CANCERO - IV- 27 Myélome multiple Flashcards
Myélome multiple = maladie de Kahler
hémopathie maligne caractérisée par le développement d’un clone de plasmocytes tumoraux envahissant la moelle hématopoïétique
> pas de cause connue à ce jour
Réarrangement génique au moment de la commutation de classe le plus souvent, translocations avec des oncogènes (bcl2, cycline D1), instabilité caryotypique avec trisomies ou délétions (chr 13, 50% des patients)
> myélome peut être la conséquence de l’évolution d’une gammapathie monoclonale bénigne (MGUS)
Epidémiologie
> myélome représente 10% des hémopathies malignes
> touchant surtout l’homme
> âge moyen de diagnostic : 65 ans
CRITERES de l’OMS
→ Diagnostic
- 1 majeur + 1 mineur
- 3 mineurs
→ Critères majeurs :
- Tumeurs plasmocytaires à la biopsie
- Plasmocytose médullaire > 30%
- Pic monoclonal sérique
• IgG > 35 g/L
• IgA > 20g/L
• protéinurie de Bence-Jones > 1g/24h
→ Critères mineurs :
- plasmocytose médullaire entre 10 et 30%
- pic monoclonal inférieur à ceux du critère majeur
- Diminution des Ig polyclonales
signes cliniques d’un myélome
-asymptomatique dans 20% des cas
→ Complications inaugurales : hypercalcémie, , insuffisance rénale, compression médullaire, hyperviscosité (✯ VS > 100 mm à la 1ere heure)
⚠ Attention dans le myélome, PAS de syndrome tumoral ni de fièvre+++
→ si protéine monoclonale ≥ 30g/L ou protéines monoclonale urinaire ≥ 500 mg/24h et/ou plasmocytes médullaires entre 10% et 60% et PAS de CRAB
☞ Surveillance des chaînes légères (si > 100mg/L alors considérer comme myélome)
-symptômes révélateurs d’un myélome multiple
→ AEG : asthénie, anorexie, amaigrissement
→ MANIFESTATIONS OSSEUSES
- ✯ douleurs osseuses (70% des patients), pseudo-rhumatismales
- atteinte vertébrale avec déminéralisation et tassement ( ↓ taille +/- gibbosité)
- fractures spontanées pathologiques : par opposition aux fractures ostéoporotiques. Fractures souvent vertébrales, avec signes de malignité radiologiques (lacunes multiples, arrondies, à l’emporte-pièce)
- tuméfaction osseuse : plasmocytome
- déminéralisation osseuse diffuse possible, sans lacune, mais hypercalciurie et hypocalcémie (> 2,75 mmol/L)
→ Atteinte rénale : complication +/- tardive peut-être présente d’emblée
- néphropathie avec forte ✯ protéinurie sans hématurie macroscopique due à la précipitation de chaînes légères d’Ig dans les tubules rénaux
- IRA déclenchée par déshydratation (épisodes fébrile), l’acidification urinaire, l’injection de produits de contrats iodés
→ Manifestations hématologiques
HEMOGRAMME
- anémie fréquente : anémie normocytaire, normochrome arégénérative
- asthénie, dyspnée d’effort
- leucopénie possible : infections favorisées par la ↓ des Ig normaux
- hémorragies rares
FROTTIS SANGUIN
- hématies en rouleaux en fin de frottis ⚠
MYELOGRAMME
- plasmocutose médulalire > 10% +++
- éventuellement plasmocytes dystrophies
- éventuellement cellules de Mott
- FISH t(4 ; 14)
- immunophénotypage des plasmocytes
→ Troubles neuro-sensoriels en cas de très forte hyperprotidémie
De +/+ souvent : examens biologiques systématiques ; pic monoclonal sur l’EP des protéines
NB : signes cliniques d’hypercalcémie
- troubles neuro-psychiques (irritabilité, troubles de la conscience)
- troubles digestifs (anorexie, vomissement, douleurs abdominales)
- troubles cardiaques (conduction, tachycardie)
- troubles rénaux (soif, polyurie, déshydratation)
Biologie en cas de myélome
→ VS > 100 mm à la 1ère heure
très souvent supérieur à la normale (Femme < 7mm et Homme < 5 mm à la première heure)
Valeurs de référence augmentent avec l’âge
⚠ ATTENTION Il y a des myélomes à VS normal : myélome à chaîne légères, myélome non sécrétant, myélome avec cryoglobulinémie.
