V- 35 Anti-paludiques Flashcards
Classification chimique des anti-paludiques ?
1) quinoléines dont 4-amino-quilonéine → quinine QUINIMAX → chloroquine NIVAQUINE → méfloquine LARIAM (primaquine en ATUn contre P. vivid : amino-8-quinoléine)
2) antimétabolites = inhibiteur compétitif de la biosynthèse de l’ADN parasitaire
→ proguanil-atovaquone MALARONE
→ proguanil-cholorquine SAVARINE
3) antibiotiques = inhibiteurs de la synthèse protéique
→ cycline : doxycycline DOXYPALU => traitement prophylactique
4) artémisinine et ses analogues (pont endopéroxyde)
→ dihydroartémisinine = arténimol
→ artésunate (MALACEV IV)
→ artéméther + luméfantrine RIAMET
Quinine
- Classe = Antiparasitaire systémique, antiprotozoaire, antipaludéen, appartenant à la classe des méthanolquinoléines (molécules présentant un noyau quinoléique).
- Extrait à partir de l’écorce du quinquina
Molécule adaptée au traitement prophylactique et curatif en l’absence de résistance du fait de son action schizonticide prolongée et rapide. Chez P. vivax, P. malariae et P. ovale, ces résistances sont rares alors qu’elles sont plus fréquentes chez P. falciparum.
Mécanismes d’action
- digestion de l’hémoglobine dans la vacuole digestive du parasite donne de la ferriprotoporphyrine IX normalement polymérisée en hémozoïne puis éliminée
→ la quinine se complexe à la ferriprotoporphyrine IX empêchant son élimination
→ accumulation de ferriprotoporphyrine IX (Fe II) toxique pour le parasite (action schizonticide sur la forme érythrocytaire des 4 espèces de plasmodium)
- action dénaturante pour les protéines du parasite
- empêche l’incorporation du phosphore dans l’ADN et l’ARN
- diminue la fixation active d’oxygène par le Plasmodium
Structure : alcaloïde naturel, dérivée de l’écorce du quinquina, avec un noyau quinoléïque relié au cycle quinucléique par un alcool secondaire
PK
- métabolisme hépatique par le CYP 3A4
- élimination biliaire et urinaire sous forme inchangée
- t1/2 : 10h (augmenté chez le sujet impaludé)
EI :
☞ Cinchonisme du quinquina :
- trouble auditifs (acouphènes, baisse de l’acuité auditive),
- visuels (rétrécissement du champ visuel, diplopie),
- digestifs
- cardiaques
- neurologiques
-hypoglycémie (par augmentation de la sécrétion d’insuline) : perfusion de glucose 10% et surveillance glycémique
- fièvre bilieuse hémoglobinurique (hémolyse intravasculaire): tubulonéphrite aigue fébrile (accident immuno-allergique) avec fièvre, douleurs lombaires, ictère, hématurie, pâleur
=> ARRET du traitement +++
-arythmie (surdosage) :
=> surveillance ECG
- action curarisante et anti-tétanique des muscles striés (HEXAQUINE utilisée pour les crampes musculaires)
- photosensibilté
- allergie cutanée : prurit, éruption
- toxicité hématologique ; anémie hémolytique, thrombopénie
- hypotension si injection IV trop rapide
- convulsion à forte dose
-nécrose par voie IM
=> voie de dernière intention avec injection lente
Suivi du traitement
> contrôle de la quininémie pendant 72h min
- surveillance de la glycémie et de l’ECG
- parasitée doit diminuer de 25% à J3 et être nulle à J7 et J28 +++
- guérison définitive pour P. falciparum
-rares cas de résistances enregistrés
CI
- hypersensibilité
-troubles du rythme et de la conduction (sauf en cas de neuropaludisme)
=> ECG avant le début du traitement et pendant toute sa durée
