CANCERO - IV-24 Leucémie myéloïde chronique (+autres syndromes myéloprolifératifs) Flashcards
Syndrome myéloprolifératifs : définition ?
- hémopathie maligne se développant aux dépends du tissu myéloïde
- caractérisé par une atteinte clonale de la cellule souche hématopoïétique
-à la différence de la LA, il n’y a pas de blocage de maturation des lignées myéloïdes mais seulement une prolifération cellulaire anormale
grands types de SMP
-Leucémie myéloïde chronique
=> un SMP prédominant sur la lignée granuleuse,
mutation acquise des cellules souches : translocation t(9; 22) qui réunit les gènes bcr (Breakpoint Cluster Region) et Abl (Abelson = oncogène), formant ainsi le nouveau gène bcr-abl. Cela aboutit à la formation du chromosome Phi (Philadelphie)
-thrombocytémie essentielle
se traduit par une augmentation des plaquettes, qui présente également des anomalies morphologiques
-maladie de Vaquez (polyglobulie essentielle) : mutation JAK2
-splénomégalie myéloïde
SMP caractérisé par une myélofibrose primitive d’origine inconnue associé à une métaplasie myéloïde de la rate (fonctions hématopoïétique foetale) = myélofibrose idiopathique ou primitive
Points communs entre les différents SMP ?
- Clinique :
=> Splénomégalie commune
=> caractéristiques spécifiques selon le type de SMP - Prolifération des lignées myéloïdes
> Hyperplasie des 3 lignées myéloïdes le plus souvent, même si certaines lignées sont plus atteinte que d’autres
> Monoclonalité de la prolifération
-Evolution chronique avec risque d’acutisation en leucémie aigue myéloïde ou d’évolution vers la fibrose médullaire
Leucémie myéloïde chronique : généralités
-un SMP prédominant sur la lignée granuleuse, résultant d’une mutation acquise des cellules souches : translocation t(9; 22) qui réunit les gènes bcr (Breakpoint Cluster Region) et Abl (Abelson = oncogène), formant ainsi le nouveau gène bcr-abl. Cela aboutit à la formation du chromosome Phi (Philadelphie)
• Évolution clinique en 3 phases :
- chronique (3 – 4 ans)
- accélérée (≈ 18 mois)
- transformation aiguë terminale
- affection rare, avec légère prédominance masculine (sex ratio 1,4 H-F)
- concerne les adultes jeunes : 20-50 ans
-étiologie n’est pas connue mais on retrouve des facteurs favorisants : radiations ionisante, benzène
Diagnostic positif d’une LMC (leucémie myéloïde chronique) : clinique ? diagnostic biologique?
Clinique :
- découverte fortuite, exceptionnellement, découverte au stade de transformation aiguë (TA), la phase chronique étant passée inaperçue
- début souvent insidieux avec altération de l’état général
- syndrome tumoral : splénomégalie dans 50 % des cas, volumineuse avec souvent des troubles digestifs et/une pesanteur abdominale ; pas d’adénopathie ⚠
- crise de goutte
- complications hémorragiques et thrombotiques ((goutte, infarctus splénique, TVP insuffisance respiratoire par leucostase)
HEMOGRAMME :
- anémie modérée par insuffisance de production +/- périphérique par hypersplénisme
- hyperleucocytose franche
- polynucléose neutrophile avec myélémie importante
- excès quasi constant de granulocytes basophiles
→ hyperleucocytose souvent majeure : > 50 G/L (85 % des cas), souvent 100 – 300 G/L
-prédominance sur les neutrophiles
→ formule leucocytaire :
-90-95% de granuleux
- myélémie souvent importante +++ (30 à 60%, essentiellement des métamyélocytes et myéolocytes et quelques promyélocytes)
-parfois discrète éosinophile
- basophilie +++
> plaquettes normales ou élevées (500-800 G/L
> pas d’anémie le plus souvent, mais anémie très modérée normochrome, normocytaire, arégénérative (insuffisance médulaire ou hypersplénisme)
Anomalie acquise des cellules souches : Mise en évidence : • Caryotype • FISH • PCR / RT-PCR • NGS
BIOLOGIE MOLECULAIRE : recherche hybride bcr-abl par PCR qui signe LMC. Retrouvée dans 100% des LMC
CARYOTYPE : recherche du chromosome Phi (mais attention, il n’est pas retrouvé dans toutes les LMC). La translocation est de type standard t(9q+ ; 22q-) dans 95% des cas. Dans 5%, on retrouve une translocation variante intéressant le chromosome 22
MYELOGRAMME
• moelle riche
• hyperplasie granuleuse et une distribution pyramidale sans hiatus (myélocytes > méta > pro > myéloblaste <5%).
