IV - 30 Cytopénies médicamenteuses Flashcards
Neutropénie? agranulocytose ?
- neutropénie : PNN< 2G/L
- agranulocytose : PNN < 0,5 G/L = disparition des PNN sanguins
Il existe un risque infectieux majeur en deçà de 0,2 G/L
2 types d’agranulocytose?
1) Agranulocytose aigue immuno-allergique : formation d’Ac ou de complexes immuns circulants au contact du médicament en cause, ce qui entraine une lyse des ONN
- Intéresse seulement la lignée granulocytaire
2) Agranulocytose médicamenteuse s’intégrant dans le cadre d’une aplasie médullaire :
- bcp plus fréquente
- soit aplasie post-chimiothérapie (prévisible), soit aplasie post-médicamenteuse accidentelle
- mécanisme est un trouble central de production médullaire
- agranulocytose s’accompagne alors d’une anémie et d’une thrombopénie par atteinte des autres lignées myéloïdes (pancytopénie)
Médicaments en cause dans l’agranulocytose
clozapine +++
Mécanisme immunologique
- noramidopyrine
- antithyroïdien de synthèse +++
- cotrimoxazole
- bêta-lactamine
- ticlopidine
- sulfasalazine
- sulfamides
- carbamazépine
Mécanismes toxiques
- carbamazépine
- chloramphénicol
- sels d’or
- cimétidine
- phénothiazine
- phénylbutazone
Circonstances de découverte d’une cytopénie médicamenteuse ou neutropénie ?
-découverte fortuite
-signes cliniques
> syndrome infectieux
> syndrome anémique
> syndrome hémorragique
-en cas d’aplasie post-chimiothérapie, agranulocytose est dépistée par la réalisation d’hémogramme systématiqueq de suivi.
Examen clinique / agranulocytose ?
-Interrogatoire
> antécédent : néoplasique et immuno-allergique, recherche de comorbidités conditionnant ke pronostic
-traitement en cours
-mode d’apparition des différents symtômes et évolution
-Examen clinique
> recherche de syndrome infectieux
- fièvre supérieure à 38,5°
- sepsis sévère fréquent : frissons, tachycardie, hypotension artérielle, voire choc septique vrai
-absence en général de foyer infectieux local : le déficit en polynucléiare ne permet pas la formation de pus
-le plus souvent, on retrouve des signes d’angine ulcéro-nécrotique mais qui ne constituent pas la porte d’entrée infectieuse. Ils sont liés directement au déficit en PNN
> recherche de syndrome hémorragique : notamment de signes de gravité : purpura extensif ou muqueux, hémorragique au fond d’oeil
> recherche de syndrome anémique : asthénie, tachycardie, dyspnée
> recherche de signes de gravité du tableau
Examens complémentaires devant une cytopénie ?
-tous les examens sont à réaliser en urgence
HEMOGRAMME
- agranulocytose
- pas de thrombopénie ni anémie dans l’agranulocytose aigue médicamenteuse : thrombopénie et anémie dans l’aplasie médullaire
- frottis sanguin : pas de myélémie ni de blaste, absence de PNN
MYELOGRAMME
-indication en cas d’agranulocytose aigue médicamenteuse ou d’aplasie médullaire médicamenteuse accidentelle (pour éliminer hémopathie) mais pas en cas d’aplasie médullaire post-chimiothérapie
-aspect du myélogramme en cas d’agranulocytose aigue médicamenteuse
=> cellularité normale avec absence de blastes ou de corps d’Auer avec absence d’anomalies des autres lignées
=> atteinte élective de la lignée granuleuse : soit avec absence totale de précurseurs, soita vec un pseudo-blocage (guérison plus rapide dans ce cas)
BIOPSIE MEDULLAIRE : utile uniquement en cas d’aplasie médullaire post-médicamenteuse accidentelle (pas en cas d’agranulocytose)
Recherche d’Ac anti-PNN en présence et en l’absence du médicament suspect : non systématique. Test difficile à réaliser et rarement fait en pratique.
