CANCERO IV- 28 Dysmyélopoïèse Flashcards
Définition des dysmyélopoïèses ?
dysmyélopoïèse = syndrome myélodysplasique = myélodysplasie
= affection clonale de certaines cellules souches de la moelle osseuse : cellules myéloïdes ou pluripotentes
→ hématopoïèse inefficace : division cellulaire élevée ou apoptose ↑
- insuffisance médullaire ✯ qualitative (défaut de maturation) et non quantitative
→ atteinte d’une ou de plusieurs lignées hématologiques
→ atteinte d’une ou plusieurs cytopénies sanguines : anémie et/ou leucopénie et/ou thrombopénie
=> dysplasie des cellules périphériques et/ou médullaires
=> moelle pourtant riche quantitativement (insuffisance médullaire est en réalité qualitative → “avortement intramédullaire”) - surtout chez le sujet âgé (médiane de découverte 70 ans)
- anomalie chromosomique fréquente
-risque : évolution vers une leucémie aigue myéloïde (LAM) dans 3à à 40% des cas
→ importance d’un diagnostic précoce et d’une surveillance régulière
Etiologie et Facteurs de risque
- SMD (syndrome myélodysplasique) sont en général primitifs (pas de cause retrouvée) : surviennent en l’absence d’antécédents connus ou d’exposition à risque
- incidence de cette pathologie augmente avec l’âge et on considère que c’est une affection du sujet âgé (médiane 72 ans)
-15% des cas : SMD secondaire
→ chimiothérapies (alkylants et inhibiteurs de la topo-isomérase II, hydroxyurée, analogue des purines = fludarabine)
→ exposition à des irradiations
→ toxiques : benzène et dérivés (tabagisme)
→ maladies hématolologiques acquises (aplasie médullaire, hémoglobinurie paroxystique nocturne)
→ maladies constitutionnelles : trisomie 21, maladie de Fanconi, maladie de Kostmann
Clinique : diagnostic de SMD
-circonstances de découverte : asymptomatique dans 50% des cas : découverte fortuite
→ AEG dans 30% des cas, asthénie prédominante
→ signes d’anémie: pâleur, asthénie, dyspnée
→ signes en rapport avec une thrombopénie et/ou neutropénie dans certaines situations : syndrome hémorragique (hémorragie cutanéo-muqueuse), syndrome infectieux (infections à répétition)
→ tableau plus général de maladie dysimmunitaire
→ la présence d’un syndrome tumoral exceptionnel
-interrogatoire
→ terrain : antécédents familiaux
→ exposition à certains facteurs de risque
→ prise de traitements
→ signes en rapport avec un ou des cytopénies, signes de maladie dysimmunitare associée
-examen clinique
> peut être normal +++
> recherche de signes de cytopénie
- syndrome anémique : asthénie, pâleur, dypnée
- syndrome hémorragique (épistacis, purpura)
- syndrome infectieux
> évaluation du retentissement des cytopénies
> recherche de syndrome tumoral : splénomégalie, autres signes rares
Confirmation diagnostic de SMD
1) HEMOGRAMME avec taux de réticulocytes et frottis sanguin
> anémie dans 90% des cas : normochrome, normocytaire ou macrocytaire, arégénérative +++
→ plaquettes :
-thrombopénie dans 50% des cas : modérée ou plaquettes normales
-anisocytose plaquettaire, plaquettes géantes hypogranulaires
→ leucocytes :
- neutropénie dans 50% des cas, avec ou non une leucopénie associée
- de dystrophies cellulaires +++(micromégacaryocytes, polynucléaires dégranulés, noyau pelgérisé)
-déficit possible en MPO (myéloperoxydase) ou PAL (phosphatase alcaline)
- anomalies fonctionnelles : ↓ chimiotactisme, phagocytose et bactéricidie
2) MYELOGRAMME (avec coloration de Perls) avec décompte du pourcentage de blastes, évaluation de la dysmyélopoïèse et coloration de Perls : affirme le diagnostic en objectivant des anomalies morphologiques caractéristiques
- moelle à cellularité normale ou augmentée le plus souvent, synonyme d’une insuffisance qualitative ou non quantitative
- anomalie morphologique (=dysplasie) d’une ou plusieurs lignées :
☞ lignée rouge : dysérythropoïèse
- érythroblastes macrocytaires
- asynchronisme de maturation nucléo-cytoplasmique
- fragmentation nucléaires, défaut de coloration = anomalie hémoglobinisation
- anisocytose, poikilocytose,
- sidéroblastes en couronne si coloration de Perls = mise en évidence du fer
☞ lignée granuleuse : dysgranulopoïèse
- anomalie de maturation : dégranulation des myélocytes et métamyélocytes, promyélocytes à grosses granulations
- excès de cellules immatures
☞ lignée mégacaryocytaire : dysmégacaryopoïèse
- micromégacaryocytes
- MK à noyau non lobulé
- MK multinucléés
- pourcentage de blastes variable, supérieur à 5% mais inférieurs à 20% (au-delà = leucémie!)