• ↑ lignées éosinophile et basophile +++
• hyperplasie mégacrayocytaire
• ↓ pourcentage érythroblastes
- La BOM : pas indispensable
• confirme l’hyperplasie granuleuse : montre une disparition presque totale des adipocytes +++
• hyperplasie des lignées granuleuses et mégacaryocytaires
• réticulose discrète dans 20 à 30% des cas
Intérêt accessoire ou historique : -Phosphatase alcaline leucocytaire • effondrée en phase chronique • ↑ quand acutisation • opérateur dépendant
-Hypervitaminose B12 :
• ↑ de la transcobalamine I (par augmentation du transporteur transcobalamine 1 synthétisé par les granulocytes ( mais cette vit B12 est peu disponible pour l’hématopoïèse))
• hyperuricémie souvent passive (allopurinol)
- hyperuricémie et hyperuraturie fréquentes
- lysozyme sérique et urinaire peut être élevé
Diagnostic différentiel de la LMC?
-autres SMP (myélofibrose idiopathique +++)
→ métaplasie myéloïde de la rate et myélosclérose
• splénomégalique +++
• hépatoméagalie +/- marquée
• AEG +++
• Hémogramme
- anémie normocytaire normochrome (≈ 100g/L)
- dacryocytes (hématies en larmes)
- hyperleucocytose modérée (10-50 G/L)
- myélémie franche
-érythroblastose
- plaquettes ↓ ou normale ou ↑ (formes initiales avec hyperleucocytose, cytopénie quand évolution)
• absence de chromosomes Ph
• BOM : au début, hyperplasie avec fibrose → pause cellulaire
→ métastase médullaire de cancer solide
→ regénération médullaire
→ réaction leucémoïdes : infections, syndrome inflammatoire massif, cancer du poumon
NB :
- Infection bactérienne = faible augmentation des leucocytes (< 100 G.L-1) avec une myélémie discrète et les plaquettes sont augmentées ⚠ la myélémie et les leucocytes sont trop importants ?
- Leucémie aiguë myéloblastique : baisse des PNN avec prolifération d’une cellule immature bloquée dans sa maturation qui prend la place des clones normaux ⚠ LMC = augmentation des PNN
- Myélofibrose primitive : touche les adultes à partir de 50 ans avec une anémie, augmentation des leucocytes < 100 G.L-1 avec myélémie, splénomégalie ⚠ on se porte sur la LMC en raison de sa polynucléose importante
→ recherche de translocation en biologie moléculaire = recherche du chromosome Philadelphie pour conclure (présent dans LMC - absent dans myelofibrose)
Gène BCR-ABL
Translocation t(9;22)(q34;q11)
• Permet de poser le diagnostic de certitude
• Mutation ciblable par des médicaments
-cassure sur le chromosome 9: (Abelson : oncogène) ABL (protéine responsable de l’activité TK)
-cassure sur le chromosome 22 : BCR (breakpoint cluster region)
→ fusion hybride
-nouveau gène BCR-ABL fonctionnel: transcrit en ARNm et traduit en protéine hybride (BCR-ABL) de MM 210 kDa (forme la plus fréquente) : activité tyrosine-kinase en permanence :
> prolifération cellulaire : Auto-stimulation de la protéine de fusion sans médiateur extrinsèque → signal de prolifération
> résistance à l’apoptose
> altération de l’adhésion des cellules au stroma de la moelle : myélémie
> instabilité génomique : anomalies additionnelles dans l’évolution
Chromosome Phi non spécifique de la LMC +++
☞ dans LAL de l’adulte et de l’enfant (mauvais pronostic)
☞ de rares cas de LAM
→ peut ne pas être mis en évidence dans les LMC mais le réarrangement est toujours présent !
