IV - 23 Polyglobulies, Maladie de Vaquez Flashcards
Maladie de Vaquez ?
- polyglobulie de Vaquez = polyglobulie primitive = polyglobulie essentielle
- syndrome myéloprolifératif
- correspond à une augmentation de la masse globulaire totale
> 32 mL/kg chez la femme (N = 26 mL/kg)
> 35 mL/kg chez l’homme (N = 30 mL/kg)
-fréquente chez l’homme, après 50 ans
Syndrome myéloprolifératifs ? types ?
- hémopathies malignes se développant aux dépends du tissu myéloïde.
- caractérisés par une atteinte clonale de la cellule souche hématopoïétique
-pas de blocage de maturation de lignées myéloïde, mais seulement une prolifération cellulaire anormale.
4 grands types de SMP
- leucémie myéloïde chronique
- thrombocytémie essentielle
- maladie de Vaquez = polyglobulie essentielle
- splénomégalie myéloïde
=> évolution chronique avec risque d’acutisation en leucémie aigue myéloïde ou d’évolution vers la fibrose médullaire
(Hommes > 50 ans)
Maladie de Vaquez : clinique ?
- asymptomatique : non spécifique, en relation avec l’inflation volémique et hyperviscosité
- diagnostic sur un hémogramme
-augmentation du volume globulaire total augmente la viscosité du sang
→ symptômes :
-érythrose cutanéo-muqueuse (visage, paume des mains et muqueuses)
-signes liés au SMP : ✯ prurit à l’eau+++ = PRURIT AQUAGÉNIQUE, ✯ splénomégalie modérée
-signes ✯ d’hyperviscosité : céphalées, HTA, vertiges, paresthésies, acouphènes, érythromégalies (douleurs des extrémités), troubles visuels, thrombose artérielles et/ou veineuses
-au FOND d’OEIL : pupille rouge sombre, veine rétiniennes congestives, violacées, tortueuses, irrégulières
ATTENTION à la maladie de Vasquez associée à une carence martiale (piège classique) : dans ce cas, il existe une microcytose sans anémie, avec un fer sérique et une ferritine effondrés
microcytose sans anémie, avec un fer sérique et une ferritine effondrés
ATTENTION à la maladie de Vasquez associée à une carence martiale (piège classique) : dans ce cas, il existe une microcytose sans anémie, avec un fer sérique et une ferritine effondrés
Diagnostic biologique d’une polyglobulie ?
1) HEMOGRAMME
- ✯ Polyglobulie normocytaire normochrome
→ ✯ hémoglobine augmentée ♀ > 160g/l et ♂ > 165 g/mL
→ ✯ hématocrite augmentée : plus elle est élevée, plus la viscosité sanguine est élevée ♀ > 0,48 ♂>0,49 (sans déshydratation)
-hyperleucocytose modérée (10-15 G/L) avec polynucléose neutrophile dans 50% des cas
- discrète basophile possible
- thrombocytose modérée (400-600 G/L)
→ ✯VS diminuée < 2 mm
→ ✯ Hyperurécémie, taux élevé de vit B12
→ dosage de l’EPO sérique : N ou ↓ dans la maladie de Vaquez
-phosphatases alcalines leucocytaire très ↑
→ Myélémie discrète, < 5% et inconstante
→ Détermination de isotopique de la MASSE GLOBULAIRE (détermination de la masse érythrocytaire au Chrome 51 = Marquage des GR au Cr51
=> concentration plus ou moins important en fonction du volume érythrocytaire
=> prouve l’existence d’une polyglobulie)
- permet d’affirmer la polyglubulie en cas de masse sanguine > 125% de la normale
♀ > 32mL/kg, > 36mL/kg
-inutile lorsque hématocrite > 60% chez l’homme ou > 56% chez la femme et/ou signes évidents de syndrome myéloprolifératif (splénomégalie, thrombocytose, hyperleucocytose)
→ ✯ RECHERCHE de mutation V617F du gène JAK2 : présente dans 99% des cas
→ BIOPSIE ostéo-médullaire à la recherche d’une hyperplasie des 3 grands lignées myéloïde et d’une éventuelle myélofibrose. NON SYSTEMATIQUE
→ Culture de progéniteurs érythroïdes in vitro : pousse spontanée, sans adjonction d’EPO
• MYELOGRAMME avec caryotype voire biologie moléculaire :
☞ utile en cas d’hyperleucocytose pour éliminer une LMC. Peu fait car de mauvaise qualité à cause de l’hyperviscosité : SANS INTERET pour le diagnostic
Différencier une polyglobulie secondaire d’une polyglobulie primaire ?
- gaz du sang artériels et échographie abdominale : polyglobulie secondaire ?