☞ les immunoglobulines monoclonales bénignes ou du myélome favorisent la constitution des rouleaux globulaires et accélèrent la sédimentation.
⚠ Le VIH, l’hépatite chronique virale C s’accompagnent de façon presque constante d’une hyper-γ-globulinÈmie polyclonale avec ↑ de la VS sans syndrome inflammatoire (les protÈines de l’inflammation sont alors normales comme la CRP et le fibrinogène sauf complication intercurrente)
→ Hémogramme :
- peut être normal : anémie +/- sévère (hémodilution: l’immunoglobuline monoclonale, par la pression oncotique, augmente le volume plasmatique)
- anémie regénérative dans 50% des cas, normochrome, normocytaire,
- leucopénies et/ ou thrombopénie possibles
- plasmocytes circulants : exceptionnels, possible aux stades avancés
→ Frottis :
☞ hématies en rouleaux au frottis sanguin, en fin de frottis
Protéines :
- MGUS : < 30 g/L de protéines monoclonales et plasmocytes < 10%
- myélome asymptomatique : protéines > 30g/L ou protéines monoclonales urinaires ≥ 500 mg/24h et/ou plasmocytes médullaires entre 10 et 60%
⚠ A réaliser devant une suspicion de myélome +++
☞ protidémie
☞ électrophorèse des protéines plasmatiques et urinaires avec dosage pondéral des iG
☞ immunofixation des protéines plasmatiques et urinaire ⚠
-Protidémie : souvent augmentée du fait de l’immunoglobuline monoclonale, avec souvent une hypoalbuminémie
→ protidémie élevée (90 à 100g/L)
→ ELECTROPHORESE DES PROTEINES
- pic monoclonal étroit des gammaglobulines IgG dans 80% des cas ou dans la zone des bêtaglobulines IgA. L’EPP peut montrer simplement une hypogammaglobulinémie.
- ↓ des Ig normales +++
Le dosage pondéral des Ig retrouve une augmentation d’une classe de gammaglobulines et un effondrement des autres classes. Dans les 20% restants (myélomes à chaînes légères ou myélome non sécrétant), il n’y a pas de pic monoclonal.
→ IMMUNOFIXATION
- permet de typer la protéine monoclonale (IgG, A, M) = un seul type de chaîne lourde et un seul type de chaîne légère.
- dans le cas des myélomes à chaîne légères, on différencie les chaînes légères kappa (les + nombreux) et les lambda.
- confirme la monoclonalité, précise la nature de la chaîne lourde (G>A>D>E) et la chaîne légère (kappa>lambda)
- qq fois biclonales
→ EPU
- retrouve une protéinurie à chaîne légère dans 90% des cas, appelée protéinurie de Bence Jones. Cette protéinurie n’est pas retrouvée à la bandelette urinaire qui ne détecte que l’albumine.
→ IMMUNOFIXATION URINAIRE
précise le type de chaîne légère urinaire (kappa ou lambda)
Test Freelite : dosage chaîne légères libres du sérum : examen récent, utile en cas de myélome non sécrétant ou à chaîne légères.