⚠ Chromosome Philadelphie = mutation dans la cellule souche multipotente
↪ retrouvé dans toutes les mitoses des précurseurs granuleux, monoculaires, plaquettaires, érythrocytaires et lymphocytaires
↪ absent dans les fibroblastes et lymphocytaires
☞ Si Phi absent, réarrangement bcr/abl mis en évidence par
- southern blot
- RT-PCR
- hybridation par fluorescence in situ FISH
- NGS
+ Caryotype
Evolution et facteurs pronostiquesment BCR-ABL est toujours présent
-Il peut exister d’autres anomalies cytogénétiques
Evolution de la LMC ?
3 phases : 1-CHRONICITE : durée moyenne de 4 ans > état général conservé > complications possibles > normalisation clinique et biologique sous traitement > critères sanguins : blastes < 15 % blastes + myéloblastes < 30 % basophiles < 20 % plaquettes > 100 G/L
2-ACCELERATION :
- phase de transition entre la période chronique et l’acutisation
- avec accélération de l’hyperleucocytose
- ↑ des basophiles
- rajeunissement cellulaire progressif
- myélofibrose
-anomalies chromosomiques supplémentaires
- dégradation clinique
- majoration du contingent blastique.
Les blastes sont supérieurs à 15% (moelle ou sang) ou blastes + précurseurs granuleux supérieurs à 30% (moelle ou sang)
Critères de la phase accélérée de la LMC (OMS 2016) : un ou plusieurs des critères suivants.
- Persistance ou augmentation de la splénomégalie, ne répondant pas au traitement
- Persistante ou augmentation du Nb des leucocytes au-delà de 10 G/L, ne répondant pas au traitement
- Persistance ou augmentation de la thrombocytose (> 1000 G/L), ne répondant pas au traitement
- Persistance d’une thrombopénie < 100 G/L, sans lien avec le traitement
- Présence d’au moins 20% de basophiles dans le sang
- Présence de 10-19% de blastes dans le sang et ou la moelle osseuse
- Présence d’anomalies cytogénétiques clonales additionnelles au Ph1, incluant les anomalies de première importance (doublement du Ph1, trisome 8, isochromosome 17q, trisomie 19), ou un caryotype complexe, ou des anomalies en 3q26.2
☞ Ces anomalies sont présentes chez 70% des patients à la phase blastique.
- Toute anomalie clonale nouvelle dans des cellules Ph1+ survenant pendant le traitement
⚠ En cours de traitement des anomalies cytogénétiques clonales peuvent apparaitre dans des cellules Ph1 négatives (5-10% de spts). En l’absence de signes de myélodysplasie elles n’affectent pas le pronostic. Un myélogramme est à réaliser uniquement si des cytopénies ou une dysplasie morphologique apparait à l’hémogramme.
Cependant, si une anomalie du chromosome 7 [-7 ou del(7q)] est découverte, un risque de SMD ou de LAM est possible, et un suivi attentif est nécessaire (myélogrammes)
3- ACUTISATION en LA :
- brutale et inopinée
- évolution inéluctable et de mauvais pronostic
- suspectée devant une aggravation de la clinique (réapparition d’une splénomégalie douloureuse, sueurs nocturnes, AEG, adénopathie, douleurs osseuses +++) avec une insuffisance médullaire sur la biologie (anémie et thrombopénie).
- Le myélogramme est alors indispensable : il retrouvera plus de 30% blastes médullaires ou sang pour les critères ELN, 20% pour les critères OMS 2008.
↪ LAL commune : 25%
↪ LAM 65%
↪ mixte : 10%
→ LAL
- Phase d’accélération courte voire absente ; altération souvent brutale de l’état général et des paramètres biologiques (= mode de présentation de LA)
- Particularités : l’excès de granulocytes basophiles n’est pas toujours retrouvé ; la blastose médullaire est souvent massive (> 80 – 90 %) ; pas de dysgranulopoïèse
Cytochimie de la myéloperoxydase : négative. - Morphologie et immunophénotype = ceux d’une LAL commune BII, CD19+, CD22+, CD79a+, CD10+, cµ et SIg négatives
→ LA myéloïde.
- Installation souvent plus lente, avec phase accélérée bien documentée.
