V- 45 Trouble du métabolisme du fer Flashcards
Physiologie du métabolisme du fer
Le fer est présent en faible quantité dans l’organisme (3 à 4g) et est constitutif de toutes les cellules.
Le stock normal de fer est de
- 35-45 mg/kg chez l’homme
- 25 mg/kg chez la femme.
VU :
10-30 µmol/L
0,55-1,65 mg/L
C’est un oligo-élément essentiel au bon fonctionnement cellulaire: synthèse ADN, respiration cellulaire et transport d’oxygène du fait de sa capacité à échanger des électrons en situations aérobie.
L’excès de fer entraîne des dommages tissulaires en catalysant la conversion du peroxyde d’hydrogène en radicaux libres qui peuvent attaquer les membranes cellulaires, l’ADN et les protéines.
→ Le fer est constitutif de l’hème sous forme de fer ferreux Fe2+ = fer hématique (65%)
La majorité du fer fonctionnel de l’hème sous forme Fe2+ est incorporé dans l’hémoglobine, la myoglobine, les cytochromes et certaines enzymes respiratoires
→ Le fer est également le cofacteur de nombreuses réactions métaboliques sous forme de fer ferrique (Fe3+) = fer non hématique : 35%. Le fer circulant est lié à la transferrine.
Les variations de quantité de fer sont à l’origine de carences ou de surcharges en fer et sont lentes à s’installer et à corriger.
Carences ou de surcharges en fer ?
→ Les maladies secondaires à une carence en fer comportent :
• l’anémie par carence martiale = anémie ferriprive
C’est la première cause d’anémie.
• les anémies associées aux maladies chroniques C'est la seconde cause d'anémie. Les étiologies sont diverses et l'on peut retrouver : infections aigues ou chroniques (VIH, infections bactériennes, parasitoses, mycoses), anémies secondaires à des cancers, polyarthrite auto-immune, LED, sarcoïdose.
→ Les maladies secondaires à une surcharge en fer comportent :
• Hémochromatoses génétiques ou primitives
- mutation de HFE (> 95%)
- mutations d’autres gènes (plus rares)
• Surcharges en fer secondaire (transfusionnelle)
- thalassémie
- anémie sidéroblastique• Pathologies hépatiques chroniques
- hépatite B et C
- sténose hépatique
- hépatopathie alcoolique
- porphyrie cutanée tardive• Autres
- hémosidérose africaine (alimentaire)
- atransferrine congénitale• Surcharges alimentaires
Métabolisme du fer
Les apports alimentaires sont d’environ 10 à 25 mg de fer/jour
Les besoins quotidiens sont de 1 à 2 mg/jour pour les hommes, 2 à 4 mg/j chez les femmes et 5 mg/j lors du dernier semestre de grossesse.
Les sources de fer sont de 2 types:
- hématique : viande (boudin, foie) avec une biodisponibilité de 20 à 40 %
- non hématique (légumes, fruits), avec une biodisponibilité plus réduite.
L’absorption du fer se fait en fonction des besoins de l’organisme, au niveau du duodénum et du jéjunum : moins de 10% du fer ingéré est absorbé (1 mg/j)
Une surcharge de l’organisme en fer diminue son absorption et une augmentation de l’activité érythropoïétique l’augmente.
→ DMT1 et ferroportine permettent le passage du
fer luminale dans la circulation sanguine
Le fer (minéral) alimentaire Fe3+ est réduit en Fe2+ par une ferrireductase est capté au niveau du pôle apical de l’entérocyte puis internalisé grâce à la DMT1 (Divalent Metal Transporteur 1).
Il peut ainsi être soit stocké dans l’entérocyte sous forme de ferritine ou être relargué dans la circulation au pôle basal grâce à la ferroportine.