- dosage de l’EPO sérique ; si taux d’EPO augmenté alors orientation vers polyglobulie secondaire (N ou ↓ dans la maladie de Vaquez )
- sat : absence d’hypoxie si supérieure à 92%
Protéine JAK2 (Janus kinase 2)
protéine indispensable à l’érythropoïèse
- tyrosine kinase
- associée au récepteur de l’EPO et autres cytokines
- impliquée dans la voie de signalisation menant au renouvellement des cellules sanguines
-mutation ponctuelle
> mutation acquise : PN, plaquettes, érythroblastes
-dans > 95% des cas des maladies de Vaquez +++
⚠ NON SPECIFIQUE : dans 50% des splénomégalies myéloïdes et des thrombocytémies essentielles
> situées dans un domaine qui normalement régule négativement l’activité de la protéine JAK2
Critères en faveur d’une maladie de Vaquez ?
3 critères brièvement :
- polyglobulie vraie
- pas de cause secondaire
- mutation V617F de Jak2
OMS 2016 :
-critères majeurs :
→ augmentation de
- l’hémoglobine à l’hémogramme (Hb > 160g/L femme - Hb > 165g/L homme)
- ou de l’hématocrite (Hte > 49% homme- > 48% femme)
- ou augmentation de la masse sanguine > 25% de la normale
(on retrouve : Nb de GR > 6 T/L chez l’homme et 5.5 T/L chez la femme)
→ biopsie médullaire : hypercellularité touchant les 3 lignées (panmyélose) avec prolifération mégacaryocytaire pléomorphe
(non indispensable si érythrocytose absolue : Hb > 18,5g/dL ou Hte > 55% chez Homme - Hte > 16,5g/L ou Hte > 49,5% chez Femme) si la mutation est présente et le critère mineur (taux EPO subnormal) présents
MAIS myélofibrose présente chez 10-20% des patients ne peut être détectée que par BOM (critère d’évolution plus rapide vers une MF post-PV)
→ présence de la mutation JAK2 exon 12 ou JAK2V617F
-critère mineurs :
→ taux sanguin d’EPO subnormal (inférieur aux valeurs de référence)
- diagnostic de maladie de Vaquez est posé si :
> 3 critères majeurs
> ou 2 majeurs + 1 critère mineur en l’absence de mutation Jak2
La BOM n’est pas obligatoire si l’hb est > 18,5/g/dL (homme) et >16,5 g/dL (femme) et que le critère majeur 3 et le critère mineur sont présents
Diagnostic différentiel
⚠ Fausse polyglobulie : masse sanguine normale
→ syndrome thalassémique hétérozygote (β thalassémie : polyglobulie microcytaire)
→ Hémoconcentrations
→ Polyglobulie du nouveau-né
- Hémogramme : augmentation du nombre de GR avec des hématies microcytaires mais normalité de l’hémoglobine et de l’hématocrite
- Hémoconcentration : contexte particulier (diurétique, réanimation, brûlures étendues)
- Etat de pléthore : cas de l’homme jeune avec surcharge pondérale er facteurs de risques CV
⚠ Vraie polyglobulie
→ polyglobulies secondaire (hypersécrétion d'EPO)
- sécrétion inappropriée d'EPO :
• Pathologie rénale :
- Cancer du rein
- Sténose de l’artère rénale
- Polykystose rénale
• Hépatome
• Hémangioblastome du cervelet
• Fibrome utérin
• Troubles endocriniens :
Phéochromocytomes, adénome de la surrénale, maladie de Cushing
- sécrétion appropriée d’EPO (hypoxémie) :
• Désaturation artérielle en O2: - Altitude
- Pneumopathies obstructives chroniques
- Tabagisme
- Malformations cardio-vasculaires (shunt droit-gauche,
anévrismes artérioveineux pulmonaires)• Mauvais transfert de l’oxygène vers les tissus
- Hb anormales ayant trop d’affinité pour l’O2
- Déficit en 2,3 DPG
- Methémoglobinémies congénitales
→ autres syndromes myéloprolifératifs : thrombocytémie essentielle et myélofibrose primitive essentiellement
Points communs polyglobulies secondaires
- augmentation de la masse globulaire
- absence de mutation de JAK
- EPO sérique élevée
- absence de pousse spontanée des progéniteurs érythroïdes
- disparition de la polyglobulie après traitement de la cause
Complications à court terme de la maladie de Vaquez ? prévention ?
