IV- 26 Drépanocytose Flashcards
Physiopathologie de drépanocytose
maladie génétique de transmission autosomique récessive
mutation faux sens au niveau d’un codon du gène de la β-globine qui code pour le 6e acide aminé de la chaîne bêta de l’hémoglobine (acide glutamique en valine)
=> anomalie d’une hémoglobine pathologique : HbS
> > polymérisation de HbS à l’état désoxygéné, réversible en présence d’oxygène; entrainant alors la modification des hématies qui prennent une forme de faux
=> drépanocytes
Conséquences de la drépanocytose ?
- fragilisation des GR et destruction du GR avec hémolyse chronique
- diminution de la déformabilité dans les capillaires : survenue d’accidents vaso-occlusifs
- susceptibilité aux infections bactériennes (asplénie = absence de rate fonctionnelle)
Types de drépanocytose
-la plus fréquente : forme homozygote S/S : la plus grave
-autres mutations de l’hémoglobine associées à l’HbS, induisent un syndrome drépanocytaire
> forme hétérozygote S/C
> forme hétérozygote S/bêta-thalassémie
-forme hétérozygote S/Dpunjab
- forme hétérozygote AS associant HbS et HbA (Hb normale) = asymptomatique !
Epidémiologie de la drépanocytose ?
-Afrique Noire/ Afrique intertropicale.
→ zones d’endémie palustre.
→ drépanocytose à l’état hétérozygote protège partiellement de l’infection palustre.
→ La sélection naturelle provoque donc un augmentation de la prévalence de la drépanocytose au sein des régions endémique pour le palu.
- Antilles
- Bassin Méditerranéen
- Inde
Signes cliniques de la drépanocytose ?
- épisodes de douleurs osseuses répétées
- ictère conjonctival, urines foncées
- épisodes de douleurs spléniques
- ulcères de jambe
- antécédent infectieux graves
- syndrome anémique
Diagnostic et manifestation biologique pour un sujet SS?
1) Electrophorèse de l’hémoglobine :
- HbS > 50% (devient majoritaire)
- absence de Hb A (si coexistence avec hémoglobine A1 alors : drépanocytose hétérozygote)
- augmentation de HbF
- à faire au moins 3 mois après une éventuelle transfusion sanguine
NB :
- ‘électrophorèse à pH alcalin suivi d’une électrophorèse à pH acide
- parce qu’à pH alcalin, il y a l’Hb D qui migre au même niveau de l’Hb S.
- refaire donc l’analyse à pH acide pour pouvoir dire si c’est de l’Hb D ou de l’Hb S que l’on a mis en évidence.
2) Quantification des fractions de l’Hb :
techniques chromatographiques ou par isofocalisation (sépare les protéines les unes des autres en fonction de leur point isoélectrique unique)
3) Frottis sanguin
- recherche d’hématies falciformes (drépanocytes), anisocytose, poïkilocytose et corps de Jolly (asplénisme)
Parfois présence de cellules cibles
La falciformation peut être provoquée par incubation en milieux spécifiques.
4) Hémogramme
=> Anémie chronique normochrome normocytaire regénératives
- hyperleucocytose (neutrophilie) fréquente due à la regénération médullaire (> 7,5G/L)
- augmentation de la bilirubine (> 17 μmol/L ou > 10 mg/L)
- augmentation des LDH (> 248 UI/L chez H et F)
- augmentation du fer sérique due à l’hémolyse, ( > 30 μmol/L ou > 1,65 mg/L)
- parfois thrombocytose secondaire à l’asplénisme. (> 450G/L)
Diagnostic anténatal : recherche de mutation HbS sur biopsie du trophoblaste après la 10e semaine d’aménorrhée ou par ponction du liquide amniotique après 17 semaines d’aménorrhée ou par ponction du sang foetal à partir de 18 semaines d’aménorrhée
Diagnostic néonatal : éluat de papier buvard. Dépistage par électrofocalisation et confirmation par électrophorèse à pH acide ou CLHP
Test de solubilité de l’hémoglobine : Test ITANO
Test historique : test d’EMMEL
anémie microcytaire chez un drépanocytaire ?