3) cytogénétique par CARYOYTPE médullaire à partir du myélogramme
- intéret diagnostic et pronostique
- caryotype systématique sauf si patient âgé avec diagnostic certain
- anormal dans 50% des cas de SMD primitif et 80% des cas de SMD secondaires
- anomalies de bon pronostic
• délétion du bras long du chromosome 5 [5q-, del(5q)]
→ prédominance féminine, âgée
→ anémie macrocytaire
→ numération plaquettaire normale ou ↑ mais MB monolobés
→ Evolution favorable (15% vers LA)
→ besoins transfusionnels +++
→ si autres anomalie chromosomique associée : 40% → LA
• délétion partielle du bras long du chromosome 20 : [20q-, del(20q)]
• perte complète du chromosome Y
-anomalie de mauvais pronostic • monosomie 7 - la plus fréquente après del(5q), la plus fréquente chez l'enfant - infection à répétition - pancytopénie, MO hypoplasique - évolution progressive en LAM - médiane de survie : 1 an
• délétion partielle du bras long du chromosome 7 [7q-, del(7q)]
• délétion partielle du bras long du chromosome 17 [17q-, del(17q)]
• translocation touchant le chromosome 17 : t(15;17) ou t(7;17)
SMD secondaire à un toxique médicamenteux
• caryotypes complexes : > 2 anomalies
⚠ parfois nécessaire de réaliser une hybridation in situ en fluorescnce (FISH) : s’il est impossible de réaliser un caryotype normal (nécessité d’éliminer une monosomie 7 de mauvais pronostic)
- anomalie de pronostic intermédiaire : autres anomalies cytogénétiques
4) Biopsie médullaire : utile uniquemeny en cas de moelle pauvre ou fibreuse
Bilans complémentaires à réaliser/ diagnostic d’un SMD?
→ recherche d’un diagnostic différentiel dans les formes sans excès de blastes
- bilan martial: fer serrique, transferrine
- dosage des folates et de la vitamine B12
- sérologie virale : HBV, HCV, VIH
- bilan métabolique : bilan hépatique, bilan rénal, TSH, bilirubine, haptoglobine
- recheche de syndrome inflammatoire : VS, CRP
→ bilan du terrain : recherche d’un clone d’hémoglobinurie paroxystique nocturne
→ bilan pré-thérapeutique :
- ferritinémie : avant la mis en place d’un support transfusionnel
- typage HLA et érythrocytaire : en prévision d’une allogreffe ou d’une chimio intensive
- phénotypage érythryocytaire
- dosage sérique d’EPO
diagnostic différentiels d’un SMD ?
-signes dysmyélopoïèse :
> carence en B12 ou folates
> infection VIH
> Hémopathie
> Syndrome inflammatoire
> prise de certains traitements : isoniazide), chimiothérapie
> exposition à des toxiques : plomb, cuivre
- de même, si taux de blastes > 20%, on ne parle plus de syndrome myélodysplasique mais de leucémie aigue (selon la classification OMS)
Classification des SMD
- classification Franco-Américao-Britannique (FAB) : plus utilisée
- classification OMS (depuis 1999) : en vigueur qui possède une valeur pronostique; différente de la FAB
=> distinction est faite entre anémie réfractaire et cytopénie réfractaire
=> l’AREB-t (anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation) est considérée comme une leucémie aigue puisque le taux de blastes > 20%
=> LMMC (leucémie myélomonocytaire chronique) est considérée comme un syndrome myéloprolifératif
Syndrome 5q-
épidémiologie : femme > 60 ans
présentation : anémie macrocytaire arégénérative et hyperplaquettose parfois massive
myélogramme : présence de mégacaryocytes géants unilobés
caryotype : délétion du bras long du chromosome 5 impliquant la région 5q31.1
pronostic : évoltion en général favorable, avec peu de risque de transformation en leucémie aigue
→ cas particulier de SMD
syndrome d’anémie réfractaire sidéroblastique associée à une hyperplaquettose ?
- association d’un SMD et d’un syndrome myéloprolifératif
- caryotype : souvent normal
- mutation JAK 2 fréquemment retrouvé
LMMC = (leucémie myélomonocytaire chronique)
✯ LMMC
-considéré comme syndrome myéloprolifératif par la classification OMS
-présentation syndrome tumoral important
- MYELOGRAMME
- riche +++
- hyperplasie et dysmyélopoïèse granuleuse (différence myélocytes dégranulés et monocytes délicate)
- monocytes et promonocytes
- blastes généralement < 5% (pas de critère de classification) mais valeur pronostic
CARYOTYPE (diagnostic différentiel avec la LMC)
→ pas de chromosome Philadelphie retrouvé
→ monosomie 7, trisomie 8, del bras court 12 (12p-)
✯ LMMC juvénile
- splénomégalie volumineuse
- lésions cutanées 30% des cas
- infections graves +++ dans 50% des cas
- blastose périphériques > 5%
- blastose médullaire entre 10 et 20%
- dysmyélopoïèse marquée sur la ligne plaquettaire
- HbF > 10%
- mutations N-RAS et PTPN11
- évolution rapide vers leucémie aigue
Facteurs pronostiques des myélodysplasies ?
