CANCERO IV-27 Dysglobulinémies monoclonales de signification indéterminée (en lien avec immuno) dont la maladie de Waldenström Flashcards
Immunoglobinémie monoclonale ?
Caractéristiques ?
Quelles techniques pour affirmer le caractère monoclonal ?
-immunoglobulines sont synthétisée par les lymphocytes B
-composée de 2 chaines légères identiques (kappa ou lambda) et de 2 chaines lourdes identiques (alpha, gamma, delta ou mu)
-immunoglobuline monoclonale désigne une situation où ces immunglobulines sont produites en excès suite à une lymphoprolifération clonale B, maligne ou bénigne
= gammapathie monoclonale
Caractérisée par :
=> homogénéité dans l’ISOTYPIE (un seul type de chaîne légère, une seule classe et sous-calsse de chaîne lourde),
=> homogénéité dans l’allotypie et l’idiotypie
=> séquence en AA et structure du site Ac déterminée
=> PM fixe et charge électrique homogènes
> > électrophorèse des protéines plasmatiques (EPP) est un examen biologique simple qui permet une appréciation quantitative mais également qualitative des principales composantes protéiques sanguines
> > électrophorèse des protéines urinaires (EPU) permet d’obtenir renseignements à partir d’un échantillon d’urines (concnetrées 50 fois)
> > électrophorèse effectuée sur le LCR/ liquide de ponction
Pour démontrer le caractère monoclonal
> démontrer les propriétés de mono-isotypie : immunoprécipitation = permet la mise en évidence de la chaîne lourde et de la chaîne légère
=> deux méthodes : immunoélectrophorèse et immunofixation
Principe :
1) séparation des protéines par électrophorèse
2) immunoprécipitation de chaque chaîne grâce à des Ac spécifiques et comparaison avec un témoin connu
> démontrer l’identité de charge : électrophorèse
⚠ Étude des protéines sériques
•Protides totaux
•Électrophorèse des protéines++
⚠ Identification du composant monoclonal
•Immunofixation +++
•Immunoélectophorèse
•Immunotypage
⚠ Examens complémentaires
•Dosage pondéral des Ig
•Protéinurie de Bence-Jones
•Dosage des chaînes légères libres (CLL)
Electrophorèse des protéines plasmatiques : but ? interprétation?
- permet l’analyse à la fois qualitative et quantiative des protéines plasmatqiues
- premier examen à réaliser en cas de suspicion d’immunoglobuline monoclonale.
- EPS est un examen de biologie médicale qui a pour but la séparation et l’analyse des protéines sériques.
- fondée sur le principe du déplacement des protéines dans un champ électrique dans des conditions définies de force ionique, de pH et de courant électrique appliqué
-permet la séparation de 6 fractions de protéines : albumine, α1, α2, β1, β2, γ
La quantification est possible à partir du dosage des protéines totales et de la détermination des % des fractions protéiques
- réalisée sur gel d’agarose, traditionnellement
- électrophorèse capillaire en veine liquide est de plus en plus utilisée car automatisée. Elle est plus sensible que le gel d’agarose pour détecter une immunoglobuline monoclonale
- anomalie qualitative ou quantitative peuvent apparaitre sur le profil de l’EPS dans les zones correspondant à ces 6 fractions. Il peut exister, par exemple,
- une hypoalbuminémie dans une dénutrition,
- une augmentation des α1 et des α2-globulines au cours du syndrome inflammatoire
- une augmentation des β-globulines dans les carences martiales
EPP : principe ? principale raison pour laquelle elle est réalisée ? valeurs usuelles :
albumine ?
α1-globuline : (α1-trypsine + orosomucoïde) :
α2-globuline : (haptoglobine + céruloplasmine + CRP) ?
β-globuline (transferrine + IgA + bêta-lipoprotéine) ?
γ-globuline : (IgE + IgM + IgG + IgD) ?
Migration électrophorétique des protéines du sérum ou des urines sur un support d’agarose : Ig monoclonales homogènes dans leur charge et leur PM
=> bande étroite supplémentaire sur gel = pic étroit après intégration densitométrique
=> quantification
(VIGILANCE A L’INTERPRETATION : pas de bande supplémentaire si migration au sein des bandes normales ou trop faible concnetration mais excrétion urinaire souvent ; les techniques très sensibles peuvnet dépister des Ig non relevantes cliniquement en faible quantité)
recherche d’une immunoglobuline monoclonale
> migre la plupart du temps dans la zone des γ-globulines
(parfois bêta ou alpha2-globuline)
Plusieurs volets
> tracé électrophorétique : visualise le profil protéique du patient : albumine, alpha1, alpha 2, bêat, gamma-globuline
> quantités : en % et en valeurs absoues
Analyse quantitatve
albumine : 38-48 g/L
α1-globuline : (α1-trypsine + orosomucoïde) : 1-3 g/L
α2-globuline : (haptoglobine + céruloplasmine + CRP) = 4-9 g/L
β-globuline (transferrine + IgA + bêta-lipoprotéine) : 5-10 g/L
γ-globuline : (IgE + IgM + IgG + IgD) : 7-15g/L
Analyse qualitative : se fait grâce au trait électrophorétique
> tracé anormal
-pic pointu à base étroire en bêta ou gamma : gammapathie monoclonale
-augmentation globale et homogène des gammaglobulines “en dome” : gammapathie polyclonale
- effondrement des gammaglobulines : hypogammaglobulinémie
Quand réaliser une électrophorèse des protéines plasmatiques ?
