéplase ont pour objectif d’accroître la sélectivité de la liaison à la fibrine des thrombus et de résister au PAI.
→ La baisse du fibrinogène circulant est beaucoup moins importante avec les rtPA, permettant une hépari-nothérapie immédiate.
• t1/2 jusqu'à 20 mins : 2 bolus IV espacés de 20 mins → Infarctus du myocarde (bolus réitéré)
- Fibrinospécifique
- Clairance diminuée => effet prolongé
2 injections de 10 UI en IV lente à 30 mins d’intervalle
Tenectéplase
Variant du t-PA naturel par substitution au niveau de 3 sites :
T : Thr 1 <=> Asn : diminue la clairance
N : Asn <=> Gln : fixaton à la fibrine
K : Lys, His, et 2 Arg <=> 4 Ala
→ mutations : résistance au PAI et élimination hépatique bloquée
→ La baisse du fibrinogène circulant est beaucoup moins importante avec les rtPA, permettant une hépari-nothérapie immédiate.
- ténectéplase
• t1/2 > 20 mins
• affinité fibrine +++
• hémorragie ↓
→ fibrinospécificité
→ résistance au PAI-1
Indications :
→ Infarctus du myocarde (bolus)
Le plus utilisé +++
Bolus IV unique de 10 secondes avec une dose adaptée au poids
Incompatible avec les solutions de glucose !
Indication commune des thrombolytiques ? CI ?
Principales fonctions de la thrombolyse
- phase aigue de l’ infarctus du myocarde
- embolie pulmonaire massive (jamais dans l’embolie pulmonaire sauf situation particulière)
- AVC ischémique (< 3h) : ISCHEMIQUE ⚠
-reperfusion coronaire en urgence à la phase aigue de l’IDM, idéalement dans les 6 premières heures (Altéplase, Rétéplase jusqu’à 12h)
Efficacité incomplète dans la reperfusion coronaire : Association systématique à un anti-agrégant plaquettaire (diminue les récidives d’IDM) et à une HNF en perfusion continue (diminue les récidives de thrombose)
Usage hospitalier et services d’urgence
Thérapeutique adjuvantes pour prévenir la ré-occlusion
→ Aspirine + Héparine
CONTRE-INDICATIONS
- risque hémorragique (ulcère, chirurgie ou traumatisme crânien récent)
- hypersensibilité ou intolérance à la streptokinase
- antécédent d’hémorragie cérébrale
Effets indésirables des thrombolytiques (urokinase, rétéplase, altéplase, ténecplase)
1) Hémorragie (urokinase +++)
> 10% : saignement, hématomes
1-10% : épistaxis, hémorragies intestinales ou urogénitales
< 1% : hémorragies cérébrales, pulmonaires, rétropéritonéales, AVC hémorragique
=> ARRET SI HEMORRAGIE SEVERES
2) Troubles cardiovasculaire
- Arythmie de reperfusion +++
- Hypotension, oedème pulmonaire, IC, récidives IDM, arrêt cardiaque
3) Effets neurologiques (rares) : somnolence, aphasie, convulsions
4) Hypersensibilité
Surveillance : clinique (recherche d’allergie, d’hémorragie), biologique (hémogramme, TP, TCA, fibrinogène, créatinine, bilan pré-transfusionnel)
Contre-indications aux thrombolytiques ? (urokinase, téléplase, rétéplase, altéplase)
CI de ce traitement nombreuses
→ CI absolutes
-neurologiques : AVC datant de moins de 6 mois, tumeurs intracrânienne, traumatisme crânien de moins de 2 mois)
-manisfestations hémorragiques en cours ou récentes, anomalie sévère de l’hémostase
-chirurgie vasculaire : HTA sévère non contrôlée, dissection aortique, endocardite, péricardite
-Grossesse +++, et post-partum récent
-allergie aux fibrinolytiques
-rétinopathie diabétique ou hypertensive proliférative
→ CI relatives
- traitement par AVK
- insuffisance hépatique ou cirrhose
- ulcère gastro-duodénal datant de moins de 3 mois
- insuffisance rénale
- chirurgie datant de moins de 10 jours
- massage cardiaque externe
- malformation artério-veineuse
- sujet de plus de 75 ans
Interactions médicamenteuses : majorant le risque hémorragique
- acide acétylsalicylique
- anti-agrégant plaquettaire
- anii-coagulant : AVK, héparines HBPM, et HNF
Indications des fibrinolytiques
Indications des fibrinolytiques
- SCA aigu (syndrome conoranien) : phase aigue de l’IDM (6 à 12 premières heures)
- AVC ischémique avec état de choc : Actilyse (< 3h)
- EP grave avec état de choc : Actilyse
- ischémie aigue de membre
☞ usage hospitalier et service urgence
Thérapeutique adjuvante ; aspirine + héparine
Streptokinase STREPTASE
Streptokinase STREPTASE
- produite par streptocoque β hémolytique
- activation non enzymatique ⚠ du plasminogène
- t1/2 = 30 mins
- inconvénients :
• immunogénicité 🙁
• choc anaphylactique 0,1%
• inefficacité d’un nouveau traitement (1 an)
• non spécifique de la fibrine 🙁
La streptokinase forme un complexe actif avec le plasminogène circulant et aboutit à une activation systémique de la plasmine accompagnée d’une baisse très importante du fibrinogène circulant. Le retour du fibrinogène à la normale s’effectue en 24 heures environ. Cette quasi-disparition du fibrinogène justifie le délai de mise en place de l’héparinothérapie avec la streptokinase.