→ transport par la transferrrine
Dans la circulation sanguine, le fer est oxydé en Fe3+ et est capté par la transferrine qui est son transporteur plasmatique. Le complexe fer-transferrine est capté par l’hépatocyte grâce au capteur de la transferrine TRF1 et TRF2 et s’accumule dans les cellules liées à la ferritine qui est sa protéine de stockage intracellulaire.
Les macrophages récupèrent le fer ferrique des GR vieillissants et le refixe sur la transferrine pour le distribuer aux tissus.
Les réserves en fer de l’organisme sont le foie, et les macrophages du tissu réticulo-endothélial qui constituent les 2 principaux sites de stockage du fer qui sera lié à la ferritine (2/3) et à l’hémosidérine (1/3)
Il n’existe pas de régulation de l’élimination de fer : c’est son absorption intestinale qui conditionne le stockage du fer dans l’organisme.
La durée de vie des GR es 120 jours, après ce délai, ils deviennent sénescents et sont phagocytés par les macrophages au niveau du foie et de la rate.
Le fer est récupéré par la ferritine et est relargué dans le plasma où il sera lié à la transferrine. Il sera transporté jusqu’à la moelle osseuse où il sera utilisé pour l’érythropoïèse principalement. Le fer est donc en majorité recyclé et peu éliminé.
→ les cellules indifférenciées de la crypte reçoivent des signaux émis par l’organisme, leur permettant d’exprimer, au cours de leur différenciation et de leur migration le long de la villosité intestinale, les protéines nécessaires à l’absorption du fer, à un niveau adapté aux besoins de l’organisme. Ces signaux, de deux types, permettraient de moduler l’absorption en fonction du niveau des réserves en fer (store regulator) ou de l’activité érythropoïétique de la moelle osseuse (erythroid regulator)
Acteurs du métabolisme du fer
✯ Le fer circulant
→ La sidérémie varie au cours de la journée ce qui nécessite une standardisation de l’heure de prélèvement. Il y a obligation d’absence d’hémolyse dans le prélèvement.
✯ La transferrine
→ C’est la protéine de transport du fer dans l’organisme ; c’est une glycoprotéine synthétisée par le foie
Elle possède 2 sites de fixation de fer, et est physiologiquement saturée à 1/3.
Sa concentration est stable tout au long de la vie.
On calcule deux constantes à partir de la transferrine :
• Capacité totale de fixation à la transferrine (CTF) = 25x transferrine
VN = 50 à 100 µmol/L
• Coefficient de saturation de la transferrine ( CST) = sidérémie/CFT * 100 VN = 20 à 40%
✯ La ferritine
Elle constitue les réserves en fer : c’est un complexe organisé en sphère creuse où sont stockés les atomes de fer. Une molécule peut contenir jusqu’à 4500 atomes de fer.
✯ La protéine HFE
Non dosée mais on regarde les mutations du gène codant pour cette protéine si suspicion d’hémochromatose.
☞ module de la synthèse des protéines de
transport DMT 1 et ferroportine au niveau de
l’entérocyte cryptique en fonction du taux
sérique en fer ↔ +/- expression de ferroportine et de DMT1 au niveau de l’entérocyte villositaire
→ L’absence d’HFE fonctionnelle diminuerait la quantité de fer reçue par les cellules, en particulier par les cellules indifférenciées de la crypte duodénale, qui percevraient cette situation comme un signal de carence en fer et continueraient à exprimer les protéines de transport du fer, malgré des réserves en fer tissulaires supérieures à la normale
☞ régule aussi positivement l’expression de l’hepcidine.
→ si mutation HFE = diminution de la synthèse d’hepcidine = ↑ de l’absorption de fer intestinal (car ↓ internalisation de ferroportine) et du relargage du fer par les macrophages malgré un stock en fer excessif
✯ La ferroportine : permet la sortie du fer contenu dans les cellules (entérocytes → sang)
Son expression est régulée négativement par l’hepcidine qui provoque son internalisation
✯ L’hepcidine : protéine synthétisée par le foie qui régule négativement l’absorption intestinale du fer en agissant sur la ferroportine et le recyclage du fer par les macrophages.
