HEMOSTASE/COAGULATION V 16 Anti-vitamine K Flashcards
Indications des AVK ?
Indications spécifiques des AVK
- prévention au long cours des thrombus ventriculaires gauches
- prévention des complications thromboemboliques de la FA valvulaire et des prothèses vasculaires
-cardiopathies emboligènes : traitement au long court
☞ AC/FA : arythmie Cardiaque par Fibrillation Auriculaire (prévention de la formation d’un caillot : pas de situation d’urgence : sinon possible de traitement par héparine)
☞ valvulopathie mitrale
☞ prothèse valvulaires notamment mitrales et mécaniques
-maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) en relais de l’héparine : 3 à 6 mois
> thrombose veineuse profonde
> embolie pulmonaire
> SAPL (syndrome des antiphospholipides), thrombophilie congénitale
- en cas de chirurgie, il faudra faire un relais par héparine : lorsqu’ils seront opérés, il ne faut pas qu’il y ait d’effet anti-AVK.
- prévention des thromboses sur cathéter
- syndrome coronarien aigu compliqué, en relais de l’héparine, pour la prévention des complications thrombo-emboliques secondaires
Les AVK ne sont jamais administrés en urgence.
Empêchent la croissance du thrombus : la fibrinolyse qui continue à agir, détruira le thrombus.
(N’ont pas le même mécanisme que thrombolytiques. Ils permettent d’éviter une aggravation clinique : embolie pulmonaire)
Posologies et modalités de traitement par AVK ?
- jamais administrés en urgence
→ relais à un traitement héparinique
→ adaptation posologique strictement individuelle en fonction de l’INR (plus l’INR est important, plus le risque hémorragique est important) - dosage à J2-J3 : dépistage hypersensibilité individuelle
Puis tous les 2 à 4 jours jusqu’à stabilisation
Espacement (maximum 1 mois)
☞ si changement de posologie, contrôle entre J2 et J4
-AVK : traitement oral à prendre 1 fois/jour, le soir de préférence
-il existe d’importantes variations interindividuelles et il n’y a donc pas de posologie fixe pour les AVK
-en règle générale, on commence par 1 cp/jour (20mg pour le Préviscan) et on modifie les doses par paliers de 1/4 de comprimé (5mg)
=> PAS de dose de charge
Le délai d’obtention de l’équilibre thérapeutique ne peut être atteint qu’au bout de 7 jours.
Cas particuliers :
☞ sujets âgés : commencer à doses plus faibles (3/4 comprimé)
☞ enfant : AVK non contre-indiqués mais il faut réaliser une surveillance stricte de l’INR, et adapter les doses au poids
☞ adulte de faible poids : comme pour le sujet âgé, on commence à doses plus faibles
Contre-indications aux AVK ?
-hypersensibilité aux AVK ou à l’un des excipients
-insuffisance hépatique sévère mais insuffisance rénale possible ⚠
-association avec un médicament suivant :
☞ ASA à dose anti-inflammatoire (>3g/j) ou quelle que soit la dose en cas d’association à un ulcère gastro-duodénal
Les AINS ont une action anticoagulante par leur effet antiagrégant sur les plaquettes sanguines. En cas d’administration conjointe d’AINS et d’anticoagulant, le temps de coagulation peut être excessivement allongé et entraîner un risque hémorragique. En outre, les AINS entraînent un risque d’érosion et d’ulcères digestifs susceptibles de saigner, plus longtemps sous anticoagulant. ⚠
☞ miconazole : voie générale ou gel buccal
☞ AINS pyrazolé (phénylbutazone)
☞ millepertuis
Autres CI :
☞ grossesse (3 premiers mois +++) et allaitement
Les AVK sont strictement contre-indiqués lors du premier et du troisième trimestre de grossesse : risque tératogène au premier trimestre et risque hémorragique en fin de grossesse
- dans certaines situations rares, où l’héparine pose problème (les AVK peuvent être utilisés au cours du 2e trimestre de grossesse mais ça reste exceptionnel !)
- seule la warfarine et l’acénocoumarol sont autorisées pendant l’allaitement car le passage dans le lait est faible. Le Préviscan (fluindione) est contre-indiqué.
☞ risque hémorragique
☞ insuffisance rénale hépatique sévère
☞ Hypersensibilité ou intolérance au gluten pour le Previscan (fluidione)
-Troubles psychiatriques ou socio-économiques empêchant la compréhension et la compliance du traitement
Risque hémorragique +++
- intervention neurochirurgicale récente
- ulcère gastro-duodénal récent ou évolutif
- varice oesophagienne
- HTA maligne
- AVC (hors AVC secondaire à une cardiopathie ischémique)
- insuffisance rénale sévère avec clairance créatinine < 20mL/min
-prise d’alcool
> prise aigue : augmente l’effet anticoagulant
> prise chronique : diminue l’effet anticoagulant
⚠ Précautions d’utilisation
- modification du traitement associé
- pathologie intercurrente (trouble du transit, fièvre)
→ surveillance rapprochée des INR
⚠ PAS d’injection IM sous AVK
⚠ PAS de ponction lombaire
⚠ PAS de ponction articulaire
Interactions médicamenteuses avec AVK ?