- protidémie élevée (éliminer déshydratation)
- infections à répitition des voies aériennes supérieures et pulmonaires car Ig polyclonaux effondrés
- douleurs osseuses non traumatiques sans anomalies à l’examen radiologqiue standard
- polyarthrite inexpliquée
- adénopathie, splénomégalie
- neuropathoe périphérique inexpliquée
- purpura vasculaire
- anormalies de l’hémogramme sans cause évidente (principalement anémie, lymphopénie isolée ou hyperlymphocytose)
- vitesse de sédimentation élevée avec CRP normale (en dehors de la grossesse, en tenant compte de l’âge)
- hypercalcémie (corrigée en fonction de l’albuminémie/protidémie)
- insuffisance rénale récente sans obsatcle
- protéinurie significative (> 0,5g/L)
- certaines anomalies osseuses radiologques : fractures vertébrales suspecte, fracture pathologique, géodes
présentation clinique qui évoque une hémopatie maligne?
douleurs osseuses, altération de l’état général, adénopathie, syndrome tumoral
Symptômes ou signes biologiques qui amènent à suspecter une dysglobulinémie et à réaliser des examens complémentaires
→ signes évocateurs d’un myélome
→ signes en rapport avec l’immunoglobuline
- syndrome d’hyperviscosité : accidents thrombotiques artériels ou veineux, signes neurologiques (céphalées, troubles du comportement), signes ORL (vertige, nystagmus), signes ophtalmologiques (baisse de l’acuité visuelle), signes cardiovasculaires (hypotension orthostatique, insuffisance cardiaque)
- manifestations auto-immunes: AHAI, anticoagulant circulant, facteur rhumatoïde augmenté, thrombopénie autoimmune, cryoglobulinémie, agglutinine froide
- VS augmenté +++
- hyperprotidémie totale
→ signes évocateurs de maladie de Waldenström
- signes généraux : asthénie
- syndrome lymphoprolifératif : adénopathie et hépatosplénomégalie
- syndrome hyperviscosité
- neuropathie périphérique
- signes évocateurs d’une baisse des Ig : infections à répétition, notamment bactéreinnes
TOUS ces signes doivent conduie à réaliser une EPP
Diagnostic d’une dysglobulinémie ?
→ EPP
pic étroit et symétique dans la zone des gamma-globulines
Absence de pic étroit à l’électrophorèse ne permet pas d’écarter le diagnostic de myélome (à chaîne légère [10% des myélomes] ou non sécrétant)
→ A l’immunofixation : par la confirmation du caractère monoclonal de l’Ig, et de son typage
- Ig de structure normale mais en quantité augmenté : Ig complète, IgA, IgM, IgD, IgE
- IgG : chaînes légères ou lourdes
- Ig entière avec chaînes libres monoclonales sériques ou urinaires
→ Le dosage pondéral des Ig permet de rechercher un effondrement des autres fractions protéiques
Autres examens complémentaires à réaliser / dysglobinémie ?
→ biologique
> hémogramme et VS
> Bilan rénal : ionogramme sanguin et urinaire, créatinémie, urée sanguine
> protéinurie des 24h : systématique en cas de gammapathie monoclonale. En cas de résultat élevé, il faudra alors réaliser une électrophorèse urinaire (EPU) et une immunofixation de protéines urinaire (IPU) afin de typer la protéinurie et de rechercher une protéine de Bence Jonces
> bilan phsophocalcique
> dosage de la bêta2-microglobulinémie
→ MYELOGRAMME par ponction sternale
→ radiographie osseuse
Gammapathie monoclonale de signification indéterminée : MGUS
gammapathie monoclonale la plus fréquente : 3% des plus de 70 ans
- lymphocprolifération bénigne, mais c’est un diagnostic d’éimination +++
- réaliser les mêmes examens complémentaires que dans le myélome afin de déterminer une pathologie maligne
- Découverte fortuite +++
- Contextes : infections virales (EBV, CMV, VIH, VHC..), MAI, infections bactériennes (tuberculose, endocardites, H. pylori), parasitaires (leismaniose, paludisme, transplantation (30%), cancers épithéliaux
•MGUS = Ig monoclonale=secrétée par un clone de LB=tumeur bénigne (parfois « pré-malin »)
•Evolution:
–Disparition spontanée : 2%
–1% par an évolue en hémopathie (~10% au total): myélome ++, lymphome, LLC, Waldenstrom..
> Surveillance : tous les 3 mois pendant 1 an puis tous les 6 mois, puis 1 fois/an si la MGUS est stable
Critères de diagnostic de la MGUS ?