Une anémie microcytaire chez un drépanocytaire doit faire rechercher une carence en fer ou une thalassémie associée (double hétérozygote S/β0 thall) !!
Anémie souvent sévère
Mise en évidence de l’hémoglobine dans la drépanocytose : stratégies ?
1) Techniques électrophorétiques
- électrophorèse sur acétate de cellulose (EP) à pH alcalin : si bande anormale, confirmation par EP à pH acide
- isoélectrofocalisation (plus résolutive) : si bande anormale, confirmation par EP à pH acide
=> remplacement par une valine de l’acide glutamique en position 6 de la chaîne bêta de globine élève le point isoélectrique de l’Hb de 6,95 à 7,25. Lors de l’électrophorèse à pH alcalin, l’HbS migre donc plus lentement que l’HbA vers l’anode. (si pI < pH, alors charge négative) - électrophorèse capillaire
2) Technique par chromatographie liquide à haute performance
3) Autres (moins coûteuses)
- technique de la falciformation : test d’EMMEL => formation de drépanocytes
- technique de solubilité de l’Hb (Itano) : faible solubilité de l’Hb à l’état désoxygéné
Une technique pour affirmer le diagnostic. Une autre technique pour confirmer.
-réalisé chez les nouveaux-nés dont les parents sont originaires de pays ou régions à forte prévalence de la maladie
NB : Technique d’EMMEL
Son principe consiste à provoquer entre lame et lamelle de microscope la désoxygénation (réduction) totale de l’échantillon de sang à examiner : l’hémoglobine S se polymérise alors sous forme de cristaux insolubles allongés qui déforment des hématies (voir photo). Cette déformation est facilement observable au microscope, grossissement x 40.
Adulte normal : électrophorèse de l'Hb? %HbA? %HbS ? % HbF ? % HbA2 ?
%HbA : 95
%HbS : ABSENCE TOTALE
% HbF : < 1%
% HbA2 : 3 % environ
%HbA : 60-75
%HbS : 25-40
% HbF : < 1
% HbA2 : 3
interprétation ?
drépanocytose hétérozygote
%HbA : absence totale
%HbS : 75 à 90 %
% HbF : 5 à 20 %
% HbA2 : 3%
drépanocytose homozygote
complications aigues de la drépanocytose?
1- Crises vaso-occlusives
-apparition soudaine de douleurs articulaires ou osseuses très intenses dépassant les capacités d’endurance des patients et possibilités thérapeutiques disponibles en ville
-sur le plan biologique : anémie normocytaire normochrome REGENERATIVE avec une hyperhémolyse (augmentation de LDH > 248UI/L et de bilirubine >17µmol/L ou > 10mmol/L) et parfois une hyperleucocytose
Une anémie normocytaire normochrome AREGENERATIVE lors d’une crise vaso occlusive doit faire rechercher une infection à Parvovirus B19.
2- Syndrome thoracique aigu = association
- d’un infiltrat pulmonaire radiologique nouveau
- d’un symptôme parmi : toux, fièvre, dypnée aigue, expectoration, douleur thoracique ou anomalie ausculatatoire
3- priapisme : pénis après l’érection ne retrouve pas sa flaccidité normale au bout de quatre heures, même en l’absence de toute stimulation physique ou psychologique.
4- anémie +++ mal tolérée : séquestration splénique aigue ou érythroblastopénie secondaire à une infection par le parvovirus B19 par crise d’hyperhémolyse ou carence fer/folate
5- Complication neurologiques : AVC +++
complications infectieuses liées à l’asplénisme +++
Complications chroniques de la drépanocytose ?
1) Complications osseuses +++
> infectieuses
> ostéonécrose aseptique+++, surtout tête fémorale (nécrose par arrêt de circulation sanguine)
2) Ulcère cutanée drépanocytaire
3) Atteinte rénale
4) Complication pulmonaire : HTAP
5) Atteintes cardiaques
6) Atteintes hépatiques et biliaires
7) Atteintes ORL et ophtalmologiques (rétinopathies)
Traitement préventif des infections et des crises vasoocclusives ?
