Het ontstaan van chromosomale afwijkingen

Question 1

chromosoom

Answer 1

DNA, histonen, andere eiwitten

Question 2

DNA

Answer 2

genen, centromeer, telomeren

Question 3

Hoe zit DNA in de cel?

Answer 3

Het DNA zit opgerold rondom nucleosomen die bestaan uit histonen en rolt steeds verder op > enorm ingepakt stuk DNA in chromosoom. Elke cel bevat ongeveer 2 meter DNA en zit ingepakt in een kern van 10 micrometer doorsnede.

Question 4

Celcyclus

Answer 4

G1, S, G2, M

Question 5

G1 fase

Answer 5

Celgroei. Van elk chromosoom is een kopie aanwezig. Meeste cellen in deze fase

Question 6

S fase

Answer 6

verdubbeling DNA. Elke chromatide wordt gekopieerd. Elk chromosoom heeft hierna 2 chromatiden

Question 7

G2 fase

Answer 7

klaarmaken voor mitose. Er wordt gecontroleerd of alles goed verdubbeld is

Question 8

M fase

Answer 8

uitverdeling van chromosomen over dochtercellen. Uiteindelijk gaan deze 2 dochtercellen met elk een chromatide weer naaar de G1 fase en kan de cyclus door blijven gaan.

Question 9

Mitose

Answer 9

1. profase
2. prometafase
3. metafase
4. anafase
5. telofase
   6 cytokinese

Question 10

profase

Answer 10

DNA wordt compact gemaakt totdat losse chromosomen zichtbaar zijn

Question 11

prometafase

Answer 11

Kernenvelop wordt afgebroken > chromosomen los in cytoplasma. In deze fase worden de chromosomen vastgemaakt aan tubuline draden.

Question 12

metafase

Answer 12

Chromosomen liggen geordend in de cel. Ze worden naar het midden van de cel getrokken.

Question 13

anafase

Answer 13

De chromosomen worden naar 2 kanten van de cel getrokken > chromosomen verdeeld onder 2 dochtercellen.

Question 14

telofase

Answer 14

Rondom het afzonderlijke DNA worden nieuwe kernenveloppen aangelegd > DNA gaat decondenseren.

Question 15

cytokinese

Answer 15

Vorming van 2 cellen. Nadat kernen gescheiden zijn, deelt cytoplasma zich ook.

Question 16

Hoe worden chromosomen uit elkaar getrokken?

Answer 16

De centrosoom wordt verdubbeld in de S-fase. In de mitose gaan beide centrosomen uit elkaar. De spoeldraden komen uit het centrosoom en worden aan het chromosoom vastgemaakt (kinetochoor). Als alles vast zit begint de anafase.

Question 17

Technieken om chromosomen te kunnen zien

Answer 17

• Alle chromosomen aankleuren (R-bandering)
• In situ hybridisatie (FISH)
• Chromosoom specifieke probes (FISH)

Question 18

Structurele afwijkingen chromosoom

Answer 18

• Deleties: er verdwijnt een stuk chromosoom.
• Translocaties: een stuk chromosoom wordt aan een ander chromosoom gezet.
• Dicentrische chromosomen: er liggen 2 centromeren op één chromosoom.

Question 19

Ontstaan deleties

Answer 19

Eerst een dubbelstrengs breuk in het DNA. Dan mitose en het stukje chromosoom zonder centromeer wordt niet goed uitverdeeld. Er ontstaat een cel die een (stuk) chromosoomarm mist.

Question 20

Wanneer kunnen chromosomale afwijkingen ontstaan?

Answer 20

Alle chromosomale afwijkingen ontstaan door een dubbelstrengs breuk in het DNA. Kan over de hele celcyclus ontstaan.

Question 21

Wat gebeurt er met een dicentrisch chromosoom

Answer 21

Chromosomen worden in de metafase uit elkaar getrokken en verdeeld over de dochtercellen. Het centrosoom is het aanhechtingspunt voor de tubulinedraden, dit geheel is kinetochoor. Als een chromosoom 2 centromeren per chromatide heeft kan het 2 kanten op getrokken worden in de anafase. Het chromosoom kan dus breken. Dit gaat in ongeveer 50% van de gevallen fout bij dicentrische chromosomen

Question 22

Numerieke afwijkingen chromosoom

Answer 22

chromosoom verlies en duplicaties

Question 23

Hoe ontstaan numerieke afwijkingen?

Answer 23

In de metafase worden alle chromosomen vastgemaakt. Als een chromosoom niet vast zit voordat de uitverdeling begint, dan kan er een chromosoom te veel of te weinig in de dochtercel komen (non-disjunctie).

Question 24

Hoe ontdek je numerieke afwijkingen?

Answer 24

• In het karyogram
• Analyse van (CA)n repeats
• Bij NGS: verlies Single Nucleotide Polymorphisms

Question 25

Chromothripsis

Answer 25

Chromosomen kunnen in kleine stukjes breken en weer aan elkaar gezet worden

Question 26

Genamplificatie

Answer 26

Als het hele chromosoom niet precies één keer per celcyclus verdubbeld wordt en er meerdere kopieën van een deel van het chromosoom komen.

Question 27

Hoe kun je genamplificatie in beeld brengen?

Answer 27

• In situ hybridisatie met c-myc probe.
• R bandering.

Question 28

Regulatie van replicatie

Answer 28

Het hele chromosoom moet precies één keer per celcyclus verdubbeld worden. Replicatie gebeurt vanaf een ‘origin of replication’. Elk origin moet maar één keer per S-fase starten met verdubbeling.

Question 29

Bijdrage tumorigenese

Answer 29

activering oncogenen door translocatie, verdubbeling van chromosoom, genamplificatie

inactivering tumor suppressor genen door deletie, verlies chromosoom

Question 30

Telomeren beschermen

Answer 30

Zonder beschermende werking van telomeren zijn DNA uiteinden zichtbaar voor de cel. Op het moment dat deze ‘breuk’ gerepareerd wordt (door niet-homologe end joining) kunnen dicentrische chromosomen ontstaan die genomische instabiliteit veroorzaken. Om dit te voorkomen wordt telomeer opgerold in T-loop. Dit is nodig om te voorkomen dat telomeer als breuk herkend wordt door NHEJ.

Question 31

functies telomeren

Answer 31

zorgen dat cel niet oneindig kan delen en zorgen dat er geen genomische instabiliteit ontstaat

Question 32

Hoe zorgen telomeren ervoor dat er niet oneindig gedeeld kan worden?

Answer 32

telomeren worden korter bij elke celdeling. Als telomeren te kort worden, geven ze een signaal af. Hierna kan het nog een paar keer delen, maar uiteindelijk ontstaat er chromosomale instabiliteit met celdood als gevolg.

In stamcellen wordt lengte in stand gehouden door telomerase.

Question 33

Telomerase in tumorcellen

Answer 33

bij 85-90%, hierdoor kunnen de cellen onbeperkt delen. Andere tumorcellen hebben ALT