- antécédent de fièvre bilieuse hémoglobinurique
- inflammation locale, nécrose ou abcès
AD
- déficit en G6PD : majore e risque d’hémolyse
- méfloquine : majoration du risque proconvulsiviant avec la quinine IV
↪ délai de 7 jours pour passer de la méfloquine à la quinine
↪ délai de 12h pour passer de la quinine à la méfloquine
Indications de la quinine
Indications :
1) forme simple de paludisme à P. falciparum = voie orale (quasiment plus utilisée)
2) forme simple de paludisme avec vomissement : voie IV
8mg/kg/8h avec relais per os à l’arrêt des vomissements par une cure complète
→ atovoquone + proguanil MALARONE
→ artéméther + luméfantrine RIAMET
→ arténimol + pipéraquine EURARTESIM
3) Paludisme grave (urgence vitale +++) : quinine IV en 2e intention après Artésunate IV
Dose de charge de 16 mg/kg puis perfusion IV de 8mg/kh/8h jusqu’à disparition des signes de gravité, puis relais per os par une cure complète de :
→ atovoquone + proguanil MALARONE
→ artéméther + Luméfantrine RIAMET
→ arténimol + pipéraquine EURARTESIM
En cas de palusdisme multirésistant (Asie +++) et quinine maintenue : associer Quinine + Doxycycline
+ traitement associés : Glucose IV, diazepam, apports hydro-électrolytiques, transfusions globulaires, antibiothérapie à large spectre, oxygénothérapie.
Mécanisme de résistance / chloroquine
- Libération 40 à 50 fois plus rapidement du médicament
→ perte de la charge possible associée avec la lysine76 altère l’activité du PfCRT et conduit à un afflux de CQH2 2+ à l’extérieur de la vacuole digestive ce qui éloigne le médicament de son site d’action (répulsion)
Antimétabolites utilisés contre le paludisme ?
proguanil + atovaquone MALARONE VO
proguanil + chloroquine SAVARINE VO
proguanil PALUDRINE VO
- Le chlorhydrate de proguanil
→ agit principalement par l’intermédiaire de son métabolite hépatique, le cycloguanil
→ structure de biguanide
→ inhibiteur de la dihydrofolate réductase (DHFR) = inhibition de la synthèse d’ADN et d’ARN par inhibition de la synthèse d’acide tétrahydrofolique
→ partiellement efficace sur les formes parasitaires hépatiques
→ rarement utilisé seul - Atovaquone :
→ Inhibe le transport des électrons au niveau du complexe du cytochrome bc1 des mitochondries
du parasite et diminue le potentiel de membrane
de la mitochondrie = inhibition de la synthèse d’ADN et d’ATP
PK
- Absorption lente te complète de la prodigue
- Distribution érythrocytairen passage du placenta et dans le lait maternel
- métabolisme hépatique (CYP 2D6) en cycloguanil actif ++
- élimination rénale
- t1/2 proguanil = 14h
- t1/2 cycloguanil = 19h
Indications
→ MALARONE (proguanil + atovaquone) en 1ere intention de l’accès palustre à P. falciparum : traitement ambulatoire par VO de 4 comprimés en 1 prise pendant 3 jours
→ MALARONE en prophylaxie du paludisme à P. falciparum : 1 cp de 250lg/100mg par jour à heure fixe pendant 3 mois maximum
Débuter la veille ou le jour du départ, pendant le séjour puis poursuivre 7 jours après le retour
→ SAVARINE (proguanil + chloroquine) en prophylaxie contre le paludisme à P. falciparum
1 cp de 200mg/100g par jour pour un adulte (après le repas)
Débuter la veille du départ pendant le séjour puis pendant 4 semaines suivant le retour
→ PALUDRINE en prophylaxie du paludisme à P. falciparum (rare)
2 cp/ jour chez l’adulte