→ Myélogramme +++ : indispensable au diagnostic
- anomalie quantitative : infiltration plasmocytaire > 10 % = plasmocyte médullaire > 10%
- ET anomalie qualitative : plasmocyte dystrophique, dysmorphique (plurinucléé, inclusions intra-cytoplasmiques, cytoplasme flammé), présence de vacuoles possibles (cellules de Mott)
↪ En cas de moelle pauvre : faire une BOM
↪ Recherche d’anomalie cytogénétique
☞ Hypercalcémie +++ (N entre 2,2 et 2,6 mM/L)
→ Bilan rénal
-urée et créatine sanguine, débit de filtration glomérulaire
-élimination urinaire des chaînes légères
=> Protéinurie des 24h
-variable dans les myélomes IgG et A
-majeure dans les myélomes à chaîne légère
☞ distingue :
- une protéinurie tubulaire constituée majoritairement de protéines Bence-Jones (thermosolubles +++)
- ou une protéinurie glomérulaire constituée majoritairement d’albumine en cas d’amylose AL.
→ Bilan phosphocalcique
- ↑ calcium sanguin et urinaire (ostéolyse)
- phosphore normal, sauf si insuffisance rénale
- ↑ PAL d’origine osseuse (phosphatase alcaline)
Hypercalcémie
(N entre 2,2 et 2,6 mM/L)
étiologies :
- Iatrogène : lithium, diurétique thizidique, vitamine A, vitamine D+++
- endocrio : hyperparathyroïdie primaire (adénome)
- maligne : myélome, métastase osseuse
Clinique
-troubles neuro-psychiques (irritabilité, troubles de la conscience)
-troubles digestifs (anorexie, vomissement, douleurs abdominales)
-troubles cardiaques (conduction, tachycardie)
-troubles rénaux (soif, polyurie, déshydratation)
- diabète insipide (syndrome polyuro-polydispsique)
DEC : pli cutané, globe occulaire, tachycardie, hypotension artérielle, perte de poids, hémoconcentration (protidémie et hématocrite augmentent)
DIC : soif intense, muqueuse sèche, troubles de la conscience, fièvre hypernatrémie
Traitement ;
- hyperhydratation
- biphosphonate IV
- traitement étiologique
Protéine de Bence Jones
Protéinurie physiologique < 100mg/24h
Protéinurie pathologique > 150 mg/24h
NON DETECTEE PAR LA BANDELETTE URINAIRE
- protéinurie de surcharge en rapport avec une élévation du taux plasmatique d’une protéine monoclonal.
- constituée de chaînes légères kappa ou lambda
- présence dans l’urine traduit le dépassement de la capacité de réabsorption tubulaire en l’absence de toute lésion rénale
- recueil dans récipient propre et stérile
- urines conservées à 4°C
Plasmocytome solitaire
-lésion ostéolytique plasmocytaire isolée, sans autre infiltration plasmocytaire médullaire, avec radiographie et IRM normale en dehors du site concerné.
→ tumeur unique osseuse ostéologique avec pic monoclonal
-diagnostic posé sur la biopsie osseuse avec étude histologique mais le myélogramme est normal
-guérison possible par radiothérapie locale
-récidive et évolution vers myélome multiple possible
POEMS syndrome
pathologie associant Polyneuropathie, Organomégalie, Endocrinopathie, Ig Monoclonal et Signes cutanés.
Le plasmocytome peut s’intégrer dans ce tableau.
Myélome à chaîne légère
-assez fréquente
-souvent kappa, parfois lambda (mauvais pronostic)
-syndrome rénal +++ : protéinurie, très fréquemment associé à une insuffisance rénale
☞ VS normal
-possible hypogammaglobulinémie
-pas de pic monoclonal à l’EPS
-seules les chaînes légères de l’Ig sont sécrétées
-immunofixation protéines sérique ; qq fois chaînes légères
-lésions osseuses +++
-pronostic plus grave que celui du myélome à IgG ou IgA
Leucémie à plasmocytes
sombre pronostic
présentation de type leucémie aigue avec anémie
thrombopénie et plasmocytose sanguine > 2G/L
hépatosplénomégalie et fièvre
Devant une atteinte osseuse
- ostéoporose
- métastase osseuse
- tumeur osseuse primitive
Le myélogramme et l’EPP/EPU permettent de conclure sans problème.