-la liste des médicaments est très longue !
PHARMACODYNAMIQUE
→ modification apport et absorption de la vitamine K
• apport en vitamine K : alimentation (abats, choux, laitue, épinard)
• synthèse endogène de la vitamine K : antibiothérapie large spectre (fluoroquinolones, les macrolides, les cyclines, le cotrimoxazole, et es céphalosporines, favorisent les surdosages en AVK)
• absorption de la vitamine K (accélérateur de transit; résine chélatant sels biliaires : cholestyramine, huiles minérales)
→ augmentation du risque hémorragique
• médicaments ayant pour cible l’hémostase : anti-plaquettaire, anti-coagulant
→ modification de la synthèse des facteurs de coagulation
• augmentation de la synthèse des facteurs : oestro-progestatifs, corticoïdes à haute dose
• diminution de la synthèse des facteurs : salicylés, paracétamol à forte dose, stéroïdes anabolisants
PHARMACOCINÉTIQUE
• Résorption
AVK : acides faibles
Anti-acide ou alcalinisant → diminution de la résorption
• liaison à l'albumine AVK lié à 97% → compétitif, potentialisation ⚠ phénylbutazone, AINS, salicylate, sulfamides (hypoglycémiants ou antibactérien), fibrates
• catabolisme hépatique ☞ inhibiteur enzymatique (allongement 1/2 vie) - dérivés azolés (miconazole) - allopurinol - chloramphénicol
☞ inducteurs enzymatiques
- barbituriques
- rifampicine
- griséofulvine
- alcool
- millepertuis
Facteurs modifiant la sensibilité aux AVK ?
-traitements ou situations potentialisant les AVK
• par augmentation de la fraction libre en AVK : AINS, sulfamides, statines, lévothyroxine
• par diminution du catabolisme hépatique : TRIFLUCAN (fluconazole), TAGAMET (cimétidine), FLAGYL (métronidazole)
• par diminution de la synthèse des facteurs vitamine K-dépendants : AINS, amiodarone, insuffisance hépatocellulaire, cholestase
-traitements ou situations inhibant l’action des AVK
> par augmentation de la destruction hépatique : barbiturique, TEGRETOL (carbamazépine), Rifampicine, Di-hydran
> par augmentation de la synthèse des facteurs vitamien K dépendants : oestrogènes, vitamine K, corticoïdes
> aliments à teneur élevée en vitamine K
Effet indésirables des AVK?
→ hémorragie+++
- hématomes musculaire (proscrire injection en IM)
- hématomes digestives : hématémèse ou mélénas
- hémorragies cérébro-méningées, les plus graves en particulier chez les sujets âgés et hypertendus
→ complications cutanées : urticaire, rash cutané, nécrose cutané. Ce sont des accidents rares mais graves survenant en début de traitement, surtout en cas de déficit en protéine C ou S
→ complications immuno-allergiques : insuffisance rénale aigue, insuffisance hépatique, insuffisance médullaire
→ tératogène
AVK et grossesse
La poursuite d’une anticoagulation pendant la grossesse est nécessaire dans 2 situations
→ en préventif : risque de thrombose élevé
→ en curatif : maladie thrombo-embolique, prothèse valvulaire mécanique
Les AVK sont contre-indiqués pendant le 1er et le 3e trimestre de grossesse de façon absolue ⚠ (passage de la barrière hémato-placentaire)
☞ risque tératogène majeur de la 6e à la 12e semaine
☞ risque hémorragique pour la mère en fin de grossesse, pendant l’acouchement et en post-partum ; risque hémorragique pour l’enfant également enfin de grossesse
- en conséquence, le traitement de choix pendant la grossesse est l’héparine
- toutefois, au deuxième trimestre de grossesse, les AVK peuvent être prescrits notamment lorsque l’héparine pose problème
AVK et surdosage
Si surdosage asymptomatique en AVK
> priviligier la prise en charge ambulatoire si le contexte le permet
> préférer l’hospitalisation s’il existe un ou plusieurs facteurs de risque individuels (âge, comorbidités, antécédents hémorragiques)
> dans tous les cas, contrôler l’INR le lendemain et reconduire les mesures thérapeutiques recommandées
> rechercher la cause du surdosage
Si surdosage avec hémorragie, administration de PPSB (concentré de facteurs vitamines K dépendants) en IV (facteurs de coagulation II, VII, IX et X, médicaments dérivés du sang, traçabilité)
☞ accidents hémorragiques : période à risque = initiation
→ saignement
- fatals, majeurs, mineurs
- 3% d’accidents majeurs par année de traitement (⚠ non négligeable)
- risque lié à l’intensité du traitement, âge du patient, interférence médicamenteuse : il y a sans cesse des microlésions/ hémorragies internes qui ne se développement pas.
