CANCERO - IV-29 Hyperlymphocytoses - Leucémie lymphoïde chronique (LLC) Flashcards
Définition de LLC ?
Clinique ?
Hémopathie maligne de progression lente caractérisée par une prolifération lymphoïde monoclonale de lyB morphologiquement mature de type B CD5+ (dans 95% des cas)
→ responsable d’une infiltration médullaire, sanguine et parfois ganglionnaire de ces Ly matures
=> syndrome lymphoprolifératif
> 5G/L de lymphocytes clonaux (pathologiques!), d’apparence normale mais résistant à l’apoptose
- formes totalement asymtomatiques fréquentes
- adénopathies, symétriques
- splénomégalie fréquente
épidémiologie de LLC?
- pathologie de l’adulte uniquement (JAMAIS chez l’enfant)
- la plus fréquente des leucémies de l’adulte
- survenue après 50 ans en général
- surtout les hommes
- fréquente en Occident mais très rare en Asie
Cas typique :
- Lymphocytose marquée chez une personne > 65 ans
- Petits lymphocytes murs (importance du cytologiste qui analyse la lame)
- État général peu altéré (présence simplement d’adénopathies)
- La plus fréquentedes hémopathies de l’adulte
circonstances de découverte de LLC?
- état général conservé : ✯ asymptomatique, début insidieux
- le plus souvent sur un hémogramme systématique ou dans le cadre d’un diagnostic d’une polyadénopathie ou splénomégalie
-symptômes :
→ syndrome tumoral : polyadénopathies superficielles, splénomégalies, hépatomégalie +++
→ insuffisance médullaire : syndrome anémique (pâleur, dyspnée, asthénie), syndrome infectieux (zona, pneumopathie), syndrome hémorragique
→ déficit immunologique complexe : immunité humorale (hypogammaglobulinémie), immunité cellulaire (infections), manifestations auto-immunes
→ possibles envahissement tissulaire (foie, tube digestif, sphère ORL, poumons, peau, plèvre)
biologie d’une LLC?
HEMOGRAMME
-mode de découverte le plus fréquent
→ hyperlymphocytose souvent isolée, toujours > 5G/L, parfois très élevée (200 à 300G/L), PERSISTANTE sur plusieurs examens au-delà de 6-8 semaines
→ autres lignées : normales ou cytopénies (anémie, thrombopénie) souvent de mauvais pronostic
→ si anémie regénérative : hémolyse auto-immune
FROTTIS
- aspect normal (monomorphe) avec ombre de Gümprecht = lymphocyes lysés (noyaux nus : débris de noyau de lymphocytes lysés, qui sont formés lorque l’on réalise le frottis sanguin et qui apparaissent en rose avec la coloration de May-Grunwald-Giemsa (MGG). Les bords sont effilochés. Un taux élevé d’ombres de Gumprecht est un facteur pronostique favorable.
IMMUNOPHENOTYPAGE DES LYMPHOCYTES SANGUINS par cytométrie en flux
→ examen INDISPENSABLE confirmant le diagnostic
→ LyB : CD19+ CD20+ (☞ marqueurs de la lignée B) mais aussi marqueur anormal : CD5+ systématiquement (marqueur des LyT), parfois CD23+
→ diminution de la densité des immunoglobulinesde membrane (IgS)
→ lymphocytes monoclonaux : ils synthétisent un seul type de chaîne légère d’immunoglobuline IgS
→ négativité du marqueur FMC7
=> score de Matutes (0 à 5) : diagnostic de LLC confirmé pour un score égal ou sup à 4.
☞ Examens NON INDISPENSABLES :
⚠ myélogramme (infiltration leucémique)
→ intérêt qu’en cas de cytopénie non expliquée par des atteintes auto-immunes.
⚠ biopsie ganglionnaire, biopsie ostéo-médulaire : aucun intérêt (permet d’apprécier la densité de l’infiltration leucémique : valeur pronostic) / Syndrome de Richter
CARYOTYPE
-systématique, anomalies en général : recherche de la délétion 17p par FISH
La délétion du bras court du chromosome 17 est accompagnée de la disparition du gène TP53 (gène « réparateur de tumeur »). Elle est retrouvée chez environ 6 % des patients au diagnostic de LLC et constitue effectivement un critère de mauvais pronostic.