→ Géodes, lacunes à l’emporte-pièce
Devant une dysglobulinémie monoclonale
- la maladie de Waldenström : composant monoclonal IgM donc diagnostoc porté sur l’électrophorèse et immunofixation
- MGUS : protéinurie de Bence Jones faible, pic monoclonal faible et faible plasmocytose médullaire pour la MGUS. Diagnostic porté sur l’absence d’évolutivité
Facteurs de mauvais pronostic// myélome multiple?
- pronostic variable : quelques mois à plus de 10 ans
- médiane : 50 à 70 mois
MAUVAIS pronostic :
-facteurs liés au patient : âge élevé
-facteurs liés à la tumeur :
> masse tumorale : anémie, thrombopénie, calcémie élevée, lésions lytiques étendues, créatinine sérique élevée, plasmocytose médullaire élevée, bêta2-microglobuline élevée
> malignité intrinsèque : anormalie chromosomique, CRP et LDH élevées, hypoalbuminémie
-facteurs liés au traitement ; chimiorésistance
-pronostic peut être évalué par l’IPI (classification International Staging System ISS)
> bêta2-microbuline ((≠microglobuline) ⚠
> albuminémie
-classification de Salmon et Durie : quantification du pic
☞ CLASSIFICATION ISS STADE I - β microglubulinémie < 3,5 mg/L - albumine > 30g/L - médisante de survie 66 mois
STADE II
- ne correspond ni au stade I ni au stade III
- médiane de survie 44 mois
STADE III
- β2 microglobuline > 5,5 mg/L
- médiane de survie 29 mois
-pronostic peut être évalué par…
Index pronostic international :
Stade I
> bêta2-microbuline : < 3,5 mg/L
et albuminémie : > ou = 35g/L
Stade II > bêta2-microbuline< 3,5 mg et albuminémie < 35g/L ou Stade II > bêta2-microbuline entre 3,5 et 5,5 mg/L
Stade III
> bêta2-microbuline : > ou = 5,5 mg/L
Complications du myélome ?
-sans traitement : évolutionmortelle en quelques mois
-même si réponse à la chimiothérapie, évolutivité secondaire fréquente
• raccourcissement du temps de doublement du pic monoclonal
• rajeunissement des plasmocytes médullaires
COMPLICATIONS :
-hypogammaglobulinémie : infection par déficit immunitaires (première cause de décès)
-complications osseuses
> ostéoporose et lésions lytiques
> fractures pathologiques, spontanées, parfois multiples
> hypercalcémie : souvent asymptomatique, mais pouvant se traduire par un syndrome confusionnel, des troubles digestifs, la soif, la polyurie, des coliques néphrétiques… ECG indispensable !
-complications liées à l’immunoglobuline monoclonale
> syndrome d’hyperviscosité (céphalées, vertiges, troubles oculaires)
> troubles de l’hémostase : thrombopénie, thrombopathie acquise, activité de l’Ig monoclonale contre un facteur de coagulation VIII
> cryoglobulinémie
> urine : insuffisance rénale
> tissus : amylose, maladie de Randall
-iatrogénie : syndrome myélodysplasique, leucémie aigue secondaire (alkylants)
- cachexie et complications du décubitus
- accidents neurologiques => paraplégie
amylose et Maladie de Randall
Amylose :
-se retrouve dans 5 à 15% des myélomes multiples, surtout les myélomes à chaîne légère lambda
-amylose de type AL
-se caractérise par une atteinte viscérale (rein, coeur), neurologique (neuropathie pariphérique) et parfois un syndrome du canal carpien ou une macroglossie.
Le diagnostic se fait par l’histologie : ponction lombaire ou hépatique ou biopsie des glandes salivaires accessoires, avec coloration au rouge CONGO.
Maladie de Randall :
- maladie des chaînes légères : retrouvées dans les myélomes à chaîne légère kappa essentiellement.