Son expression est régulée par le taux de fer sérique et la protéine HFE.
Une hyperferritinémie provoque une augmentation du taux d’hepcidine.
Une dérégulation de l’expression de l’hepcidine provoque une perturbation du bilan martial.
⚠ Transport du fer plasmatique:
- fer lié à la transferrine plasmatique
- captation de fer par les cellules régulée par les TfR 1 et 2
- en cas d’excédant en fer:
CFT saturée => Fer non lié à la transferrine
→ fer plasmatique labile
→ fer plasmatique libre pénètre sans mécanisme de régulation dans les cellules de l’organisme=> surcharge en fer tissulaire
→ FLP => radicaux libres hydroxyles nocifs responsable de la toxicité cellulaire
Hémochromatose génétique
DEFINITION
Maladie génétique qui est causée par une absorption excessive de fer au niveau intestinal dépassant les capacités de stockage de l’organisme.
Elle est ainsi responsable d’une accumulation progressive de fer dans différents organes tels que le coeur, le foie, le pancréas à l’origine de complications comme les cardiomyopathies, le diabète, la cirrhose hépatique et les arthropathies.
Elle évolue lentement dans le temps
EPIDEMIOLOGIE
L’hémochromatose est une maladie autosomique récessive (sauf type 4) à pénétrance faible.
90% des femmes er 80% des hommes homozygotes sont symptomatiques.
La mutation génétique est fréquente: elle touche 1/300.
l’âge médian d’apparition des premiers signes cliniques se situe entre 40 et 50 ans.
Elle atteint préférentiellement les individus d’origine nord européenne préférentiellement.
C’est une maladie à prédominance masculine (sex ratio = H/F = 3/1)
Etiologies de l’hémochromatose
L’hémochromatose est une mutation génétique due à l’altération d’un ou plusieurs gènes. Il existe plusieurs types d’hémochromatose selon la mutation en cause.
✯ L’HEMOCHROMATOSE HEREDITAIRE HFE (TYPE 1)
- forme la plus fréquente de la maladie
- mutation du gène HFE situé sur le chromosome 6, présente au niveau de l’acide aminé 28 (cystéine est remplacée par une tyrosine : C282Y) de la protéine HFE à l’origine de la perte de fonction.
☞ Deux types d’altérations existent : la mutation C282Y et la mutation H63D
Il peut s’agir d’une mutation homozygote ou d’une mutation hétérozygote composite C282Y/H63D
La protéine HFE :
☞ module de la synthèse des protéines de
transport DMT 1 et ferroportine au niveau de
l’entérocyte cryptique en fonction du taux
sérique en fer ↔ +/- expression de ferroportine et de DMT1 au niveau de l’entérocyte villositaire
→ L’absence d’HFE fonctionnelle diminuerait la quantité de fer reçue par les cellules, en particulier par les cellules indifférenciées de la crypte duodénale, qui percevraient cette situation comme un signal de carence en fer et continueraient à exprimer les protéines de transport du fer, malgré des réserves en fer tissulaires supérieures à la normale
☞ régule aussi positivement l’expression de l’hepcidine.
→ si mutation HFE = diminution de la synthèse d’hepcidine = ↑ de l’absorption de fer intestinal (car ↓ internalisation de ferroportine) et du relargage du fer par les macrophages malgré un stock en fer excessif
✯ HEMOCHROMATOSE JUVENILE (TYPE 2)
maladie rare avec moins de 100 cas décrits, touchant les 2 sexes indifféremment.
Il existe 2 types d’anomalies soit :
• Hémochromatose juvénile de type 2A (forme la plus fréquente)
Mutation du gène HFE2 codant pour l’ hémojuvénile sur le chromosome 1
Sujet jeune < 30 ans
Caractérisé par une cardiomyopathie sévère et un hypogondisme (arthropathie, fibrose hépatique, intolérance au glucose et mélanodermie sont aussi observés).