-Antibioprophylaxie car asplénie :
> Antipneumococcique : pénicilline V (Oracilline) de 2 à 5 ans
> Antibioprophylaxie en prévention de l’endocardite lors des soins dentaires et des actes chirurgicaux
- Vaccination
- suivi du calendrier vaccinal
- Antipneumococcique
- Antigrippal tous les ans à partir de 6 mois
- Antiméningococcique (vaccin tétravalent)
- Antihaemophilus influenzae
- pour les voyages en zone d’endémie : vaccn contre la typhoïde et l’hépatite A
- échanges transfusionnels
- exsanguino-transfusion préventive en cas d’intervention chirurgicale
traitement de la crise drépanocytaire ?
- hospitalisation en fonction de la gravité
- arrêt du ou des facteurs déclenchants
- repos au chaud
- antalgiques non morphiniques
- hydratation abondante
- acide folique et poursuite du traitement de fond
- antibiothérapie si fièvre
- exsanguino-transfusion si symptômes persistants (permettant le remplacement d’une grande partie du sang d’un individu)
Traitements spécifiques de la drépanocytose ? et effets indésirables ?
- Greffe de moelle allogénique : remplacer la moelle d’un malade par celle d’un donneur de la fratrie HLA compatible, porteur ou no du trait drépanocytaire. Permet la guérison.
- Hydroxyurée (Hydréa, Siklos) : augmente le nombre de GR contenant de l’hémoglobine F et la concnetration d’HbF dans les hématies drépanocytaires. L’action de l’hydroxyurée est aussi en rapport avec la diminution de la leucocytose, la réduction de l’hyperadhésivité des GR à l’endothélium, l’amélioration de la déformabilité des GR.
Elle est indiquée en cas de drépanocytose sévère +++ avec retentissement fonctionnel important.
Effets indésirables
> dermatologiques : ulcérations cutanés douloureuses, sécheresse cutanée (crème hydratante), coloration noire des ongles
> hématologiques : myélotoxique (NFS à surveiller), macrocytose (L’hydroxycarbamide entraîne une macrocytose, qui peut masquer le développement fortuit d’un déficit en acide folique et en vitamine B12. Une administration prophylactique d’acide folique est recommandée.
> gastro-intestinaux : nausées, vomissements (à prendre pendant les repas)
> gonadiques : aménorrhée rare, tératogène !
Education et mesures socio-professionnelles
-éducation du patient et de la famille
> sur la maladie
> sur les facteurs favrisant kes crises vaso-occlusives
> sur les situations imposant une prise en charge en urgence
> sur les situations particulières : grossesse, anesthésie générale, altitude, avion, complictaions
> sur la nécessité d’une hydratation abondante
> sur l’interdiction du sport de compétitio, de la plongée sous-marine et de tout sport en apnée
> nécessité d’avoir sa carte de groupe sanguin
> sur les précautions à prendre en cas de voyage (en avion)
-enfant scolarisé:
> projet d’accueil individualisé : PAI : précautions concernant le sport, baignade autorisée seulement dans une eau à plus de 25°C
- prise en charge nutritionnelle : supplémentation en folates, zinc et vitamines D systématique chez l’enfant,, à discuter chez l’adulte
- prise en charge psychologique
- drépanocytose : prise en charge à 100%, ALD
Surveillance au long cours d’une drépanocytose chez l’adulte ?
Chez adulte : surveillance annuelle recommandée
Comporte systématiquement :
> hémogramme avec réticulocytes
> RAI = recherche d’agglutinines irrégulières
> Ionogramme sanguin, LDH, bilan hépatique
> Bilan rénal : créatinine, bandelettes urinaires, protéinurie sur échantillon ou microalbuminurie
> Echographie abdominale en l’absence de cholécystomie
> consultation stomatologique avec panoramique dentaire
> Consultation ophtalmo avec fond d’oeil
Surveillance au long cours d’une drépanocytose chez l’enfant ?
- bilan biologique comme chez l’adulte / sérologie du parvovirus B19 : 1/an jusqu’à positivation
- mesure de saturation de l’O2
- à partir de 12-18 mois : échographie-doppler transcrânienne
- à partir de 3 ans : échographie abdominale et radiographie de thorax
- à partir de 6 ans : radiographie de bassin et échographie cardiaque, bilan ophtalmologique avec éventuellement une angiogragie rétinienne, des EFR (épreuves fonctionnelles respiratoires)
Rôle de la rate // drépanocytose
- menacés par le risque infectieux qui représente l’une des principales causes de mortalité avant l’âge de 5 ans.