Débuter la veille du départ, pendant le séjour puis 4 semaines après le retour
EI : bonne tolérance en général
> troubles digestifs
> troubles cutanés, alopécie, aphtes buccale
+ EI de la chloroquine si association (cardio, 👀 et cutané)
CI
- hypersensibilité
- insuffisance rénale sévère avec la MALARONE (proguanil/atovaquone)
- rétinopathoe avec la SAVARINE (proguani/chlorquine)
Antibiotique : doxycycline
MA
- inhibition de la synthèse protéique parasitaire par fixation à la sous-unité 30S ribosomale + altération de la membrane cytoplasmique des Plasmodium (schizonticides sanguin)
- inhibition de nombreux systèmes enzymatiques microbiens par chélation des cations des métaux bivalents
Struture : tétracycline
PK
- bonne absorption digestive : diminuée en présence d’aliments
- bonne diffusion tissulaire mais insuffisante dans le LCR
- métabolisme hépatique
- élimination mixte
- t1/2 : 16-22h
Indication :
Traitement prophylactique du paludisme à P. falciparum, du voyageur se rendant dans les zones d’endémie en cas de résistance, de CI ou d’intolérance à la méfloquine
- action lente vis-à-vis de la forme schizonte CQ-résistant
- en association avec un antipaludique à action rapide : chloroquine ou quinine
→ adultes et enfants > 40kg : 1cp de 100mg/jour
→ enfant < 40kg, 50 en 1 prise/jour
A prendre la veille du départ puis pendant le séjour et continuer 4 semaines après le retour.
CI : grossesse et enfant < 8 ans coloration et hypoplasie de l’émail dentaire)
Artémisinines et dérivés
- Arténimol (= dihydroartémisinine) + Pipéraquine EURARTESIM VO
- Artéméther + Luméfantrine RIAMET VO
- Artésunate ARSUMAX VO
- Classe = Antiparasitaire systémique, antiprotozoaire, antipaludéen
- Extrait à partir de l’Armoise annuelle
Mécanisme d’action (encore très discuté)
=> L’hémoglobine est consommé, l’hème est libéré : le fer est libre et catalyse l’artémisinine
=> Le fer de l’hème clive le pont endoperoxyde : formation d’un carbone radical très réactif qui alkyle des cibles moléculaires chez le parasite (pFATP6) et les rend donc non fonctionnels
→ absence de résistance
→ mais les chélateurs du fer inhibent l’effet de l’artémisinine et de ses dérivés
Structure de l’artémisinine : lactone sesquiterpènique d’origine naturelle extraite du Quinghaosu (Armoise naturelle) avec un pont peroxyde indispensable à l’activité. La lactone est responsable d’une mauvaise biodisponibilité (instabilité métabolique)
→ réduction de la lactone (en lactol) = dihydroartémisinine = arténimol
→ création de dérivés de la dihydroartémisinine
↪ soit éther = artéméther
↪ soit esther = artésunate
Structure de la luméfantrine : aryl-amino-alcool
PK
- artéméther et artésunate sont métabolisés en dihydroartémisine active
- inhibition du CYP 2D6 +++
- t1/2 des dérivés de l’artémisinine sontr très brèves donc association avec un autre antipaludique nécessaire, en relais
Indications
→ EURARTESIM (arténimol + pipéraquine) et RIAMET(Artéméther + Luméfantrine) = traitement de 1ere intention de l’accès palustre simple à P. falciparum
↪ EURARTESIM : 4 cp au moment du diagnostic puis 1 prise de 4 cp/j pendant 3 jours à heure fixe
↪ RIAMET : 4 cp au moment du diagnostic puis 5 prises de 4 cp à 8, 24,36,48 et 60 heure après la 1ere prise
- absence de résistance à l’artémisinine et à ses dérivés
- 100 fois plus actif contre le parasite que les autres anti-paludées.
