III- 14 Poison de l'hémoglobine : methémoglobinisants Flashcards
Agents méthémoglobinisants : Propriétés
Toxique intraérythrocytaire
La méthémoglobine est une Hb oxydée dans laquelle le Fe2+ de l’hème est remplacée par du Fe3+, empêchant la fixation de l’O2 et son transport.
6e liaison de coordination avec H2O.
Hémoglobine non fonctionnelle.
1 - Oxydation du fer ferreux en fer ferrique => liaison impossible à l’O2
2- Formation de radicaux détruisant la membrane (= Hémolyse)
=> anémie hémolytique régénérative
Il y a une formation physiologique de MetHb dont le mécanisme est mal connu (oxydations endogènes)
Les taux normaux :
• 0,5% à 0,8% chez l’adute
• 1,5 % chez le nouveau né
• 2% chez le prématuré (immaturité enzymatique)
Ex : poppers et nitrites de propels/ d’amyle
- anesthésiques locaux ; procaïne, lidocaïne
- antibiotiques;; triméthoprime, dapsone
- Nitrates et nitrites
- Aniline, bleu de méthylène, chlorates, métoclopramide
Toxicocinétique des méthémoglobinisants
A : pulmonaire, cutanée, ou digestive, selon le composé
D : traverse le placenta
M : hépatique; oxydation par les CYP 450
E : variable selon la molécule methémoglobinisante
Symptomatologie de méthémoglobinsation
SIGNES CLINIQUES
- cyanose dite centrale, gris ardoisé, due au pigment de la MetHb : résistance à l’oxygénation, chute de la SaO2 (hypoxémie)
- hypoxie généralisée : vertiges, céphalées
- hypoxie tissulaire
- risque d’hémolyse intra-vasculaire avec certains produits ou si Met-Hb importante :
• précipitation de l’hémoglobine oxydée (corps de Heinz au frottis sanguin)
• altération de la membrane des globules rouges
• dissociation de la MetHb libre, l’hème se fixe à l’albumine
• sang brun-chocolat
Symptômes proportionnels au taux de méthémoglobine
0 –10 % : Rien
10 – 20 % : Cyanose perceptible : phanères, Face, extrémités
20 – 60 % : Cyanose grise sur tout le corps, tachycardie, dyspnée, Asthénie, Vertige,
Céphalées, Sang chocolat,
> 60 % : Lésions SNC, Tb de la conscience, Dépression Respiratoire, Arrêt cardiaque
Prise en charge : intoxication à un toxique methémoglobinisant
✯ Traitement évacuateur
- cutané : déshabillage, décontamination cutanée avec eau + savon
- ingéré : LG < 1h si risque vital potentiel, à discuter
- inhalation (poppers) : impossible !
✯ Traitement symptomatique
- oxygénothérapie normobare (saturation de l’Hb fonctionnelle) mais peu efficace
- oxygénothérapie hyperbare exceptionnelle (saturation de l’hémoglobine encore fonctionnelle : ↑ de l’O2 dissout)
☞ force l’oxygénation des hémoglobines qui ont encore leur atome de fer sous forme de Fe2+
- convulsions : BZD (diazepam, clonazepam)
- hypotension : remplissage vasculaire + amines vasopressives is besoin
- contrôle des voies aériennes
1 à 2 mg/kg et max 7 mg/kg (à ne pas dépasser car si saturation du processus de réduction le BM se comporte comme un méthémoglobinisant avec en plus un risque d’hémolyse.)
☞ Marge thérapeutique étroite
Bleu de méthylène si MetHb ≥ 30 % :
• 1-2 mg.kg–1 IVL en 15 minutes dilué dans du G 5 %
• renouvelable
• ne pas dépasser 7 mg.kg–1
• mesure répétée de la méthémoglobinémie
• la cyanose doit régresser dans l’heure
• colore les urines en bleu-vert
Si déficit G6PD : Acide ascorbique IV - 4 injections/jour
⚠ Pas de bleu de méthylène 1g
À répéter car moins actif
✯ Traitement spécifique
- bleu de méthylène en IV LENTE
Solution à 1% si MetHb > 30%
(Méthémoglobinisant en soi → suivi du traitement ⚠!)