- L’atteinte est surtout rénale à type de néphropathie glomérulaire avec protéinurie et il n’y a pas de coloration au rouge Congo à l’histologie.
Traitement antitumoral des myélomes?
Qui:
On ne traite que les patients aux stades II et III, ainsi que les stades I évolutifs (ex. une lésion osseuse symptomatique). Surveillance pour les patients au stade I non évolutifs.
1) Patients âgés de plus de 65 ans
- Melphalan-prednisone-thalidomide (MPT)
- médiane de survie sans progression: 20 mois
- médiane de survie globale: 39 mois
- Velcade (bortezomib) -melphalan-prednisone (VMP), nouveau standard de traitement
- survie sans progression à 3 ans: 40%
2) Patients âgés de moins de 65 ans
•Traitement d’induction (réduction tumorale): Velcade (bortézomib)-dexaméthasone (VD)
•Recueil de cellules-souches périphériques après mobilisation par G-CSF et éventuellement cyclophosphamide (Endoxan)
•Puis intensification (melphalan haute dose) + autogreffe de CSP
- la double intensification + autogreffe donne 68% de réponses complètes ou presque complètes
•Consolidation et entretien éventuellement par Revlimid (lénalidomide)
Velcade: bortézomib
- inhibiteur du protéasome
- TGI, neuropathies périphériques
Dexaméthasone
- anti-inflammatoire, anti-tumoral.
- Infections++, HTA, rétention hydro-sodée, déséquilibre métabolique
Thalidomide:
- anti-angiogénique, anti-cytokinique (TNF alpha).
- TVP, Neuropathies périphériques, neutropénies, thrombopénies, somnolence, tératogène+++
Les nouveaux angiogéniques (promalidomide) et inhibiteurs du protéazone (carfilzomib) ainsi que la bendamustine peuvent être proposés en ATU.
Traitement symptomatique de myélome ?
fondamental, quel que soit le stade du myélome
- anémie : transfusion sanguine (si urgence et anémie très forte) et érythropoïétine
- infections : antibiothérapie précoce. Vaccin contre la grippe n’est pas contre-indiqué
-complications osseuse
→ douleurs : analgésique efficace, centre antidouleur, radiothérapie localisée
→ hypercalcémie : biphosphate, et hyperhydratation (traitement curatif mais également préventif, quasi-systématique), corticoïde à fortes doses
→ lésions lytiques à haut risque de fracture : orthopédie préventive à discuter
- complications neurologiques : compression médullaire : DECOMPRESSION EN URGENCE, parfois traitement médical par corticoïdes et radiothérapie
- Prévention de l’insuffisance rénale : hydratation, éviter les exames avec des produits de contraste iodé +++ (scanner avec injection)
- syndrome d’hyperviscosité : plasmaphérèse
- Infections : vaccination antigrippale et pneumococcique + antibioprophylaxie
- Thrombose veineuse : prophylaxie antithrombotique (surtout chez les patients traités par thalidomide ou lénalidomide)
réponse au traitement de myélome
- réponse au traitement est déterminée par le spécialiste selon les critères de l’IMWG (International Myeloma Working Group). Les tests suivants sont réalisés :
- quantification du composant monoclonal par électrophorèse des protéines sériques (+/- urinaires)
- dosage sérique des chaînes légères libres, uniquement pour les myélomes à chaînes légères ou non excrétants
- lorsque l’Ig monoclonale n’est plus détectée dans le sérum ni dans les urines, l’affirmation de la rémission complète nécessite un myélogramme
- évaluation de la réponse au traitement par TEP-FDG et IRM fait l’objet d’études cliniques en cours
Signes évocateurs de reprise évolutive de myélome ?