Elle est à transmission autosomique récessive.
• Hémochromaose juvénile type 2B Mutations du gène codant pour l'hepcidine sur le chromosome 19. Elle est à transmission autosomique récessive. Phénotype très sévère.
✯ HEMOCHROMATOSE DE TYPE 3 (exceptionnelle)
- maladie très rare : < 50 ans décrits
- souvent rencontrée à l’âge adulte
- résulte d’une mutation du gène du récepteur de la transferrine de type 2 (TFR2) au niveau du chromosome 7.
Les manifestations cliniques sont identiques à celles de l’hémochromatose de type 1 : hépatopathie, hypogonadisme, arthrite, diabète, mélanodermie.
Elle est à transmission autosomique récessive.
✯ HEMOCHROMATOSE de TYPE 4
La forme A est la forme la plus commune : généralement asymptomatique, pas d’atteinte tissulaire et donc sans complications.
La forme B est plus rare et ressemble à l’hémochromatose de type 1.
Elle est due à de squattions du gène SLC 40A1 pour la ferroportine sur le chromosome 2.
Elle est à transmission autosomique dominante.
Signes cliniques de l’hémochromatose
L’HFE est plus sévère et plus précoce chez l’homme
- 0-20 ans : accumulation progressive de fer dans l’organisme sans signe clinique
- 20-40 ans : surcharge plus importante sans signe clinique
- 40-50 ans : apparition des signes cliniques
Atteintes générales :
- mélanodermie (hyperpigmentation cutanée avec un aspect grisâtre, métallique)
- anomalie des ongles (coloration blanche, aplatissement ou incurvation)
- asthénie fréquente : physique, psychique, sexuelle
Atteintes des glandes endocrines :
- troubles sexuels de type baisse de la libido, trouble de la fonction érectile, dépilation, cheveux fins et cassants sont la conséquence de l’hypogonadisme
- le diabète “bronzé” est un signe tardif : secondaire la diminution de la sécrétion d’insuline qui est due à la surcharge en fer des cellules β des ilots de Langerhans et à l’insuline résistance.
Atteinte ostéoarticulaire:
- douleurs articulaires : arthralgies (phalanges, poignets, hanches)
Atteintes cardiaques :
- cyanose qui peut survenir lors d’un effort
- troubles du rythme cardiaque et insuffisance cardiaque : essoufflements, palpations, froideur des extrémités.
Atteintes hépatiques:
- couleurs abdominales pouvant révéler l’hépatomégalie visible lors d’une échographie abdominale
- cirrhose pouvant aller jusqu’au carcinome hépatocellulaire.
Diagnostic de surcharge en fer
Terrain +++ :
• H jeune ou F ménopausée
• Origine bretonne
• ATCD fam ++++
→ biologique
- hyperferritinémie
- hypotransferrinémie
- hypersidérémie
- augmentation du coefficient de saturation de la transferrine
- diminution de la capacité de fixation de la transferrine
L’augmentation de la CST est le test le plus sensible, mais il ne permet pas de quantifier l’importance de cette surcharge ferrique
- un taux < 45% permet d’écarter le diagnostic d’hématochromatose
- un taux > 45% nécessite un second dosage pour confirmer la surcharge en fer
→ génétique
Confirmation du diagnostic
Réalisation d’un test génétique avec recherche de la mutation homozygote C282Y ou H63D ou hétérozygote composite C282Y/H63D du gène HFE sur sang total après un consentement écrit et éclairé du patient. Il s’agit du diagnostic de certitude MAIS l’absence de mutation n permet pas d’exclure le diagnostic.
On peut également proposer une enquête familiale chez les apparentés du 1er degré d’un patient homozygote avec une détermination du CST et un test génétique pou rechercher l’anomalie.
