HEMOSTASE/COAGULATION V - 16 - Anticoagulants d'action immédiate

Question 1

Inhibiteurs directs de la coagulation ?

Answer 1

• inhibe la voie commune de la coagulation et diminue ainsi la génération de la thrombine. Il est métabolisé par le foie et éliminé par voie biliaire (métabolite inactif) et par voie rénale (métabolite actif).

Anti-FXa directs : rivaroxaban (XARELTO), apixaban (ELIQUIS), edoxaban (LIXIANA)
→ ⚠ HNF, HBPM, fondaparinux augmente considérablement (x 1000) l’activation naturelle de l’antithrombine anticoagulante) en s’y liant

Anti-FIIa direct (inhibiteur de la thrombine): argatroban (voie parentérale), dabigatran (voie orale)
→ ⚠ HNF (et HBPM) qui augmente considérablement (x 1000) l’activation naturelle de l’antithrombine (anticoagulante) lié au FIIa, en s’y liant + se lie au FIIA (pas HBPM)

NB :
• Rappel : antithrombine agit sur IXa, Xa et IIa

 •  ,   Rappel sur les héparines :  L’action de l’héparine sur l’AT III est double. Premièrement, son fragment de haute affinité induit un changement de configuration de l’AT III qui augmente considérablement l’affinité de celle-ci pour les facteurs IIa et Xa. Deuxièmement, le fragment de faible affinité rapproche le facteur IIa du site d’action de l’AT III. Pour que l’AT III désactive la thrombine (IIa), les deux mécanismes, changement de conformation et rapprochement, sont aussi importants l’un que l’autre. Pour désactiver le facteur Xa, par contre, le rapprochement ne joue pas de rôle

 •  Rappels sur HBPM Avec leur segment de haute affinité, elles peuvent induire le changement de configuration nécessaire pour que l’AT III fixent les facteurs IIa et Xa, mais leur chaîne est trop courte pour bien affronter le IIa (thrombine), ce qui explique leur action plus faible contre celle-ci. Par contre, elles ont une activité anti-Xa supérieure [1]. Leur taille plus petite explique leur faible liaison plasmatique et endothéliale, ce qui rend leur action plus prédictible.

Question 2

Dabigatran etexilate (PRADAXA) gélule

Answer 2

• inhibiteur réversible de la thrombine IIa
• prodrogue orale convertie par des estérases (dans le sang) en dabigatran qui inhibe la thrombine
• action immédiate
• faible PM → diffusion dans le caillot
• prophylaxie veineuse dans le contexte de chirurgie orthopédique à haut risque (prothèse totale de hanche ou de genou), initialement à 100 mg/j puis poursuivi à la dose de 200mg/j pendant 10 jours (genou) et 28 à 35 jours pour la hanche
• prévention de l’accident vasculaire cérébral AVC et de l’embolie systémique chez les patients adultes présentant une fibrillation atriale à la dose de 150 mg 2 fois par jour jusqu’à 79 ans et de 110 mg/j 2 fois par jour au delà

⚠ Pas pour le traitement des TVP

PHARMACOCINÉTIQUE : prédictible

• prodrogue
• biodisponibilité : 6,5% (gélule FERMEE ⚠ mais pas de variabilité donc pas de problème)
• LPP = 35%
• Métabolisation : P-gp inhibiteurs
• t1/2 = 9-13h
• élimination 80% rénale active ⚠

PRENDRE AU COURS DU REPAS : (permet d’avoir moins de variabilité dans le traitement)
😊 pas de nécessité de contrôle biologique : fenêtre thérapeutique large

INTERACTION MEDICAMENTEUSE
→ Pharmacocinétiques : substrats du CYP 3A4 et P-gp (β bloquant, inhibiteur calciques, statines (atorvastatine, simvastatine), macrolides (érythromycine), venlafaxine)

→ Pharmacodynamiques : AINS

⚠ Interactions médicamenteuses spécifiques au dabigatran :

• Antiarythmiques : amiodarone, dronédarone, quinidine, vérapamil ⚠
• Médicaments de la transplantation : ciclosporine, tacrolimus