Culture des progéniteurs granuleux en présence et en l’absence du médicaments : non systématique et rarement fait en pratique
BILAN INFECTIEUX avant toute ATBthérapie : hémoculture, ECBU
Enquête étiologique / cytopénie
- repose sur l’interrogatoire du malade et de son entourage : détermination des médicaments consommés; date de début des différents traitements, délai entre cette date et l’apparition de l’agranuocytose
- tout médicament est motentiellement dangereux
- parmi les pp médiacments potentiellement pourvoyeurs d’agranulocytose, penser aux antithyroïdiens de synthèse (néomercazole +++) et à la clozapine (antipsychotique atypique) qui sont des cas classiques
- une étude de pharmacovigilance permet de déterminer l’imputabilité du traitement dans l’agranulocytose :
> imputabilité intrinsèque : critère chronologique et sémiologique
> imputabilité extrinsèque : score bibliographique
Mise en condition // agranulocytose ?
-toute fièvre dans un contexte d’agranulocytose est une URGENCE
-patient doit être hospitalisé en service de soins intensifs ou de réanimation
-nécessité de mesures d’isolement protecteur : chambre seule à flux
-médicaments :
> ARRET du médicament responsable à vie +++
> en absence d’étiologie retrouvée, arrêt de tous les médicaments non indispensable
Prise en charge d’une agranulocytose fébrile ?
-réalisation du bilan infectieux et pré-thérapeutique
-enquête thérapeutique
-traitement en URGENCE
> ATBiothérapie après réalisation des prélèvements à visée microbiologique (mais sans attendre leurs résultats) exemple : bêta-lactamine active sur le pyocyanique (tazocilline) + aminoside (gentamicine) ou fluoroquinolone
> facteurs de croissance : accélère la récupération
> traitement d’une thrombopénie et/ou d’une anémie associée :
- transfusion de culots plaquettaires : syndrome hémorragique grave et/ou plaquettes < 20G/
- transfusion de concentrés globulaires en cas d’anémie sévère : Hb < 120G/L et/ou mauvaise tolérance clinque
> en cas de persistance de la fièvre : antibiothérapie
> mesures de pharmacovigilance :
- déclaration obligatoire à la PV
- contre-indication A VIE du traitement en cause
- éducation du patient et remise d’une information écrite
-Surveillance clinique et paraclinique de l’efficacité et la tolérance du traitement
Cas de l’agrunolyctose non fébrile ?
prise en charge est la même que pour l’agranulocytose férbrile
MAIS antibiothérapie non systématqiue
Thrombopénie médicamenteuse ou toxiques ?
-globalement, les molécules peuvent induire 3 types de thrombopénies
> les molécules utilisées en chimiothérapie ou en immunothérapie peuvent induire une suppression de l’hématopoïèse, pouvant conduire au maximum à une pancytopénie plus ou moins profonde, plus ou moins dissociée et dans ce cadre, conduire à une thrombocytopénie centrale
- quelques drogues inhibent de façon préférentielle la mégacaryocytopoïèse (par baisse de a production) et peuvent induire des thrombopénies isolées
- la majorité des molécules induisent une thrombopénie par accélération de la destruction des plaquettes le plus souvent dans le cas d’un phénomène immun, plus rarement dans le cadre d’un phénomène non immun
-en diagnostic différentiel :
- thrombopénie par baisse de production :
> aplasie ou insuffisance médullaire : cause la plus fréquente
> leucémie, myélodysplasie
> alcoolisme
> maladie infectieuse : paludisme, infection virale
- thrombopénie par consommation excessive - d'origine immunitaire - PTI auto-immun - purpura post-transfusionnel allo-immun - thrombopénie néonatale allo-immune - infection : MNI, VIH, paludisme
Principaux médicaments en cause dans les thromboénies
- carbamazépine
- cotrimoxazole
- héparine
- D-pénicillinamine
- Linézolide
- pénicillines
- quinine, quinidine
- rifampicine