-Statut mutationnel de la partie variable des gènes des chaînes d’IgVH
• absence de réarrangement : mauvais pronostic
• réarrangement: bon pronostic
L’expression de ZAP-70 est le meilleur discriminant de la présence ou de l’absence d’une mutation des gènes IgVH3 : la positivité pour ZAP-70 (>20 % des cellules tumorales) correspond à l’absence de mutations des gènes IgVH, tandis que la négativité correspond à la présence de mutations
-CD23 soluble : ↑ (mauvais pronostic)
RECHERCHES DES TROUBLES IMMUNITAIRES :
→ Electrophorèse des protéines plasmatiques : peut être normal ⚠
- possible hypogammaglobulinémie : favorise les infections (diminution des IgM, IgG puis IgA)
- gammapathie monoclonale modérée possible : de type IgM surtout (15% des cas)
→ Test de Coombs direct : recherche des auto-anticorps anti-érythrocytaires, pouvant être associés à une AHAI (10%)
→ Purpura thrombopénie auto-immun possible
EVALUATION DE LA MASSE TUMORALE
- β2 microglobuline
- LDH
- Thymidine-kinase sérique
Diagnostic différentiel d’une LLC?
→ causes d’hyperleucocytose réactionnelle
- hyperleucocytose infectieuse (coqueluche, viroses)
- syndrome mononucléosique
☞ vérifier que CRP normale
☞ vérifier que bilan hépatique (discrète cytolyse souvent observée dans les viroses).
☞ En cas de lymphocytose réactionnelle, souvent lymphocytes « anormaux » (hyperbasophiles/ Ly activés, par exemples: syndrome mononucléosique)
→ autres syndromes lymphoprolifératifs
- LNH en phase leucémique : manteau, zone marginale, folliculaire
- leucémie pro lymphocytaire B/T
- lymphocytes monoclonale B (< 5G/L, pas d’adénopathie pas de cytopénie)
☞ Il peut y avoir un passage de lymphocytes tumoraux dans le sang en cas de lymphome, (« phase leucémique du lymphome »), mais ces phases leucémiques ne sont pas systématiques. Enfin les cellules lymphomateuses ont souvent des anomalies morphologiques (noyau clivé par exemple) qui les différencient des petits lymphocytes matures de la LLC.
→ immunophénotypage et le frottis sanguin permettent de faire la différence avec la LLC
Facteurs pronostics de la LLC?
- 1/3 des patients ont une LLC peu évolutive et leur espérance de vie est proche de celle de la population générale
- 1/3 ont une LLC initialement indolente mais qui va évoluer ensuite
- 1/3 ont une maladie agressive et nécessitent un traitement d’emblée
☞ Classification de BINET (1981) en fonction de Hb, Plaquettes, aires ganglionnaires
- Hb ≥ 100g/L
- plaquette ≥ 100 G/L
- adénopathies < 3 aires palpables
☞ Autres marqueurs pronostiques :
- Bon pronostic :
- Stade A de la classification de Binet
- Taux élevé d’ombres de Gumprecht
- Temps doublement lymphocytes > 12 mois
- Délétion 13q isolée ou absence d’anomalie au caryotype
- Mutation des chaînes d’Ig
-Pronostic défavorable:
-Stades B ou C de la classification de Binet
-Délétion 11q ou 17p (→ perte de p53)
. - délétion du gène p53 (par délétion 17p) : Présage d’une résistance à la fludarabine
. - délétion du gène ATM (par délétion 11q23) : présage d’une résistance aux alkylants
-Positivité du CD 38 ou de la ZAP-70
-CD23 soluble, β-2 microglobiuline, Thymidine Kinase (TK) sériques élevés
Classification de Binet
Stade A
Hb ET Plaquettes > 100G/L
< 3 aires ganglionnaires atteints
=> Survie médiane > 10 ans (12 ans)
Stade B
Hb ETPlaquettes > 100G/L
> 3 aires ganglionnaires atteints
=> Survie médiane 5 ans
Stade C
Hb et/ou Plaquettes < 100G/L
< 3 aires ganglionnaires atteints
=> Survie médiane 2 ans
Aire ganglionnaire comptant pour un territoire : Foie, Axillaire, Rate, Cervicale, Inguinale (FARCI)
Marqueurs de mauvais pronostic de LLC ?
-Stades B ou C de la classification de Binet
-Délétion 11q ou 17p (→ perte de p53)
. - délétion du gène p53 (par délétion 17p) : Présage d’une résistance à la fludarabine
. - délétion du gène ATM (par délétion 11q23) : présage d’une résistance aux alkylants
-Positivité du CD 38 ou de la ZAP-70
-CD23 soluble, β-2 microglobiuline, Thymidine Kinase (TK) sériques élevés
Evolution de la LLC ?Marqueurs d’évolutivité ?