☞ L’asplénie fonctionnelle se développe vers 1 an
☞ L’asplénie anatomique due aux autoinfarctus se développe après 6-8 ans. - risque infectieux pour les germes encapsulés comme le pneumocoque, Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis, ou pour d’autres germes comme Staphylococcus aureus, Salmonella et Escherichia coli.
L’asplénie fonctionnelle, liée à l’infarcissement splénique, diminue fortement la capacité du système immunitaire à lutter contre les bactéries circulantes et certains parasites. En outre, des anomalies du complément, des immunoglobulines, de la fonction leucocytaire et de l’immunité à médiation cellulaire ont été suggérées.
Les dégâts tissulaires et la nécrose osseuse sont aussi probablement des facteurs aggravant le risque de colonisation bactérienne
ROLE DE LA RATE
- rétention et élimination des hématies parasitées
→ nombreux macrophages phagocytent les hématies déformées ou parasitées
→ recyclage du fer, séquestration par les macrophages
- inhibition de la croissance bactérienne
→ ZONE MARGINALE = reconnaissance des bactéries encapsulé et des parasites - Macrophages : phagocytose des bactéries via la reconnaissance du LPS
- LB de la zone marginale : reconnaissance pathogènes circulants : différenciation en CPA → plasmocytes productrices d’IgM → LB mémoires
- Cellules dendritiques : CPA : reconnaissance des parasites (Leishmania)
NB :Les lymphocytes B mémoires sécrètent des IgA ou IgG qui ont des propriétés biochimiques différentes des IgM sécrétées par les plasmocytes n’ayant pas subi le switch (commutation) isotypique.
→ PULPE BLANCHE
- dans la T-cell zone : LT interagissent avec LB et les DC (CPA)
- dans le follicule :
• LB spécifique de la zone folliculaire
• expansion clonale des LB
• Présentation antigénique dans les
follicules et migration des plasmocytes vers la pulpe rouge
CONSEQUENCES : → Défaut de l’immunité innée - Par défaut d’opsonisation - Par défaut d’activation du complément - Par diminution de la capacité de bactéricidie des macrophages péritonéaux et des macrophages alvéolaires
→ Défaut de l’immunité adaptative
- Par atteinte quantitative et qualitative des cellules B mémoires
- Défaut global de l’immunité
- Par modification de la réponse inflammatoire bactérienne
différents marqueurs d’hémolyse et leur spécificité ?
- bilirubine non conjuguée et ‘haptoglobine.
- bilirubine est un produit de dégradation de l’hémoglobine
- principalement formée au niveau tissulaire : rate, moelle osseuse et foie.
- circule dans le sang mais fixée à l’albumine
- éliminée au niveau biliaire après conjugaison hépatique (+ cycle entéro-hépatique).
→ Donc, d’un point de vue théorique, la bilirubine non conjuguée est plus spécifique des hémolyses intratissulaires mais elle augmente aussi dans les hémolyses intra-vasculaires.
Par contre, en cas de crise hémolytique, elle a tendance à avoir un délai d’environ 48H avant de ↑ … - haptoglobine est une protéine plasmatique qui va capter l’hémoglobine plasmatique, former un complexe haptoglobine-hémoglobine qui va permettre le transport de l’hémoglobine au niveau du foie pour sa transformation en bilirubine.
→ diminution de l’haptoglobine est donc plus spécifique d’une hémolyse intra-vasculaire.
⚠ Attention, l’interprétation d’un dosage d’haptoglobine est délicate :
- l’haptoglobine est une protéine positive de l’inflammation : donc un phénomène inflammatoire peut masquer biologiquement une hémolyse intra-vasculaire
- une activité physique moyenne suffit à provoquer une hémolyse « physiologique » qui rend l’haptoglobine indosable …
⚠ Sinon, il y a d’autres marqueurs indirect comme le fer sérique, la ferritine, les LDH (marqueur de cytolyse non spécifique) …