Classification des hémochromatoses
5 stades selon le CST, la ferritinémie et les signes cliniques
STADE 0
CST < 45% + ferritinémie normale asymptomatique
Aucun examen complémentaire, ni traitement à prévoir
Surveillance tous les 3 ans
STADE 1
CST > 45% + ferritinémie normale asymptomatique
Aucun examen complémentaire, ni de traitement à prévoir
Surveillance annuelle
STADE 2
CST > 45% + hyperferritinémie asymptomatique
STADE 3 CST > 45% + hyperferritinémie + atteintes cliniques ayant un retentissement sur la qualité de vie - hépatomégalie - troubles de la fonction érectile - diabète - mélanodermie - arthralgies - asthénies
STADE 4 CST > 45% + hyperferritinémie + atteintes cliniques mettant en jeu de pronostic vital - carcinome hépatocellulaire - cirrhose - diabète insulinorequérant - insuffisance cardiaque
Evaluation des complications de l’hémochromatose
ELIMINER LES CAUSES D’HEMOCHROMATOSES SECONDAIRES AVEC HYPEREFRRITINEMIE SANS SURCHARGE DE FER
- hémolyse chronique : haptoglobine diminuée, bilirubine libre, et LDH augmnetés
- éthylisme chronique : VGM, GGT (induction de la synthèse de ferritine par l’alcool)
- syndrome inflammatoire : VS et CRP augmentés
- hépatopathie de type cytolyse hépatique, musculaire ou médullaire, rhabdomyolyse
- cause tumorale (dosage de l’ α foeto protéine)
PONCTION BIOPSIE HEPATIQUE (PBH) : valeur pronostic
Elle permet d’évaluer le degré de surcharge en fer dans les hépatocytes
Elle n’est indiquée qu’en cas de suspicion de fibrose voire de cirrhose pour en préciser la sévérité
• ferritine > 1000 µg/L
• ASAT > N
• hépatomégalie
• alcoolisme chronique ou VHB/VHC associés
EVALUER LE RETENTISSEMENTS UNIQUEMENT POUR LES STADES ≥ 2
→ atteinte pancréatique
Diabète : glycémie à jeun veineuse
⚠ hémoglobine glyquée HbA1c n’est pas interprétable en cas de saignée
→ atteinte hépatique
- bila hépatique complet comprenant ASAT, ALAT, GGT, PAL, BNC, albumine, TP, facteur V
- imagerie : échographie + IRM hépatique (permet la quantification de la surcharge d fer)
- PBH : confirmation de la cirrhose
- dosage de l’alpha foeto protéine pour évaluer le risque de cancer hépatique
- sérologie VHB, VHC
→ atteinte cardiaque
ECG, échographie transthoracique
→ atteinte hypophysaire
Dosage de la testostérone +/- FSG, LH
→ atteinte ostéoparticulaire
Radiographie +/- ostéodensitométrie
Traitement de l’hémochromatose
• traitement de fond
En 1ere intention : SAIGNEE
C’est un traitement réplétif à vie tous les 7 à 10 jours
Indiqué pour les stades ≥ 2 ou dès lors qu ela ferritinémie > 300 µg/L pour un ♂ ou > 200 µg/L pour une ♀
• traitement d'attaque Permet d'éliminer la surcharge avec un prélèvement de 400 à 500 mL/semaine La durée du traitement réplétif est fonction de la surcharge martiale, du taux de mobilisation du fer et de l'observance patient. Le traitement d'induction doit être poursuivi jusqu'à ce que la ferritinémie devient ≤ 50 µg/L (et si possible, une CST < 50%) • traitement d'entretien Permet d'éviter la reconstitution de la surcharge en fer Les saignées doivent être réalisées de façon mensuelle ou trimestrielle afin de maintenir la ferritinémie stable au-dessous de 50 µg/L (la périodicité est à adapter à chaque patient) • traitement des complications Précautions à prendre : - maintenir une hémoglobine à 110 g/L (si l'hémoglobine devient < 110 g/L : suspendre les saignées) - hydratation correcte du patient pour compenser la perte voléimque
☞ Si les saignées sont CI, il faut prévoir en seconde intention : un traitement par chélateur de fer tels que déféroxamine, (IV/SC), déférasirox (VO), et défériprone (VO)
⚠ Les CI aux saignées sont : insuffisance cardiaque, hypotension, hémoglobine < 110 g/L, grossesse
• Mesures hygièno-diététiques Limitation de la consommation d'alcool, voire arrêt total en cas de fibrose hépatique sévère. Hépato-protection : vaccins contre hépatites A et B
Supprimer les médicaments hépatotoxiques tels que le paracétamol.