☞ si IV rapide : HTA, dyspnée
☞ CI : déficit en G6PD, allergie, insuffisance rénale sévère, déficit en NADPH-réductase
⚠ Inactif pour chlorates si hémolyse ou tout produit entrainant une hémolyse;
Dénaturation de la glucose 6 déshydrogénase, empêchant la régénération du NADPH, H+ donc exsanguino transfusion d’urgence est le seul traitemnet.
→ Le bleu de méthylène est un donneur d’électrons provoquant la réduction de la MetHb par la diaphorase II (voie NADPH)
- vitamine C 500 mg/j = acide ascorbique
Evolution favorables, cas bénins, totalement inefficace sur l’intoxication - moins actif et agit plus lentement, insuffisant si utilisé seul
- utilisé pour les intoxications légères
- voie secondaire avec utilisation de glutathion et de la voie des pentoses.
✯ Traitement épurateur
Si pronostic vital engagé et échec du bleu de méthylène :
- exsanguino transfusion chez l’enfant et dans les cas graves (hémolyse intramusculaire)
☞ Indication :
MetHb > 60-70% hémolyse associée ou SulfHb associée
- épuration extra-rénale
Analyse toxicologique
Prélèvement de sang sur anticoagulant.
- proscrire le florure de sodium (erreurs analytiques !)
✯ Méthodes automatiques
Plus rapides et plus simples, elles ont pratiquement remplacé les anciennes méthodes. Fiabilité parfois aléatoires sur faibles concentrations.
Mesure sur automate (CO-oximètres) à différentes longueurs d’ondes.
- mesures sur CO-oxymètres
- Mesures de façon exacte et précise 5 forme d’hémoglobine dans un échantillon sanguin.
En dehors de la mesure de la MetHb, il faut si possible identifier et doser l’agent responsable de la méthémoglobinémie
✯ Spectophotométrie : techniques manuelles
- Méthode de Kaplan
- Métode d’Evelyn-Malloy
HbO2 : 540 nm et 570 nm
MetHb : 500 et 632 nm
✯ Dosage urinaire des métabolites
✯ Electrophorese de l’hémoglobine
✯ Méthode de Kaplan : basée sur les caractéristiques d’absorption de l’oxyhémoglobine et de la MetHb dans le visible à 525 nm (équivalentes), et 577 nm (différentes).
Interférence en cas de présence d’autres espèces (SulfHb, nitrosoHb)
✯ Méthode d’Evelyn-Malloy
Mesure à 635 nm d’un hémolysat avant et après ajout ferricyanure de potassium, FeK3(CN)6 (ou ajout de cyanure de sodium NaCN) et élimination des interférences par KCM qui transforme toute la méthémoglobine en cyanméthémoglobine
✯ Intérêt décisionnel pour la prise en charge
Oui pour le dosage de méthémoglobine
Non sauf exception pour les méthémoglobinisants
Mécanisme de détoxication / hémoglobinisant
• MetHb réductase I (Diaphorase I), voie principale NAD-dépendante
75% des réductions de MetHb
L’immaturité enzymatique chez le bébé explique certaines intoxications
Glycolyse anaérobie
- voie NAD dépendante
Phosphoglycérate kinase : acide diphospho1,3-glycérique → acide 3-phosphoglycérique
↔ ADP → ATP
↔ NAD+ → NADH, H+
NADH, H+ → NAD+
↔ MetHb réductase diaphorase réduite → MetHb réductase oxydée
↔ Méthémoglobine → Hémoglobine