- Particularités : excès de granulocytes basophiles fréquent ; blastoses sanguine et médullaire variables : 30 - 100% ; anomalies morphologiques des hématies et plaquettes plus fréquentes ; myélogramme d’aspiration parfois difficile (myélofibrose) ; dysgranulopoïèse possible, notamment l’hyposegmentation du noyau des granulocytes (anomalie « pseudo Pelger-Huët » en relation avec la présence d’un isochromosome 17q).
- Morphologie :
Aspect de LAM classique (LAM1, M2 ou M5, plus rarement M4), avec ou sans différenciation, ou aspect de LAM avec dysplasie multilignées (mélange de myéloblastes, proérythroblastes et promégacaryoblastes, + dysmyélopoïèse)
Complications des LMC?
-thrombose : artérielles et/ou veineuses, hémorragies : par anomalies quantitatives et qualitatives de plaquettes
- hyperuricémie : crise de goutte, colique néphrétique
- complication des traitements
Facteurs de mauvais pronostic d’une LMC
- grand âge
- sexe : masculin si < 45 ans
- volumineuse splénomégalie
- forte leucocytose initiale
- éosinophilie et basophilie initiales importantes
- thrombopénie ou thrombocytose
- anémie
- taux de blastes: myéloblastes et myélocytes
- anormalies caryotypiques surajoutés au chromosome Phi
- mauvais réponse au traitement
Index Sokal
• score < 0,8 : pronostic favrorable
• score > 1,2 : pronostic défavorable
Traitement de la phase chronique d’une LMC?
PHASE CHRONIQUE
- indispensable
- objectif : retarder ou prévenir la transformation aigue
-inhibiteur des tyrosines kinases en traitement de première intention = se mettent en lieu et place de la molécule d’ATP au sein de la protéine chimère codée par le réarrangement bcr-abl et bloquent ainsi les phosphorylations induites par cette protéine, d’où un arrêt de la prolifération de la lignée granuleuse.
1e génération :
☞ imatinib GLIVEC dose résiduelle permet d’adapter les posologies
o 400 mg / jour en phase chronique en 1 ou 2 prises
o 600 mg/ jour en 1 prise si contre-indication au Nilotinib ou crise blastique
EI : asthénie et oedèmes (péri-orbitaires)
2e génération :
☞ nilotinib TASIGNA : actif sur les formes mutées de BCR-Abl résistants à l’Imatinib
• 600 mg / jour en 2 prises
• Réponse moléculaire plus rapide et plus profonde mais risque vasculaire
EI : allongement QT, troubles cutanés
☞ dasatinib SPRYCEL
efficacité significativement supérieurs à l’imatinib en termes de rapidité et taux d’obtention de réponse et frein à la progression de la maladie.
EI : rétention hydrosodée : épanchement pleuraux
3e génération :
☞ ponatinib ICLUSIG : ⚠ seul efficace sur les mutations T315I = Changement d’un acide aminé T (thréonine) vers un I (Isoleucine) → mutation faux sens.
Conséquence : empêche la fixation de l’imatinib dans le site actif de l’ATP de l’enzyme.
Résistance au traitement
EI : thrombose artérielle et veineuse
☞ bosutinib BOSULIF : réservé en 2e ligne, ou en 3e ligne, Toxicité hématologique (anémie, neutropénie) et digestive
AUTRES TRAITEMENTS DE LA LMC
-interféron α pégylé : possible dans la grossesse, effet réducteur sur le nombre de chromosome Ph
☞ hydroxyurée : si inhibiteurs de TK contre-indiqués ou en attendant la confirmation diagnostique
→ diminue l’hyperleucoccytose mais pas d’effet sur la survie ni le délai d’acutisation
→ posologie en fonction de l’hyperleucocytose
☞ busulfan :
efficacité retardée de 2 à 3 semaines
☞ greffe allogénique de moelle (sujet jeune, HLA compatible). En cas d’échec de 2 lignes d’ITK (inhibiteurs de TK)
PHASE AIGUE
- chimiothérapie habituelle peu effiacce
- autogreffe de moelle
- ITK
Traitements adjuvants:
-prophyalxie hyperuricémie (allopurinol, hyperdiurèse, alcalinisation des urines)
GLIVEC = imatinib
-inhibiteur de la tyrosine kinase BCR-ABL : blocage de la fixation d’ATP (indispensable à la phosphorylation) par compétition
-depuis 2002 : traitement de 1ere ligne de la LMC +/- interféron
> administration au long cours : pas critère d’arrêt
> en phase chronique : 400mg/j
> en phase accélérée ou blasique : 600+800mg/J
-protocole d’association à l’aracytine en cours
- toxicité hématologique (leucopénie, anémie, thrombopénie)
- toxicité digestive (nausées, vomissements, diarrhée)
- toxicité musculaire (crampe)
- oedème péri-orbitaire et hypersensibilité (rash, urticaire)
- surveillance de l’hémogramme tous les 15 jours pendant 3 mois
- résistance au traitement connues : surexpression du gène MDR et des mutations
NB : seul inhibiteur de tyrosine kinase non concerné interaction pH avec IPP ou anti-H2
Nilotinib = TASIGNA
-inhibiteur puissant de l’activité tyrosine kinase ABL de l’oncoprotéine BCR-ABL (forte affinité pour le site de liaison de l’ATP), à la fois dans les lignées cellulaires et les lignées leucémiques primaires chromosome Philadelphie positive
-2 prises par jour, à 12h d’intervalle, en dehors des repas. La gélule doit être avalée entière avec de l’eau/ Le patient ne doit consommer aucun aliment pendant les 2 heures précédant et pendant 1 heure au moins après celle-ci.