Dans la mesure où les streptocoques du groupe D sont des pathogènes courants, des anticorps anti-streptokinase sont présents chez de nombreux individus qui ont été exposés à ce germe. Ces anti-corps sont susceptibles de réduire la biodisponibilité de la streptokinase. La demi-vie initiale de la streptokinase en présence d’anticorps est de l’ordre de 10 minutes mais passe, après leur neutralisation, à 80 minutes.
☞ Il est recommandé de n’utiliser la streptokinase que lors d’une première thrombolyse chez un patient, car la ré-immunisation peut réduire l’efficacité de la seconde et augmente le risque de réaction allergique
Antifibrinolytiques ?
☞ acide tranexamique : liaison aux LBS du plasminogène (analogue de la lysine)
EXACYL (VO et IV)
SPOTOF (VO)
↪ plasmine ne peut plus s’accrocher au caillot donc action anti-fibrinolytique
→ hémorragie de la délivrance
(pas de brevet pour que les pays en voie de développement puissent y avoir accès)
☞ aprotinine TRASYLOL : neutralise la plasmine circulante
Indication : syndrome hémorragique (activé fibrinolytique excessive)
ANTIDOTES :
- Urokinase
Antidote : inhibiteur de la plasmine (Iniprol)
- ActilyseR (rt-PA) = agent de choix
Antidote : acide tranexamique (ExacylR)
Enumérez 2 activateurs physiologiques et 2 activateurs utilisés en thérapeutique du plasminogène ?
Enumérez 2 inhibiteurs physiologique et 2 inhibiteurs utilisés en thérapeutique de la conversion du plasminogène en plasmine?
→ Enumérez 2 activateurs physiologiques et 2 activateurs utilisés en thérapeutique du plasminogène ?
• Activateurs endogènes
- facteur XII
- kallicréine + kininogène
- activateur de l'endothélium vasculaire
• activateurs thérapeutiques 1er génération - streptokinase (STREPTASE) - urokinase (UROKINASE CHOAY, ACTOSOLV)
→ 2e génération : t-Pa recombinant par génie génétique
- alteplase (ACTILYSE)
↪ agent spécifiques de la fibrine
→ 3e génération : - ténectéplase (METALYSE) - rétéplase (RAPILYSIN) ↪ allongement de la demi-vie ↪ résistance aux inhibiteurs (PAI) ↪ agents spécifiques de la fibrine
=> Ces activateurs du plasminogène transformer celui-ci en plasmine qui peut dégrader la fibrine du caillot ou le fibrinogène, mais également l’accélérant (facteur V) et le facteur anti-hémophilique A (F VIII)
= La plasmine, appelée aussi fibrinolysine, est une protéase de 560 acides aminés qui hydrolyse la fibrine en fragments appelés produits de dégradation de la fibrine mais elle hydrolyse également le fibrinogène et d’autres facteurs de la coagulation.
L’activateur de l’endothélium vasculaire est mobilisé par l’anoxie. Sa synthèse s’accroît lors des traitements au long cours par les androgènes.
→ Enumérez 2 inhibiteurs physiologique et 2 inhibiteurs utilisés en thérapeutique de la conversion du plasminogène en plasmine?
• inhibiteurs endogènes
- α 2 antiplasmine
- α 2 macroglobuline• inhibiteurs utilisés en thérapeutique
- acide tranéxamique
- aprotinine
L’alpha2 antiplasmine est appelée antiplasmine rapide : neutralise presque instantanément toute molécule de plasmine à sa portée. Seule la plasmine opérant au niveau du caillot est à l’abri de l’effet inhibiteur de l’alpha 2 antiplasmine.
Elle est suppléée de l’alpha2 macroglobuline.
L’aprotinine est un inhibiteur actif sur diverses protéases.
L’acide tranexamique inhibe la fixation de la plasmine sur le fibrinogène et inhibe les facteurs transformant le plasminogène en plasmine.
Aprotinine
- partir du poumon de bœuf,
- polypeptide d’environ 50 acides aminés présent dans divers organes
- inhibiteur de certaines enzymes protéolytiques comme la trypsine, la chymotrypsine, la plasmine, de certains activateurs du plasminogène et de la kallikréine.
- joue un rôle essentiel dans l’activation du facteur XII, c’est-à-dire dans l’initiation de la coagulation.
- indiquée dans les syndromes hémorragiques d’origine fibrinolytique où elle antagonise les effets de la plasmine. - utilisée en chirurgie cardiaque sous circulation extracorporelle pour réduire le risque hémorragique par fibrinolyse.
- peut aussi être utilisée dans le traitement des pancréatites aiguës et des épidermolyses bulleuses où l’on suspecte une activation de diverses protéases.
NDICATIONS THÉRAPEUTIQUES
Traitement adjuvant lorsque les techniques chirurgicales conventionnelles apparaissent insuffisantes (voir rubrique 5.1) :
Pour l’amélioration de l’hémostase ;
Comme colle tissulaire pour améliorer la cicatrisation ou pour renforcer les sutures en chirurgie vasculaire et dans les anastomoses gastro-intestinales ;
Pour le collage des tissus, afin d’améliorer l’adhérence de tissus distincts (par exemple lambeaux tissulaires, greffes, greffes de peau mince [greffes en filet]).
L’efficacité a été démontrée chez les patients entièrement héparinisés