☞ antidote : vitamine K1
- 4 < INR < 6 : arrêt 24h, pas d’apport vitamine K
- INR entre 6 et 10 : arrêt 24h à 48h + vit K (1mg) puis reprise d’une dose inférieure
- INR > 10 : arrêt du traitement, 5mg de Vitamine K1 voie orale
Rappels : Objectif : INR entre 2 et 3
sauf si prothèse valvulaire mécanique ou embolie systémique récidivante : INR entre 3 et 4
→ si hémorragie grave, quel que soit l’INR :
- HOSPITALISATION
- arrêt du traitement
- 10 mg de vitamine K1 VO ou IVL
- concentré facteurs vitamine K dépendants (PPSB :
• complexe prothrombinique : concentré des facteurs
II - prothrombine
VII - proconvertine
IX - facteur antihémophilique B
X - facteur de Stuart
AVK et grossesse
La poursuite d’une anticoagulation pendant la grossesse est nécessaire dans 2 situations
→ en préventif : risque de thrombose élevé
→ en curatif : maladie thrombo-embolique, prothèse valvulaire mécanique
Les AVK sont contre-indiqués pendant le 1er et le 3e trimestre de grossesse de façon absolue ⚠ (passage de la barrière hémato-placentaire)
☞ risque tératogène majeur de la 6e à la 12e semaine
☞ risque hémorragique pour la mère en fin de grossesse, pendant l’acouchement et en post-partum ; risque hémorragique pour l’enfant également enfin de grossesse
- en conséquence, le traitement de choix pendant la grossesse est l’héparine
- toutefois, au deuxième trimestre de grossesse, les AVK peuvent être prescrits notamment lordque l’héparine pose problème
Surveillance des AVK?
-à la fois clinique et biologique
→ recherche de signes d’intolérance (allergies)
• premier contrôle après la 3e prise de l’AVK soit le matin du 4e jour pour dépister une hypersensibilité
→ recherche de signes d’hémorragie
• second contrôle 3 à 6 jours après le premier contrôle pour mesure l’efficacité
✯ Surveillance biologique
→ repose sur le dosage de l’INR qui est calculée à partir du TQ
- expression en “ratio” de temps de Quick
INR = (TQ du malade/TQ du témoin)^ISI
avec ISI = Index de sensibilité international - spécifique du réactif utilisé
→ expression en ratio normalisé (INR : international normalized ratio)
→ objectif est le plus souvent de 2,5 (entre 2 et 3) sauf dans les cas des valves mécaniques mitrales et du SAPL où il est plus élevé (3,7 soit entre 2 et 4,5)
NB : TQ = temps de recoagulation d’un plasma citraté en présence de calcium et d’un extrait tissu-laire dénommé thromboplastine
- INR 2,0-3,0
↪ maladie thromboembolique veineuse : prévention, traitement
↪ cardiopathie emboligène : prothèse valvulaire biologique, fibrillation auriculaire, valvulpathie, IDM compliqué - INR 3,0-4,0
↪ prothèse valvulaire mécanique
↪ embolies systémiques récidivantes
L’INR doit être dosé régulièrement
- tous les jours ou tous les 2 jours pendant le relais héparine-AVK
- puis deux fois par semaine pendant 2 semaines
- puis 1 fois/semaine pendant 2 semaines
- puis 1 à 2 fois par mois en cas d’INR stable
- en cas de modification de traitement (changement de posologie des AVK, arrêt ou introduction d’un autre médicament), un INR doit être réalisé à 48-72h
l’INR informe sur l’équilibre de l’anticoagulation
- INR < 2 = sous-dosage donc risue de thrombose
- INR entre 2 et 3 = équilibre selon la pathologie
- INR supérieur à 4,5 = surdosage donc risque hémorragique (surtout au-delà de 5)
En fonction de l’INR et de la clinique, on décidera ou non de modifier les posologies (diminution en cas de surdosage et augmentation en cas de sous-dosage)
Les AVK : généralités
- première cause de mortalité iatrogène ⚠
- anticoagulants oraux, dérivés soit de l’hydroxycoumarine, soit de l’indane 1,3dione qui
=> empêchent la synthèse hépatique en inhibant le cycle de regénération de la vitamine K au niveau de l’hépatocyte
=> et empêchent l’étape ultime de carboxylation de l’acide glutamique des facteurs vitamine K dépendants impliqués dans le système de coagulation
☞ ne participe pas à la synthèse protéique de ces facteurs
(Cette adjonction de radicaux ionisés permettra fixation du calcium nécessaire à la liaison de ces facteurs de la coagulation sur les phospholipides (facteur tissulaire).