-score IPSS (International Prognosis Scoring System) basé sur
> pourcentage de blastes médullaires
> caryotypes
> nombre de cytopénies (Hb< 100g/L, GB < 1,8 G/L, plaquettes < 100G/L)
Autres éléments
- importance des cytopénies
- type de cytopénie : une neutropénie ou/et une thrombopénie sont de mauvais pronostic
- anomalies cytogénétiques : de mauvais pronostic sauf délétion 5q et la perte isolée du chromosome Y
- présence d’une surchrage en fer
Evolutions possibles et complication des SMD
-évolution chronique dont la survie varie de qq mois à plusieurs années
-2 grands risques évolutifs
> risque majeur d’acutisation en leucémie aigue myéloïde (LAM) : les SMD constituent les état pré-leucémiques les plus fréquents et évoluent vers une LAM dans 30 à 40 % des cas
→ risque d’aggravation des cytopénies
-certaines autres complications peuvent survenir au cours d’un état myélodysplasique, le plus souvent en rapport avec les traitements :
> hémosidérose (accumulation d’hémosidérine dans un tissu ou dans des cellules.) secondaire aux transfusions itératives
> allo-immunisation anti-HLA
> infection virale post-transfusionnelle
> effets indésirables des chimiothérapies
Traitement des SMD
objectifs :
- ralentir la progession en leucémie aigue et améliorer la survie du patient
- atténuer les conséquences des cytopénies tout en limitant les effets indésirables du traitement
- améliorer la qualité de vie
si asymptomatique : pas de traitement nécessaire !
-dépend
• de l’âge du sujet et de sons état général
• des anomalies chromosomiques
• des l’intensité des signes hématologiques (scores IPSS)
-curatif : greffe de moelle osseuse (haut risque, < 65 ans) si blastose médullaire faible
-symptomatique
• transfusions GR et/ou plaquettes
• antibiothérapie à large spectre si syndrome infectieux et neutropénie
traitements symptomatiques du SMD ?
-traitement de l’anémie
→ transfusion itératives de culots érythrocytaires (concentrés de GR phénotypés)
=> besoins importants transfusion si Hb< 80g/L
⚠ surcharge de fer ou hémochromatose post-transfusionnelle : prévenir par des chélateurs de fer dè que le taux de ferritine atteint 1000ng/mL (déféroxamine DESFERAL, défériprone FERRIPROX, déférasirox EXJADE)
- EPO recombinante permet à plus de 60% des patients d’obtenir une indépendance transfusionnelle mais celle-ci à durée limitée
✯ Si < 100g/l
→ del(5q-) : lénalidomide
→ pas de del 5q- : dosage EPO
• si < 500 UI/L : EPO
• si > 500 UI/L : besoins transfusionnels ?
si oui (ou si échec EPO) = transfusion + chélateur de fer.
Lénalidomide : disparition possible de 5q- : action spécifique sur le clone pathologique
→ traitement de la thrombopénie
- transfusion plaquettaite à limiter car elles sont vite inefficaces (allo-immunisation). Il faut les réserver aux patients avec une hémorragie, avant un geste chirurgical, ou en cas de traitement par myélosuppresseurs
• danazol : androgène, si thrombopénie sévère
→ traitement de la neutropénie
- traitement des infections
- facteurs de croissance sont peu efficaces : G-CSF : correction de la neutropénie mais traitement de courte durée
Traitement spécifiques
> SMD à haut risque ?
> SMD à faible risque ?
✯ SMD à haut risque
- allogreffe de cellules souches hémotopoïétiques : traitement de choix.
Cela permet de réaliser une chimiothérapie intensive auparavant (chimiothérapie intensive, agents déméthylants). Mais les indications sont posées au cas par cas, en fonction du patient et de la présence de donneur ou non
⚠ pas de greffe chez les > 65 ans
- chimiothérapie par agents hypométhylants : traitement de référence chez le sujet âgé, l’étude chez le sujet jeune, en absence de donneur compatible ou de contre-indication à la greffe
• 5-azacytidine = VIDAZA : analogue de la pyrimidine.
= inactivation des ADN méthyl-transférase : hypométhylation de l’ADN
→ réexpression des gènes du cycle cellulaire
EI : toxicité hématologique (thrombopénie, leucopénie), une réaction au site de l’injection ainsi qu’une toxicité gastrique (nausée, vomissement)
✯ SMD à risque faible (faible, intermédiaire faible)
- Abstention thérapeutique en cas de cytopénie modérée ou asymptomatique
- traitement de l’anémie : aucun traitement spécifique n’a l’AMM dans le cadre des SMD
- Traitement de la neutropénie : le G-CSF n’est pas recommandé
- Traitement de la thrombopénie : androgénothérapie, hors AMM
- lénalidomide (dérivé de la thalidomide) est utilisée dans les syndromes 5q-