Elle doit être évoquée dans 2 cas
> réapparition d’un pic monoclonal s’il avait disparu ou réaugmentation du pic
> réapparition des symptômes cliniques ou biologiques (critères CRAB = hypercalcémie, insuffisance rénale, anémie, atteinte osseuse) ou de tout autre nouveau symptôme
C : Calcémie (> 2,75 mol/L)
R : insuffisance rénale (DFG < 40 mL/min)
A : anémie (< 100g/L)
B : bone (os) : lésions > 5 mm : scanner, IRM, Pet-scan
→ dans ce cas, le patient doit être adressé à l’équipe spécialisée, la prise des reprises évolutives étant décidée en RCP.
Melphalan ALKERAN
-agent alkylant de la famille des moutardes à l’azote
-EI :
> toxicité hématologique (leucopénie, thrombopénie)
> alopécie (garde 1-2)
> fortement émétisant (si > 100mg/m^2) sinon moyennement émétisant
Surveillance hématologique,
Associer des antiémétisants et un casque réfrigérant
Acide zolendronique ZOMETA
biphosphate inhibant puissamment la résorption osseuse par inhibition de l’activité des ostéoclastes
Fièvre, syndrome grippal, nausée, asthénie
voie IV
Surveillance rénale et dentaire car risque d’ostéonécrose de la mâchoire +++
Thalidomide
Molécule anti-inflammatoire à caractère immunomodulateur mais non immunosuppresseur (-modulation d’action des cellules phagocytaires (diminution de la phagocytose des monocytes et des polynucléaires) sans effet direct sur les lymphocytes T. )
En association avec dexaméthasone ou chimiothérapie classique car non myélosuppresseur
Mécanisme d’action
-activité antiangiogénique pas exclusive
-effet direct sur les cellules myélomateuses :
• blocage du cycle cellulaire en G1
• activation de la capsage 8 → apoptose
• Inhibe les interactions entre cellules du myélome et micoenvironnement (↓ TNF α, signaux de survie cellulaire)
EI :
- effet tératogène : traitement pour 1 mois max (test de grossesse < 7 jours, préservatif pour l’homme)
- neurotoxique (neuropathies périphériques)
- thrombogène (thrombose veineuses profondes et embolies périphériques)
Per os
Utiliser sous contraceptif oral chez la femme en âge de procréer
Bortézomib VELCADE
Inhibiteur du protéasome : protéase 26S (protéase impliquée dans la dégradation des protéines des cellules des organismes eucaryotes), stimulant l’apoptose de nombreux types de cellules cancéreuses.
=> action notamment sur ‘activation du NF κB
☞ affinité pour les cellules cancéreuses > cellules saines
indication ; monothérapie de 2e intention chez les patients ayant déjà reçu un autre type de traitement et/ou ayant déjà bénéficié d’une GMO ou étant inéligible pour une GMO (greffe de moelle osseuse)
2 fois/semaine pendant 2 semaines, arrêt 10 jours puis reprise d’une nouvelle cure, 8 cycles
☞ Adaptation posologique si neuropathies périphériques importantes (sensitive, max à cure 5) → arrêt du traitement
EI
- toxicité hématologique (neutropénie, thrombopénie, anémie)
- troubles digestifs fréquents
- hypotension orthostatique
Voie IV
⚠ surveillance essentiellement hématologique et neurologique
Lénalidomide REVLIMID
- structure proche du thalidomide
- indication : myélome multiple réfractaire et/ ou en rechute après traitement par alkylants (melphalan)
- mécanisme d’action du lénalidomide s’appuie sur des propriétés anti-néoplasique, anti-angiogènes, pro-érthropoïétiques et immunoodulatrices
dose initiale recommandée est de
- 25mg de lénalidomide par voie orale en une prise par jour pendant les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours.
- en association avec la dexaméthasone
EI :
- tératogénicité
- hématotoxicité (neutropénie +++),
- affection du système nerveux central (neuropathie périphérique)
- risque de thrombose (+/- HBMP ou aspirine)
- infections (pneumonies)
- insuffisance rénale
- troubles digestifs
- affections psychiatriques (dépression…)
- affection occulaire.