→ Artésunate IV : traitement de 1ere intention du paludisme grave
2,4 mg/kg à H0, H12 H24 puis 1 fois/jours pendant 3 jours puis relais oral par EURARTESIM (dihydroartémisinine + pipéraquine) ou RIAMET(riméfantrine + artéméther)
EI
- troubles cardiaques +++ palpitations, allongements du QT (troubles du rythme à type torsade de pointes)
- troubles digestifs
- troubles cutanés allergiques
- céphalées, vertiges, asthénie
- toux
- arthromyalgies
CI
- 1er trimestre de grossesse, allaitement
- hypersensibilité
- antécédent de QT long, troubles du rythme, hypokaliémie, hypomagnésémie
- médicaments métabolisés par CYP 2D6 (flécaïnide, metoprolol, imipramine, amitryptyline, clomipramine)
- traitement concomitant par d’autres médicaments torsadogènes
AD
- méfloquine
- quinine
Chloroquine
→ Mécanisme d’action :
- Base faible qui s’accumule dans la vacuole digestive en suivant un gradient de pH puis même mécanisme que la quinine = blocage de la dégradation de la ferriprotoporphyrine IX en hémozoïne
=> un des mécanismes envisagés pour la résistance à la chloroquine consiste en l’altération du gradient de pH qui entraînerait l’expulsion du médicament. Nombreuses souches de P. palcipaarum résistantes dans toutes les zones d’endémies et des cas de résistance de P. vivat observés en Asie du Sud-Est et Océanie
- L’hydroxychloroquine augmente le pH lysosomial dans les cellules présentatrices d’antigène. Dans des conditions inflammatoires, l’hydroxychloroquine bloque les récepteurs de type Toll des cellules dendritiques plasmacytoïdes. Les récepteurs de type Toll conduisent à la production d’interféron et poussent les cellules dendritiques à mûrir et à présenter des antigènes aux lymphocytes T. L’hydroxychloroquine, en diminuant les signaux des récepteurs de type Toll, réduit l’activation des cellules dendritiques et le processus inflammatoire.
→ Structure : amino-4-quinoléine
→ PK
- diffusion dans tous les tissus
- métabolisme hépatique en métabolites moins actifs
- élimination rénale
- t1/2 long = 10 à 30 jours
- index thérapeutique étroite : 0,3-1,9 mg/L
→ Indication : traitement curatif mais surtout PROPHYLACTIQUE +++
↪ accès palustre à P. vivax, ovale, malariae ou knowlesi
Chloroquine : 10mg/kg à H0 puis 5 mg à H6 e H24
↪ chimioprophylaxie antipalustre
le jour de l’arrivée dans la zone impaludée + toute la durée du séjour et 4 semaines après le retour
> NIVAQUINE (chloroquine) 1cp/jour
> SAVARINE (chloroquine + proguanil): 1cp/jour
☞ autres indications : hydroxychloroquine :
- lupus
- polyarthrite rhumatoïde
→ EI
- troubles 👀 en cas de traitement prolongés +++ : troubles de l’accommodation, opacification de la cornée, rétinite pigmentaire irréversible
=> surveillance ophtalmologique avant et pendant le traitement (surtout si utilisation chronique en chimioprophylaxie) - une forte affinité pour la mélanine (dont découlent certaines propriétés dermatologiques et la toxicité rétinienne)
- troubles cutanés : prurit, éruptions, photosensibilisation++
- cardiotoxicité ♥ : augmentation du CT, troubles de la conduction, voire choc cardiogénique
- troubles hépatiques (élévation des transaminases) et hématologiques rares (agranulocytose, thrombopénie)
- troubles digestifs
- céphalées, convulsions
- troubles auditifs : acouphènes, surdité
CI
- hypersensibilité
- rétinopathie (sauf en cas de traitement curatif du paludisme et si on ne dispose pas d’autres traitements antipaludique)
PE
- IR ou IH : adaptation de posologie
- topique gastro-intestinaux et anti-acides : diminution de l’absorption digestive