✯ LLC : évolution
LENTE
- ↑ régulière de la lymphocytose : calcul du temps de doublement (varie de qq mois à 1 ou 2 ans)
-évolution généralement sur 8 à 10 ans
-mortalité le plus souvent sur à la survenue d’infections
✯ Marqueurs d’évolutivité :
-anomalies chromosomiques
. - délétion du gène p53 (par délétion 17p) : Présage d’une résistance à la fludarabine
. - délétion du gène ATM (par délétion 11q23) : présage d’une résistance aux alkylants
-statut mutationnel du gène Ig VH (structure germinale dans 50% des cas mauvais pronostic)
- Expression du CD38
- ZAP-70 (protéine intracytoplasmique retrouvée normalement dans les lymphocytes T et NK)
-Thymidine kinase sérique (enzyme intervenant dans la réparation de l’ADN. Rarement dosée, un taux élevé est signe de forte masse tumorale et de maladie évoluée)
Complications de la leucémie lymphoïde chronique ?
→ Infections: complications majeures +++
- bactériennes : germes encapsulées surtout, notamment pneumocoque
- virale : herpès, zona
- favorisées par l’immunodépression du sujet : hypogammaglobulinémie, traitement par corticoïdes ou immunosuppresseur, insuffisance médullaire
-PAS de CI vaccinale sauf pour la fièvre jaune
Les infections sont très fréquentes chez les patients atteints de LLC, en raison de la diminution des immunoglobulines (le clone cancéreux « étouffe » les lymphocytes B sains », induisant un déficit de l’immunité humorale). La transfusion d’immunoglobulines humaines polyvalentes peut être envisagée en cas d’infections récidivantes associées à un déficit en immunoglobulines
→ résistance totale à toute chimiothéapie :
+ insuffisance médullaire : favorise les infections et les complications hémorragiques ou anémiques
+ cachexie (affaiblissement profond de l’organisme (perte de poids, fatigue, atrophie musculaire, etc.) lié à une dénutrition très importante.)
→ auto-immunité :
- AHAI (anémie hémolytique auto-immune) : faire un test de Coombs direct à la recherche d’auto-anticorps
-thrombopénie auto-immune
☞ anémie hémolytique auto-immune associée à un PTI (ou PTAI : purpura thrombopénique auto-immun), on parle de syndrome d’Evans
-érythroblastopénie auto-immune : anémie normocytaire avec réticulocytes effondrés : faire un myélogramme qui retrouvera une absence ou une insuffisance d’érythroblaste
→ Syndrome de RICHTER (croissance d’adénopathies plus volumineuses)
-complique 5 à 10% des LLC
-acutisation de la LLC en lymphome de haut grade : transformation en LNH (lymphome non hodgkinien) à grandes cellules B diffus
-tableau AEG avec fièvre et adénopathies asymétriques tumorales volumineuses, rajeunissement immunoblastique apparent et élévation des LDH : faire une biopsie ganglionnaire qui retrouvera un aspect de lymphome diffus à grandes cellules
-MAUVAIS PRONOSTIC : rapidement mortel ⚠
⚠ les syndromes myéloprolifératifs évoluent vers des leucémies aiguës à l’inverse des syndromes lymphoprolifératifs. Si on a une LA à la suite d’une LLC, c’est généralement une LA chimio-induite ⚠
→ iatrogénie
→ autres tumeurs solides associées : poumon, rein, colon (fréquent +++)
Complications de la LLC: TRAIT Tumeurs surrajoutées (plus de risques de cancers solides) Richter= transformation en LMNH AHAI= anemie hemolytique auto immune Infections Thrombopenie auto immune
Causes d’anémie dans la Leucémie Lymphoïde Chronique
- insuffisance médullaire
- AHAI
- Erythroblastopénie auto-immune
- Iatrogénie
- Splénomégalie et dilution
- Inflammation
Traitement : stades A, B et C de Binet?