-risque principal : THROMBOSE ARTERIELLE OU VEINEUSE : 1ere cause de décès
Les mécanismes en jeu sont multiples
> hyperviscosité
> hypovolémie
> thrombocytose
Prévention des thromboses
> Maintien de l’hématocrite à un taux <45%
> Prise en charge des autres facteurs de risque CV
> Traitement par aspirine au long court
Risque hémorragique lié aux anomalies qualitatives des plaquettes (thrombopathie) = ce risque est bien inférieur au risque de thrombose
Ulcères gastriques
Risques de la maladie de Vaquez à long terme ?
• Survie : 15 à 20 ans (peu ≠ de celle sujets normaux de même âge)
Complications communes à tous les SMP =
-transformation en myélofibrose (30 % des cas): apparition d’une pancytopénie avec splénomégalie croissante
- acutisation en leucémie aigue myéloïde : concerne envrion 15% des patients après une dizaine d’années. Souvent favorisé par le traitement par radiophosphore 32 (plus disponible en France) et par les agents alkylants type VERCYTE = Pipobroman
- hyperuricémie : goutte, coliques néphrétiques
Mesures symptomatiques des polyglobulies ?
☞ Saignées : traitement d’urgence des malades symptomatiques et traitement de fond des patients < 60 ans et sans ATCD vasculaires. Objectif: hématocrite < 50% voire < 45%
→ Intérêts
- Action immédiate sur le risque vasculaire par diminution du volume sanguin total
- Carence martiale induite permettant de freiner l’érythropoï!se : ne pas substituer en fer !
- indication pour la patients à faible risque de thrombose et sans myéloprolifération importante des autres lignées
Modalités :
-400 mL/jr pendant une semaine jusqu’à normalisation de l’hématocrite
→ puis 400 mL une à 2 fois par mois: traitement de fond chez sujet jeune.
→ Cela provoque une microcytose sidéropénique qui favorise la normalisation de l’hématocrite
→ Au long cours : objectif taux d’hématocrite < 45% et un taux de plaquettes inférieur à 450G/L
- Aspirine faible = ttt au long cours en prévention des thromboses`
- Anticoagulants : indiqués en cas d’antécédent de thrombose
- Correction des facteurs de risque CV : arrêt du tabac !
Mesures spécifiques en cas de poluglobulie ?
-hydroxyurée HYDREA : si haut risque vasculaire, ATCD vasculaire, CI saignée âge supérieur à 60 ans
Myélosuppresseur le plus utilisé dans la maladie de Vaquez : agit sur la ribonucléotide réductase. Il s’agit de l’enzyme clé de la transformation des quatre ribonucléotides en désoxyribonucléotides essentiels à la synthèse de l’ADN.
=> EI : risque de leucémie aigue secondaire, aphtes, ulcères de jambe
> dermatologiques : ulcérations cutanés douloureuses, sécheresse cutanée (crème hydratante), coloration noire des ongles
> hématologiques : myélotoxique (NFS à surveiller), macrocytose
> gastro-intestinaux : nausées, vomissements (à prendre pendant les repas)
> gonadiques : aménorrhée rare, tératogène !
-pipobroman VERCYTE : alternative à l’hydroxyurée, présence un risque supérieur de leucémie aigue secondaire
☞ indiqué quand hyperplaquettose associée
agent alkylant indiqué dans le traitement de la polyglobulie primitive (maladie de Vaquez) chez les patients intolérants ou réfractaires à l’hydroxycarbamide.
= agent alkylant, dérivé de l’acide méthane sulfonique. Son effet principal est l’altération de la granulocytopoïèse, particulièrement celle de la lignée myéloïde.
- interféron α pégylé : surtout utilisé chez le sujet jeune
- phosphore 32 : par voie veineuse, 1 seule injection qui entraîne une rémission hématologique en 2 à 3 mois, persistant pendant 1 à 2 ans. Il n’est PRESQUE PLUS UTILISE en raison d’un risque de leucémogenèse élevé. Ses indications actuelles sont très limitées : sujets âgés ou chez qui la surveillance est impossible, ou échec des traitements oraux
- ruxolitinib JAKAVI : inhibiteur de Jak1 et Jak2
→ efficace sur le contrôle des paramètres biologiques et les symptômes cliniques ainsi que sur la diminution du transcrit JAK2.
→ Des essais sont en cours pour évaluer sa place en 2e ligne de traitement. Actuellement, il a une AMM dans le traitement de la splénomégalie ou des symptômes liés à la maladie chez l’adulte atteint de myélofibrose primitive ou secondaire à une maladie de Vaquez (polycythémie vraie) ou à une thrombocytémie essentielle
Suivi du traitement
- diminution de l’Hte après les saignées (reprendre les saignées si Hte > 45%)
- apparition d’une microcytose hypochrome (sans anémie associée)
-chimiothérapies: surveiller que les PLT (plaquette ou thrombocytes) diminuent < 400G/L, macrocytose habituelle