- ciclosporine : augmentation de la cicosporinémie (majore les EI)
- hormones thyroïdiennes : risque d’hypothyroïdie
méfloquine
Mécanisme d’action :
- même que la Chloroquine (Base faible qui s’accumule dans la vacuole digestive en suivant un gradient de pH puis même mécanisme que la quinine = blocage de la dégradation de la ferriprotoporphyrine IX en hémozoïne)
- mais action schizonticide sur les formes intra-érythrocytaires asexuées du P. falciparum chlororésistant
→ apparition de résistance en Asie du SE et Afrique de l’Ouest par mutation conduisant à l’expulsion de la méfloquine hors de la vacuole digestive du parasite (comme la chloroquine)
Structure : quinoléine-4-méthanol
PK
- bonne diffusion érythrocytaire
- métabolisme hépatique par le CYP 3A4 en métabolites inactifs
- élimination biliaire lente (augmentée chez les sujets impaludés)
- t1/2 long (15 à 30 jours) : 1 prise/jour ou 1 prise/ semaine en chimioprophylaxie
Indications
→ traitement prophylactique anti-palustre (y compris chez le femme enceinte) : 1 cp de 250mg/semaine chez l’adulte
Débuter 10 jours avant le départ puis pendant le séjour et 3 semaines après le retour
> éviter les administrations prolongées > 3 mois +++
> en cas de séjour prolongé : Atovoquone + Proguanil MALARONE ou Doxycycline DOXYPALU
EI
- effet pro-convulsivant +++
- possible effet tératogène
- troubles cardiaques ♥ : bradycardie, troubles du rythme
- troubles digestifs : nausée , vomissemnets
Mais administration possible chez :
- la femme en âge de procréer voyageant en pays endémique chloroquino-résistant : contraception conseillée pendant toute la durée du traitement et dans les 3 mois qui suivent son arrêt
- la femme enceinte en prophylaxie à partir du 2e trimestre de grossesse
- la femme enceinte en traitement curatif d’un accès simple si contre-indication ou résistance de la quinine
CI
- hypersensibilité
- antécédant de convulsion
- troubles psychiatrique et antécédant
- antécédant fièvre bilieuse hémoglobinurique
- insuffisance hépatique sévère
- valproate de sodium (DEPAKINE) : majore le risque de convulsions par inhibition du métabolisme de la méfloquine
AD
-allaitement
-quinine IV : majoration du risque pro-convulsivant
↪ délai de 7 jours pour passer de la méfloquine à la quinine
↪ délai de 12h pour passer de la quinine à la méfloquine
Prophylaxie/ paludisme
- résistances observées et chimioprophylaxies recommandées ne sont plus classées par zone mais sont inscrites en toutes lettres pour chaque pays concerné dans le Bulletin Epidémiologique Hebdomadaire
- choloroquine, chloroquine + proguanil, Atovaquone + Proguanil, Méfloquine et Doxycycline
- 1 cp/jour pour tous sauf pour la méfloquine (1/semaine) et proguanil
-le jour de l’arrivée dans la zone impaludée jusqu’au retour + 4 semaines sauf pour
→ méfloquine : début 10 jours avant le départ pour apprécier la tolérance, pendant le séjour, puis pendant 3 semaines après le retour
→ atovaquone / proguanil : début la veille ou le jour-même, pendant le séjour puis pendant 7 jours après le retour
Traitement présomptif ou de réserve du paludisme
Proguanil + Atovaquone
ou Artéméther + Luméfantrine (à emporter lors d’un voyage > 10 jours et à utiliser si fièvre à plus de 12 heures d’une structure de soins)
Antipaludiques autorisés chez la femme enceinte
- quinine
- chloroquione
- méfloquine (si CI ou résistance à la quinine)
- atavoquone+ proguanil
Antipaludiques CI en cas de grossesse
- arténimol + pipéraquine
- artéméther + luméfantrine (au 1e trimestre)
- doxycycline (aux 2 et 3e trimestres)