Posologie : 300mg/j
EI :
> augmentation du risque cardio-vasculaire (augmentation de l’allongement du QT)
> augmentation du cholestérol, et de la glycémie
⚠ contre-indiqué pour certaines mutations de BCR-Abl (dont T315I = Changement d’un acide aminé T (thréonine) vers un I (Isoleucine) → mutation faux sens.
Conséquence : empêche la fixation de l’imatinib dans le site actif de l’ATP de l’enzyme.
Résistance au traitement)
Dasatinib : SPRYCEL
- inhibe l’activité de la kinase BCR-ABL, des kinases de la famille SRC, d’un certain nombre d’autres kinases oncogènes sélectives dont le c-KIT, des récepteurs de l’éphrine (EPH) et du récepteur du PDGF
- posologie : 70mg, 2 fois par jour, pendant ou en dehors des repas
EI : troubles digestifs, épanchement pleural, rétention hydrique, hypertension artérielle pulmonaire
Définition et suivi sous traitement par ITK
Surveillance de la NFS et quantification du transcrit de fusion BCR-ABL
• En clinique : la rate doit être non palpable.
• Contrôle hématologique (NFS) : étude de la lignée érythrocytaire, de la lignée leucocytaire et de la myélémie → toutes les semaines jusqu’à rétablissement, puis tous les 3 mois.
-réponse hématologique complète (RHC) = normalisation de la numération globulaire (leucocytes < 10G/L, plaquettes < 450G/L), une formule leucocytaire sans blastes ni promyélocytes et avec moins de 5% de myélocytes + métamyélocytes) et en absence de signes d’atteintes extramédullaires.
• Contrôle cytogénétique (caryotype) : recherche du chromosome Philadelphie dans les cellules de la moelle (disparaît après instauration du traitement) → à 3, 6 et 12 mois
-réponse cytogénétique est évaluée par l’étude du caryotype. Elle est définie par l’absence (réponse complète : 0%) ou par la diminution de métaphases Ph+ dans la maladie osseuse
• Contrôle moléculaire (RT-PCR) : recherche du transcrit BCR-ABL indétectable tous les 3 mois jusqu’à réponse moléculaire majeure, puis tous les 3 à 6 mois
-réponse moléculaire est évaluée grâce à la technique PCR qui permet de quantifier le gène anormal BCR-ABL. Elle se déinit par des pourcentages de ratio BCR-ABL < 0,01 (réduction de 4 log) ou 0,0032% (réduction de 4,5 log)
⚠ résistance primaire
Rare : absence de réponse hématologique complète après 3 mois
⚠ résistance secondaire
Perte de réponse hématologique, cytogénétique ou moléculaire
Plusieurs mécanismes de résistance semblent exister
-amplification de BCR-ABL
-mutation du gène BCR-ABL : mutation T315I : impact sur interactions
-apparition d’anomailes chromosomiques supplémentaires
-mécanismes pharmacologiques aboutissant à un sous-dosage intracellulaire de l’imatinib → importance de l’observance