- patients asymptomatiques : pas d’AEG ni douleurs osseuses
- taux peu élevé du composant monoclonal (<30g/l = moins de 2 fois la normale supérieure): IgG dans 75% des cas sans baisse du taux des autres fractions du dosage pondéral des Ig
- PAS DE SIGNE DE CRAB (pas d’hypercalacémie, pas d’atteinte rénale, pas d’anémie, pas d’atteinte osseuse)
- biologie normale : calcémie, créatinémie, absence d’anémie, bêta2-microblobuline normale
- protéinurie faible ou nulle (< 1g/j) avec protéine de Bence-Jones rarement retrouvée (pronostic péjoratif dans ce cas)
- plasmocytose médullaire < 10% sur myélogramme, avec plasmocytes non dysmorphiques
- stabilité du pic mnoclonal et absence d’évolutivité dans le temps : la MGUS n’est affirmée qu’après un recul de 1 an au minimum
Risque de MGUS ?
-possible évolution vers une hémopathie maligne (15% à 10 ans) > myélome multiple = maladie de Kahler > maladie de Waldenström > Lymphome non Hogkinien > Leucémie lymphoïde chronique
Facteurs de risque
- pic monoclonal initialement élevé
- isotype IgA ou IgM (MGUS non IgG)
- plasmocytose > 5%
- hypogammaglobulinémie associée
- protéinurie de Bence Jones détectée
- Dosage des chaines légères libres sériques : ratio kappa/lambda anormal (< 0,26 ou > 1,65)
Facteurs de risque d’évolution maligne de MGUS ?
- pic monoclonal initialement élevé
- isotype IgA ou IgM (MGUS non IgG)
- plasmocytose > 5%
- hypogammaglobulinémie associée
- protéinurie de Bence Jones détectée
- Dosage des chaines légères libres sériques : ratio kappa/lambda anormal (< 0,26 ou > 1,65)
•MGUS = Ig monoclonale=secrétée par un clone de LB=tumeur bénigne (parfois « pré-malin »)
•Evolution:
–Disparition spontanée : 2%
–1% par an évolue en hémopathie (~10% au total): myélome ++, lymphome, LLC, Waldenstrom..
> Surveillance : tous les 3 mois pendant 1 an puis tous les 6 mois, puis 1 fois/an si la MGUS est stable
Surveillance d’une MGUS?
surveillance régulière
> rythme : tous les 3 mois pendant 1 an puis tous les 6 mois, puis 1 fois/an si la MGUS est stable
> surveillance clinique : état général, recherche de douleurs osseuses, de syndrome tumoral
> surveillance paraclinqiue : hémogramme, EPP, créatininémie, calcémie, protéinurie des 24h, protéinurie de Bence-Jones +/- radiographies osseuses
Lymphocproliférations malignes
-Myélome multiple
-Leucémie lymphoïde chronique
-Lymphomes
> Lymphome non-Hodgkinien
> Maladie de Hodgkin
> Lymphome de Burkitt
> Lymphome cutané
-Maladie de Waldenström
Maladie de Waldenström (non au programme de l’internat)
-hémopathie maligne rare caractérisée par une prolifération mixte lymphoplasmocytaire sécrétant une IgM monoclonale
- translocations chromosomiques : gènes des chaînes lourdes/proto-oncogènes (cmyc, bcl2, PAX5)
- cellules tumorales = lympho-plasmocytes à IgM (mb et sécrétés)
- blocage de la commutation de classe et baisse des autres isotypes
-Activité Ac parfoirs connue
> anti-I (AHAA ou maladie des agglutinines froides)
> anti-MAG (neuropathe périphérique sensitive)
- nombreuses conséquences de l’hyperviscosité et des chaînes légères libres
- surtout les hommes
-clinique :
> asymptomatique le plus souvent
> AEG parfois
> Syndrome tumoral
> Syndrome d’hyperviscosité
> Neuropathie périphérique sensitive, symétrique
> Syndrome d’insuffisance médullaire rare
> Pas de lésion osseuse, contrairement au myélome
-examens paracliniques
> Hémogramme : anémie normochrome arégérative avec hématies en rouleaux, hyperleucocytose, plaquettes normales ou diminuée
> VS très augmentée : > 70 mm la 1ere heure
> hyperprotidémie
> EPP : pic monoclonal en gamma
> Immunofixation : IgM monoclonale avec chaine légère kappa dans 80% des cas
> Protéinurie faible, parfois présence de protéinurie de Bence-Jones et de chaînes libres dans les urines
> myélogramme :
- infiltration lymphoïde polymorphe de la moelle avec lymphoplasmocytaire
-excès de mastocytes et d’éosinophiles
Evolution : lente et chronique avec une médiane de survie de 10 ans
Facteurs de mauvais pronostic : âge > 65 ans, hypoalbuminémie, élévation de la bêta 2-microglobuline, cytopénie
Complication :
- neuropathie périphériqe
- infetions
- amylose AL
- hyperviscosité : faire un fond d’oeil régulièrement
- complications rénales
- transformation en lymphome de haut grade de grande malignité, de mauvais pronostic
Traitement
- abstention thérapeutique en cas de forme asymtomatique avec un pic monoclonal
- chimiothérapie en cas d’ascension du pic monoclonal
- traitement symptomatique des complications
