WNT pathway/beta catenine - signalering darmkanker

Question 1

Cellen in crypten darm

Answer 1

• onderin: stamcellen en panethcellen
• meer naar boven transit amplifying cellen
• helemaal boven enterocyten en goblet cellen

endocriene cellen ook aanwezig

Question 2

paneth cellen

Answer 2

produceren WNT factor en lysozymen die een antimicrobiele werking hebben

Question 3

enterocyten

Answer 3

voor opname voedingsstoffen

Question 4

goblet cellen

Answer 4

produceren slijm

Question 5

WNT functies

Answer 5

stamcellen onderhouden en proliferatie

Question 6

beta catenine

Answer 6

WNT pathway en cel-cel adhesie

Question 7

E-cadherine

Answer 7

betrokken bij epitheliale cel-cel adhesie

Question 8

Hoe vindt proliferatie plaats in de niche?

Answer 8

WNT zorgt voor asymmetrische deling van de stamcel
- supportercellen zorgen ervoor dat er niet teveel stamcellen differentiëren

Question 9

Hoe werkt de WNT pathway op moleculair niveau?

Answer 9

Als er binding is van WNT op WNT receptor op de stamcel, wordt axine afgebroken en het destructiecomplex inactief > beta catenine komt los en gaat kern in –> beta catenine kan binden aan TcF > targetgenen voor celdeling aan

Question 10

Waarom werkt het WNT signaal alleen over korte afstanden?

Answer 10

Hebben een lipide groep en binden daarmee aan celmembranen

Question 11

Hoe werkt asymmetrische deling van stamcellen door WNT?

Answer 11

• WNT bindt aan een kant van de stamcel, daardoor is het die kant waar de WNT pathway wordt geactiveerd  spindle gaat liggen dat ene deel verder weg ligt.
  o Cel die dichtbij WNT signaal ligt blijft de stamcel, de ander wordt gedifferentieerd en gaat prolifereren.

Question 12

FAP

Answer 12

autosomaal dominant en ook verhoogd risico op andere tumoren, vaak op relatief jonge leeftijd door mutaties in APC gen

Question 13

Wat gebeurt er met een darmtumor zonder functioneel APC, 85%?

Answer 13

er wordt geen destructiecomplex gevormd waardoor beta catenine niet wordt afgebroken en naar de kern blijft gaan: continue stimulatie van celproliferatie.

Question 14

Wat gebeurt er bij darmkanker in 5%?

Answer 14

proto-oncogen beta catenine is gemuteerd. Beta catenine wordt niet meer gefosforyleerd of afgebroken door het destructiecomplex. Het proto-oncogen is nog wel functioneel, dus kan wel naar de kern en proliferatie induceren. In beide gevallen leidt een mutatie dus tot activering van targetgenen en dus celdeling.

Question 15

targetgenen WNT

Answer 15

• cycline D/CDK4
• C-MYC
• LGR5

Question 16

cycline D/CDK4

Answer 16

activering celcyclus, gen wordt afgeschreven door TCF4

Question 17

C-MYC

Answer 17

WNT activatie zorgt voor stijging hiervan > hoge expressie leidt tot korte duur van G0 fase celcyclus; activeert de expressie van CDK’s en inactiveert CDKI’s

Question 18

LGR5

Answer 18

belangrijk voor onderhouden stamcel karakter, WNT activatie induceert dit

Question 19

Ontwikkeling darmtumor

Answer 19

Ontwikkeling tumor begint met inactiveren APC. Daarna kan in dit adenoom een mutatie optreden in KRAS gen en zal het een verder gevorderd adenoom zijn. Daarna kunnen er mutaties optreden in p53 en SMAD, waardoor een carcinoom ontstaat.

Question 20

Hoelang tussen ontwikkelen dysplasie en maligniteit?

Answer 20

17 jaar ongeveer

Question 21

Darmkanker bevolkingsonderzoek

Answer 21

• Doel: 2400 minder sterfgevallen per jaar.
• Start bevolkingsonderzoek 2014
• 55-75 jaar, 1x per 2 jaar onderzoek ontlasting
• Occult bloed in de ontlasting

Question 22

Remming COX2: WNT pathway als therapie target

Answer 22

• Productie door tumorcellen en inflammatie
• Induceert prostaglandine E2 productie
• Activeert WNT signalling

Question 23

Wat kan aspirine doen?

Answer 23

Incidentie en mortaliteit darmkanker verlagen