COMPLICATIONS INFECTIEUSES +++: traitement symptomatique
Stade A : abstention thérapeutique + surveillance
Stades B et C :
Traitement symptomatique
> antibiotiques si infections
> transfusion sanguine si anémie mal tolérée
> gammaglobulines en cas d’hypogammaglobulinémie avec antécédent d’infection
> corticoïdes si anémie hémolytique
Chimiothérapie
✯ Traitement palliatif historique :
→ chlorambucil (chloraminophène) : chez les sujets agés surtout en cure continue ou discontinue +/- corticoïdes (prednisone) ou sur les analogues des purines dont fludarabine
Ou COP (Cyclophosphamide, Oncovin = vincristine, Prednisone)
✯ Traitement curatif :
Traitement de première ligne
–Patients sans del(17p): 6 cycles de RFC, soit Rituximab(J1) + Fludarabine(J3) + Cyclophosphamide(J3)
–Patients sans del(17p) âgés ou avec comorbidités sévères: FC ou RFC en adaptant les doses
–Patients avec del(17p): Ibrutinib ou idelalisib(+ rituximab) ou allogreffe chez le sujet jeune
Traitement des rechutes
–Première rechute tardive: reprendre le traitement de première ligne
–Rechutes ultérieures: bendamustine ⚠ si rechute ou contre-indication à la fludarabine (en cas de AHAI associée, insuffisance rénale sévère…)
⚠ fludarabine très immunosuppresseurs donc risque infectieux +++
⚠ fludarabine et risque d’anémie hémolytique
⚠ fludarabine(25 mg/m2/j, 5 jours/mois, MAX 1an) IV
Intensification thérapeutique avec greffe de MO : sujet avec LLC grave
→ traitement CHOP (Cyclophosphamide, Hydroxyadriamycine = doxorubicine, Vincristine, Prednisolone) ou R-CHOP (Rituximab) si intolérance à la fludarabine ou si autre symptome lymphoprolifératif
→ Si delétion 17p :
Les thérapies ciblées (ibrutinib, idelalisib) ont l’AMM en première intention pour le traitement des LLC « del17p »
Alemtuzumab (Campath®) en ATU
= Campath® (Anticorps monoclonal anti-CD52)
TRAITEMENT DES COMPLICATIONS • Anémie hémolytique auto-immune –Corticoïdes+++ –Rituximab et/ou cyclophosphamide –R-mini CHOP –Fludarabinecontre-indiquée définitivement
•Prévention des complications infectieuses
–Hypogammaglobulinémie: immunoglobulines polyvalentes IV ou SC en cas de complications infectieuses bactériennes sévères et récidivantes
–Baisse des CD4+ (fludarabine): prévention des infections à herpès virus et à Pneumocystis(valaciclovir, Bactrim)
⚠ RFC
Traitements associés :
Alcalinisation des urines : . Anti-émétique Anti-histaminique H1 : . Antibioprophylaxie : . Antipyrétique : . Corticoïde : . Hydratation : Per Os (boissons alcaline) ou IV. Hypo-uricémiant : 48h avant l'instauration du traitement (allopurinol) et si masse tumorale élevée : urate oxydase recombinant (rasburicase) 30 min avant instauration du traitement
(Chloraminophène) = chlorambucil
-agents alkylants, moutarde à l’azote
-EI :
> toxicité hématologique dose dépendante cumulative (leucopénie, thrombopénie)
> toxicité digestive (nausée, vomissement)
> pas alopéciant et très faiblement émétisant
Protocole antiémétique et surveillance hématologique
→ Chez les sujets âgés surtout, en cure continue ou discontinue +/- associée aux corticoïdes ou sur les analogues des purines dont la fludarabine
Fludarabine
antimétabolique antipurique : métabolisme intracellulaire en dérivés triphosphates (ressemble à l’adénosine mais a un fluor et un PO3)
=> inhibition d’enzymes impliquées dans la synthèse d’ADN et d’ARN
25mg/m² /j
5jours/mois
MAX 1 an ⚠
⚠ per os
EI :
⚠ toxicité hématologique dose dépendante et cumulative (anémie hémolytique, leucopénie, lymphopénie, thrombopénie)
=> ATTENTION RISQUE INFECTIEUX +++ car très immunosuppresseur
+ risque d’anémie hémolytique (si AHAI alors bendamustine)
⚠ toxicité neurologique (neuropathies, confusion, troubles visuels…)
⚠ toxicité cardiaque (insuffisance cardiaque)
Protocole antiémétique et surveillance hématologique, neurologique et du poids (insuffisance cardiaque)
CI : si AHAI associée, insuffisance rénale sévère
→ Bendamustine
Associé avec cyclophsophamide et rituximab
Rituximab
anticorps monoclonal chimérique murin humain anti-CD20
EI communs aux anti-CD20 :
- risque infectieux : voie respiratoire
- syndrome de relargage des cytokines : fièvre, frissons hypotension
- effet tératogène prolongé : contraception obligatoire (12 mois ou 18 mois pour obitunuzumab)
Rituximab :
- évènements cardio-vasculaires (infarctus, fibrillation auriculaire)
> hypersensibilité de grade G1-G4 (prurit, urticaire, frisson, bronchospasme) surtout lors de la première administration
toxicité hématologique (thrombocytopénie, neutropénie)
toxicité pulmonaire (infiltrat interstitiel)
toxicité immunologique (hypogammaglobulinémie)
Surveillance hématologique, prémédication si hypersensibilité et suivi radiologique si signes pulmonaires.