→ inhibition de VKR : quinone ≠> hydroquinone (KH2)
→ inhibition de VKOR : quinone ≠> époxyde (KO)
- substrat suicide
→ inhibiteurs compétitifs :
• inhibition de l’oxyde réductase : pas de vitamine K sous forme oxydée active - gamma carboxylase hépatique non fonctionnelle
• pas de carboxylation des facteurs vitamine K dépendants (protéine C et protéine S + facteurs II, VII, IX, X)
→ in vivo uniquement
→ effets différés
Il existe 4 facteurs de la coagulation vitamine K-dépendants : facteurs II, VII, IX, X et deux inhibiteurs de la coagulation vitamine K dépendants : les protéines C et S
Ils permettent de prolonger les tests de coagulation et de retarder la formation de fibrine.
Il existe 3 grands types d’AVK
- Acénocoumarol (Sintrom, Minisintrom) : dérivé de la colmarien, t1/2 courte = 8h
- Fluindione (Préviscan) : dérivé de l’indane-dione, t1/2 longue = 30h
- Warfarine (Coumarine) : dérivés de la colmarien, t1/2 longue = 40h
Variabilité interindividuelle : variation du gène de la VKOR
- sensibilité accrue
- résistance
Polymorphisme du CYP 450 (dérivés coumariniques)
⚠ Le 1er décembre 2018, l’ANSM a décidé de mettre en place une mesure de réduction du risque
supplémentaire en restreignant les indications thérapeutiques aux seuls renouvellements de
traitement par Préviscan pour les patients déjà bien équilibrés.
Forme naturelle de la vitamine K = forme oxydée KO
→ 2 sources :
- apports alimentaires (légumes verts, abats, viande)
- synthèse endogène (les bactéries intestinales)
→ liposoluble => bile
→ circonstances de carence en vitamine K :
- défaut d’apport
- défaut de synthèse endogène (antibiotiques large spectre ⚠)
- défaut d’absorption : résines, huiles minérales, accélérateurs de transit/laxatifs
Paramètres pharmacocinétiques des AVK
- voie orale
- absorption
• intestinale
• rapide
• F > 80% - distribution
• liaison aux protéines plasmatiques > 95%
• interactions médicamenteuses ⚠ - métabolisme
• hépatique - élimination
• rénale et biliaire
Baisse du TP en 48-72h
Equilibre en 5 jours minimum
• Cinétique d’action dépend des demie-vies des facteurs de la coagulation
• demi-vie FVII = 4h
- Persistante jusqu’à 72h après arrêt du traitement
Signes d’hémorragie
Quel est le traitement le plus approprié en cas de surdosage ?
- saignements : épistaxis, gingivorragie,
- ecchymoses inhabitués
- selles noires
- Injection de PPSB
- Transfusion de sang frais
Pourquoi les AVK n’agissent pas immédiatement ?
- Le facteur VII chute le plus précocement suivi du IX, suivi du X et enfin du X. La vitesse de baisse de ces facteurs est due à leur demie-vie différente. Celui qui a la demi-vie, la plus courte, chute en premier.
- Les VII, IX, X et II ont respectivement des t1/2 de 5, 24, 40 et 72h. Pour que l’effet se manifeste dans sa plénitude, il faut donc attendre 72h, ce qui ne signifie pas que l’effet n’apparaît qu’après 72h : l’apparition de l’effet dépend du produit, de sa dose, de la charge préalable en vitamine K.
Relais Héparine → AVK
- L’AVK est introduit soit le même jour que l’héparine soit après plusieurs jours d’héparine.
- Comme l’AVK n’est efficace qu’au bout de plusieurs jours, il faut maintenir le traitement par héparine tant que l’INR n’est pas dans la fourchette thérapeutique.
Prenons l’exemple de l’introduction de la fluindione chez un patient avec un INR cible entre 2 et 3 :
• à J1, l’AVK est débuté sans arrêter l’héparine ;
• à J4, il faut doser l’INR :
– habituellement, l’INR est inférieur à 2 et il faut poursuivre l’association AVK et héparine et répéter les INR de façon rapprochée ;
– l’héparine est arrêtée lorsqu’on a obtenu deux INR consécutifs supérieurs à 2, si l’INR cible se situe entre 2 et 3.
Si l’héparine est une HNF, sa dose est adaptée en fonction du TCA pendant le relais.
Si c’est un HBPM, la dose reste inchangée pendant le relais.
En général le relais est terminé à J6.
Si l’INR tarde à s’élever, il faut augmenter la dose d’AVK par quart de comprimé.
Chez le sujet âgé ou dénutri, on débute par des doses d’AVK moindre.
Chez le sujet dénutri, il est prudent de doser l’INR dès J3