• metHb réducatase II (Diaphorase II) : voie NADP-dépendante C'est une voie accessoire. Elle peut devenir importante quand elle est induite par un transporteur d'électrons comme le bleu de méthylène. utilise comme co-facteur NADHPH2, qui provient de la voie des pentoses (glycolyse aérobie) * Voie du glutathion :une voie secondaire lente, réduisant environ 10-15% de la MetHb physiologique. C'est l'oxydation du GSH réduit qui permet la réduction de la MetHb. * Voie de l'acide ascorbique : secondaire, très lente, réduisant environ 10-15% de la MetHb physiologique
Examens complémentaires
BILAN OBSERVATIONNEL
- coloration brun chocolat du sang (due à a couleur du pigment de la MetHb)
BILAN BIOLOGIQUE
- gaz du sang → PaO2 normale (dépend de l’O2 dissous) mais ↓ SaO2 (si mesurée)
- ionogramme sanguin et urinaire
- NFS : hématocrite, hémoglobine → anémie régénérative
- bilan d’hémolyse : bilirubine, haptoglobine, réticulocytes
RECHERCHE DE CHLORATES - hémolyse intravasculaire - bilan rénal - bilan hépatique Les chlorates sont hémato et néphrotiques et entraînent une hémolyse
facteurs aggravant / intoxication au méthémoglobinisant
- déficit en G6PD
- alcool
- insuffisance hépatique ou insuffisance rénale
- hypoglycémie
- nouveau-né et prématurés (immaturité enzymatique/MetHb réductase)
Formation de MetHb
- peut se former sous l’action de nombreuses substances méthémoglobinisantes (oxydation Hb)
→ composés minéraux :
- nitrites, nitrate (poppers ⚠ , engrais, eaux polluées)
- gaz nitreux
- dérivés nitrés : trinitrine à haute dose ⚠
- chlorate utilisés comme désherbants, colorants, explosifs et dans les allumettes
- permanganate de potassium (antiseptique stabilisant du DAKIN) ⚠
→ composants organique
- nitrobenzène utilisé en tant que colorant et pour la fabrication de vernis et cirage
- nitrotoluène, nitroglycérine
- bleu de méthylène à forte dose ⚠
- sulfamides ⚠
- primaquine (antidépaludique) ⚠
- aniline : produits phytosanitaire et colorants
- naphtalène (boules anti-mites)
- phénocétine : produit pour occuper la cocaïne ⚠
Corrélation avec le taux de MetHb
Gravité des symptômes liées à l quantité de méthémoglobine dans le sang :
0 à 10% de l’hémoglobine totale : aucun symptôme
> 15-20 % : cyanose perceptible (extrémité des doigts, face, muqueuse), coloration du sang
> 20-45% : dyspnée, asthénie, vertige, céphalée, polypnée, tachycardie
> 45-50% : dépression SNC : lésion neurologiques, troubles d cela conscience, dépressionrespiratoire
> 55-70% : coma, convulsions, insuffisance cardiaque et troubles du rythme
> 70% : décès possible
La norme de méthémoglobinémie chez l’adulte = 0,5 à 0,8%
Voies de réduction de Hb
Voie NADH
–Voie Active de manière Physiologique = Voie principale : réduction de 60% de la MetHb
–Liée à la glycolyse anaérobie (voie Emden-Meyerhof)
–Enzyme Diaphorase I
–Cofacteur : NAD provient de la Glycolyse (transformation acide 1,3-glycérique en acide 3-
phosphoglycérique)
Voie NADPH
–Voie Activable par facteur exogène (Bleu de Méthylène, Riboflavine)
–Liée à la glycolyse aérobie dite des pentoses
–Enzyme : Diaphorase II
–NADP vient de la voie des Pentoses
Voie du Glutathion
- Voie secondaire, Lente
- Réduction de 10 à 15 % de la MetHb physio Liée à la voie des pentoses
- Enzyme : glutathion réductase Cofacteur NADP
Voie de la Vitamine C
- Réduction de moins de 25% de la MetHb physio
- Liée à la voie des pentoses (NADP)