Eviter la vitamine C et les aliments riches en vitamine C et en fer favorisant absorption intestinale du fer.
Surveillance / hémochromatose
- Interrogatoire
- Clinique : PA, C
- Surveillance biologique
- dosage de la CST à chaque saignée
- dosage de la ferritinémie toutes les 2 saignées
- taux d’hémoglobine 8 jours avant la saignée
- dosage de l’alpha-foeto protéine tous les 6 mois
- glycémie à jeun régulière• Surveillance clinique :
Dépistage du carcinome hépatocellulaire si présence de cirrhose ou fibrose sévères par échographie
Recherche de l’hypertension portale, si elle existe celle-ci doit être prise en charge par un traitement par β bloquant préventif
3 chélateurs de fer disponibles ?
→ DEFEROXAMINE
Indications
- surdosage en fer secondaire à des transfusions répétées dans les β thalasséimes et dans les SMD
- hémochromatose génétique non traitable par saignée
- intoxication martiale aigue
Voie d’administration
- perfusion SC norcture
- IV ou IM pour les intoxications martiales aigue
Schéma d’administration
- 5 à 7/semaine en perfusion nocturne de 8 à 12h
- toutes les 4 à 12h (voie IM) ou en perfusion de 12h (voie IV) pour les intoxications martiales aigues
Précautions d’emploi
- bilan rénal préalable
- audioramme annuel si utilisation prolongée
- examen ophtalmologique annuel si utilisation prolongée
→ DEFERASIROX
Indications
- surcharge en fer secondaire à des transfusions répétée dans les β thalassémies majeures
- surcharge en fer secondaires à des transfusions répétées dans les anémies lorsque la déféroxamine est inadaptée
Voie d’administration :
- VO
Schéma d’administration
1/jour
Précautions d’emploi
- Bilan rénal préalable, hebdomadaire à l’instauration le premier mois puis mensuel
- Recherche mensuelle de protéinurie et glycosurie
- Audiogramme annuel si utilisation prolongée
Examen ophtalmologique annuel si utilisation prolongée
→ DEFERIPRONE
Indications :
- Surcharge en fer secondaire à des transfusions répétées dans les thalassémies majeures lorsque la déféroxamine est CI
Voie d’administration : VO
Schéma d’administration : 3/jour
Précaution d’emploi :
- NFS hebdomadaire (risque d’agranulocytose)
- transaminases
Protecteur // anthracycline ?
dexrazoxane
Les manifestations cardiotoxiques dose dépendantes observées au cours d’un traitement par les anthracyclines sont dues à un stress oxydatif du myocarde, organe relativement vulnérable, induit par des radicaux libres dépendants du fer produits par l’anthracycline. Le dexrazoxane, un analogue de l’EDTA (acide éthylène diamino-tétra-acétique), est hydrolysé dans les cellules du myocarde en un produit à cycles ouverts ICRF-198. Ces deux molécules, le dexrazoxane (ICRF-187) et l’ICRF-198, sont des
→ chélateurs des ions métalliques
→ cardioprotection en piégeant les ions métalliques, empêchant ainsi le complexe nocif Fe3+‑anthracycline de former par oxydoréduction des radicaux réactifs