CONTRE-INDICATION

• Allergie, grossesse, allaitement
• Situations à risque hémorragiques
• Insuffisance hépatique sévère
• Insuffisance rénale sévère : 30 à 50 mL/min
• > 80 ans
• gastrite/RGO/oesophagite

EFFETS INDESIRABLES
- Risque hémorragique (moins d’hémorragie cérébrales par rapport aux AVK : le cerveau extrêmement riche en facteur tissulaire lié au mécanisme d’action différent - action sur le facteur VII pour les AVK- MAIS + de saignements gastro-intestinaux : prise par voie orale donc pas de coagulation par effet local s’il existe des saignements)

EN CAS DE SURDOSAGE
antidote : idarucizumab (PRAXBIND)

MISES EN GARDE
Les risques sont les mêmes qu’avec les AVK
- hémorragiques si surdosage
- thrombotiques si sous-dosage

Question 3

Apixaban ELIQUIS
Rivaroxaban XARELTO
Edoxaban LIXIANA

Answer 3

• inhibiteur oral réversible (pas lié de façon covalente) du facteur Xa actif
• directement actif
• action immédiate
• faible PM → diffusion dans le caillot
• prévention des évènements thromboemboliques veineux dans la chirurgie orthopédique
  ☞ pas d’AMM si cancer : utiliser HBPM

PHARMACOCINÉTIQUE (rivaroxaban et apixaban)
- prédictible
- variabilité inter et interindividuelle acceptable (<40%)
→ pas de contrôle biologique

• biodisponibilité : 80%
• LPP = 94% (pas de problème d’interaction médicamenteuse)
• t1/2 : 7-12h `
• métabolisation: CYP 3A4 (⚠ pas pour edoxaban) + substrats de P-gp
  ⚠ inhibiteur de P-gp ((β bloquant, inhibiteur calciques, statines (atorvastatine, simvastatine), macrolides (érythromycine), venlafaxine)…)
• élimination : 33% rénale active, 33% rénale inactive, 33% fécale

PRENDRE AU COURS DU REPAS (permet d’avoir moins de variabilité dans le traitement)
😊 pas de nécessité de contrôle biologique : fenêtre thérapeutique large

NB : Edoxaban a l’AMM mais pas n’est pas commercialisé en France

INTERACTION MEDICAMENTEUSE
Assez peu nombreuse
→ Pharmacocinétiques : substrats du CYP 3A4 et P-gp
→ Pharmacodynamiques : AINS

CONTRE-INDICATION
Allergie, grossesse, allaitement
Situations à risque hémorragiques
insuffisance hépatique sévère
En fonction des molécules, insuffisance rénale sévère : 
(Dabigatran : Cl creat 30 à 50 ml/min)
Rivaroxaban : Cl creat 15 à 49 ml/min

Apixaban : 
Si au moins 2 de ces facteurs:
- creat > 133 μmol/L
- 80 ans
- < 60 Kg
Ou Cl creat 15 à 29 ml/min

EFFETS INDESIRABLES
Risque hémorragique (moins d’hémorragie cérébrales par rapport aux AVK : le cerveau extrêmement riche en facteur tissulaire)

EN CAS DE SURDOSAGE
- Andexanet α ANDEXXA
AMM conditionnelle
perfusion forte dose, pas très maniable
"leurre" car ressemble au facteur Xa

MISES EN GARDE
Les risques sont les mêmes qu’avec les AVK
- hémorragiques si surdosage
- thrombotiques si sous-dosage

Question 4

XARELTO = rivaroxaban comprimé

Answer 4

inhibiteurs du F Xa : dérivé de l’oxazolidone

• per os, avec une très bonne biodisponibilité (80%)
• prohphylaxie dans la chirurgie thrombotique à haut risque thrombotique (prothèse totale de hanche ou de genou) 10 mg en 1 prise quotidienne
• dans la fibrillation auriculaire en prévention des AVC ischémiques 20 mg en 1 prise
• dans le traitement des thromboses veineuses profondes 15 mg 2 fois par jour jusq’au 21e jour puis 20 mg/j en 1 prise