- sulfamides
Thrombopénie induite par héparine
- deux types de thrombopénie survenant au cours d’un traitement par une héparine, quelque soit non fractionnée ou de bas poids moléculaire
- les TIH sous HBPM sont 10 fois moins fréquentes qu’avec HNF et elles tendent à être plus tardives avce une thrombopénie plus profonde et plus lente à se réparer
Thrombopénie, induite à l’héparine : type 1
fréquente, due à l’effet proagregant, survenant entre 2 et 5 jours après le début du traitement, non immunologique, bénigne et transitoire
=> pas d’arrêt du traitement, surveillance plaquettaire simple tous les jours
Régresse toujours malgré la poursuite du traitement
Thrombopénie, induite à l’héparine : type 2
- rare, grave
- par formation d’anticorps anti-PF4 (facteur 4 plaquettaire)
- survient entre le 5e et le 21e jour en général, très rare après 3 semaines de traitement
- en cas de présensibilisation par un traitement héparinique antérieur, le délai de survenue peut être raccourci, avec une thrombopénie en 24 ou 48h
- thrombopénie importante < 100G/L ou baisse des plaquettes > 50%, avec risue thrombotique (thrombose veineuse et artérielles profondes, embolie pulmonaire) et hémorragique (purpura, hématomes)
-diagnostic :
> par recherche d’Ac anti-PF4 par tests fonctionnels qui détectent l’existence d’un facteur plasmatique ou sérique capable d’activer les plaquettes de sujets témoin de façon strictement dépendnate de l’héparine
> ou par tests immunologiques (ELISA) qui permettent de mettre en évidence et quantifier les Ac dirigés contre le complexe antigénique PF4/héparine. Thrombopénie vérifiée au frottis et prélèvement sur tube citraté.
Il existe deux types de tests pour mettre en évidence ces anticorps :
- test d’activation plaquettaire (dont les tests d’agrégation plaquettaire)
- et les test immunologiques: détectent la présence d’Ac sans étudier leurs capacités fonctionnelles.
Ces tests sont simples et standardisés et permettent d’obtenir les résultats en 0,5 à 4h.
La technique immunoenzymatique dite ELISA (Enzyme-Linked Immunosobent Assay) qui peut être utilisée pour la rechreche d’Ac anti-F4P est une technique simple permettant de détecter de faibles quatités d’Ac dirigés contre F4P enprésence d’héparine. La technique ELISA peut être réalisée en phase solide par analyse des complexes F4P-héparine ou des complexes F4P-polyvinylsulfonate ou des Ag dépendants du F4P. Elle réalise la détection des IgG uniquement. Une technique en phase fluide peut également être utilisée pour l’analyse des complexes F4P-héparine. Il existe d’autres techniques : immunodosage sur gel particulaire et immunofluorescence par immunofiltration, mais qui sont peu utilisées en pratique.
Il existe un score des 4T de calcul de probabilité. La valeur prédictive négative d’un score est faible est de 99,8%.
Traitement : URGENCE HOSPITALISATION, arrêt de l’héparine, relais par Organan (danaparoïde sodique) ou Arganova (argatroban) ou Refludan (lepidurine) puis relais par AVK progessivement (seulement si plaquettes > 150 G/L)
L’anticoagulant doit être maintenu jusqu’à obtention de l’INR cible. La durée de l’anticoagulation doit être au min 30 jours (risque de thrombose jusqu’à 30J après arrêt de l’héparine) et 3 mois en cas de thrombose associée. Pas de transfusion plaquettaire car risque d’activation et de thrombose. Surveillance plaquettaire, TCA et anti Xa pour la surveillance biologique de l’Orgaran. Déclaration à la pharmacovigilance.
Argatroban peut être privilégié en cas d’insuffisance rénale, mais augmente l’INR.
Autres thrombopénie médicamenteuses (quinolone, digoxine, quinine)
- formation d’Ac contre les Ag plaquettaires
- thrombopénie profonde survenant entre le 6e et le 12e jour
- traitement : arrêt du médicament en cause.