Antidote : 
- Andexanet α ANDEXXA
AMM conditionnelle
perfusion forte dose, pas très maniable
"leurre" car ressemble au facteur Xa

INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES
→ Pharmacocinétiques : substrats du CYP 3A4 et P-gp
⚠ inhibiteurs 3A4 :
- inhibiteurs de protéases boostés par ritonavir
- cobicistat
- antifongiques azolés (kétoconazole, itraconazole, fluconazole, posaconazole)
- macrolides (érythromycine, clarithromycine, télithromycine, josamycine)
- amiodarone
- diltiazem, vérapamil
- pamplemousse (jus ou fruit)

⚠ inducteurs enzymatiques

• rifampicine
• millepertuis
• antiépileptiques

⚠ inhibiteurs PgP
Médicaments cardiovasculaires
- Verapamil, diltiazem, Quinidine, Propafénone
- Amiodarone,
- Dipyridamol
- Simvastatine
- Irbésartan
Anti-infectieux
- Erythromycine, Clarythromycine,
- Ketoconazole, Itraconazole
- Ritonavir, Atazanavir, Fosamprenavir, Nelfinavir Cobisistat, Rilpivirine,
Antitumoraux : Vinblastine, Erlotinib, Nilotinib
Immunosuppresseurs : Ciclosporine,
Médicaments du SNC : Sertraline, Fluoxétine, Duloxétine, Halopéridol, Méthadone, Quiétapine
Divers : Lansoprazole, Désogestrel

→ Pharmacodynamiques : AINS

PHARMACOCINÉTIQUE (rivaroxaban)
- prédictible
- variabilité inter et interindividuelle acceptable (<40%)
→ pas de contrôle biologique

• biodisponibilité : 80%
• LPP = 94%
• t1/2 : 7-12h `
• métabolisation: CYP 3A4 + inhibiteur de P-gp
• élimination : 33% rénale active, 33% rénale inactive, 33% fécale
  PRENDRE AU COURS DU REPAS

CONTRE-INDICATION
Allergie, grossesse, allaitement
Situations à risque hémorragiques
insuffisance hépatique sévère
En fonction des molécules, insuffisance rénale sévère 

EFFETS INDESIRABLES
Risque hémorragique (moins d’hémorragie cérébrales par rapport aux AVK : le cerveau extrêmement riche en facteur tissulaire)

EN CAS DE SURDOSAGE
- Andexanet α ANDEXXA
AMM conditionnelle

MISES EN GARDE
Les risques sont les mêmes qu’avec les AVK
- hémorragiques si surdosage
- thrombotiques si sous-dosage

Question 5

Argatroban ARGANOVA

Answer 5

usage hospitalier
Voie IV

✯ MECANISME D’ACTION

• dérivé synthétique de la L-arginine
• inhibiteur direct de la thrombine qui se lie de façon réversible à la thrombine.
• argatroban exerce son effet anticoagulant indépendamment de l’antithrombine et inhibe la formation de fibrine, l’activation des facteurs de coagulation V, VIII et XIII, l’activation de la protéine C et l’agrégation plaquettaire.
• action immédiate
• faible PM : diffusion dans le caillot

✯ INDICATIONS
Prévention et traitement de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients atteints d’une thrombopénie induite à l’héparine

✯ CONTROLE BIOLOGIQUE
adapter la dose au TCA : pas très maniable

✯ CONTRE-INDICATION

• allergie
• grossesse
• situations à risque hémorragique
• insuffisance hépatique sévère
• insuffisance rénale sévère

Question 6

Comparaison de la pharmacocinétique du rivaroxaban / dabigatran

• cible
• prodrogue
• biodisponibilité
• élimination
• métabolisme

Answer 6

CIBLE
• rivaroxaban : FXa
• dabigatran : FIIa

PRODROGUE
• rivaroxaban : non
• dabigatran : oui mais pas de facteur limitant car estérase dans le sang
Dabigatran etexilate se transforme en dabigatran (forme
active) puis élimination rénale sous forme inchangée

BIODISPONIBILITE
• rivaroxaban : 80%
• dabigatran : 6,5% mais ne varie pas

TMax
• rivaroxaban : 3h
• dabigatran : 3h

T1/2
• rivaroxaban : 7-11h
• dabigatran : 9-13h

ELIMINATION
     •  rivaroxaban : 
- 1/3 rénale active 
- 1/3 rénale inactive
- 1/3 fécale 
     •  dabigatran 
- 80% rénale active

METABOLISME/INTERACTIONS
• rivaroxaban : CYP 3A4 + P-gp inhibiteurs
• dabigatran : P-gp inhibiteurs

LPP
• rivaroxaban : 94% (pas de problème d’interaction médicamenteuse)
• dabigatran : 35%

ANTIDOTE
• rivaroxaban : andexanet α - charbon actif
• dabigatran : idarucizumab - substance dialysable

Question 7

Inhibiteurs de la Pgp

Answer 7

vérapamil
amiodarone
atorvastatine
dipyridamole
macrolides
antifongiques azolés
inhibiteurs de protéases
lopéramide

Question 8

Inducteurs de la Pgp

Answer 8

Rifampicine
millepertuis
carbamazépine
phénytoine

Question 9

Indications des AOD et principales limites

Answer 9

• fibrillation atriale non valvulaire (Aucun des AOD n’est indiqué dans la fibrillation atriale (FA) valvulaire : préférer AVK)
• en prévention de la thrombose veineuse après mise en place d’une prothèse de hanche ou de genou
• traitement curatif de la maladie veineuse thromboembolique

⚠ les AOD n’ont pas obtenu d’AMM dans la prévention de la thrombose veineuse en milieu médical, les essais comparatifs avec les HBPM n’ayant pas démontré un avantage pour le patient en termes d’efficacité.

Principales limites :

• risque hémorragique en cas d’insuffisance rénale
• absence de schéma validé de prise en charge des hémorragies sous ce type de traitement

Question 10

AOD et AVK

Answer 10

→ Pourquoi AVK plutôt que AOD
- Les AVK sont les seules molécules possibles pour la prévention au long cours des complications thromboemboliques de la FA valvulaire.
- En cas de FA non valvulaire, ils sont particulièrement intéressants chez les patients comportant des facteurs de risque de saignement sous AOD :
• petit poids
• insuffisance rénale
• grand âge.
En effet, à la différence des AOD, la dose est adaptée en fonction d’un test biologique validé.

Différences :
Les AOD ont :
• un effet très rapide sur la coagulation, au bout d’une heure : un traitement initial par héparine n’est donc pas habituellement nécessaire ;
• un risque plus élevé d’accumulation en cas d’in-suffisance rénale ;
• une fréquence moindre d’interactions médicamen-teuses et très peu d’interactions avec l’alimentation ;
• l’absence de surveillance de la coagulation en routine, ce qui le plus souvent est perçu comme un avantage par le patient et son médecin mais peut également être un inconvénient dans certaines situations, en particulier chez le patient à haut risque de surdosage ou chez le patient malobservant.
• les AOD ont des demi-vies d’élimination relativement courtes, ce qui justifie la nécessité de deux prises par jour dans le traitement initial de la maladie veineuse thromboembolique pour le rivaroxaban et le traitement au long cours de la fibrillation atriale ou de la thrombose veineuse pour le dabigatran et l’apixaban

Question 11

Surveillance biologique des AOD ?

Answer 11

• Le dosage de la créatininémie est impératif avant de débuter le traitement par AOD et la clairance doit être calculée selon la formule de Cockcroft qui a été utilisée dans les essais.
• L’‘absence de surveillance de la coagulation en routine, ce qui le plus souvent est perçu comme un avantage par le patient et son médecin mais peut également être un inconvénient dans certaines situations, en particulier chez le patient à haut risque de surdosage ou chez le patient malobservant.
• Cas particuliers où un test de coagulation peut avoir un intérêt :
  • vérification de l’observance
  • diagnostic d’un surdosage ou avant une chirurgie pour déterminer le moment où l’intervention sera possible.