Cours S TOXICOLOGIE II : VOIES D'EXPOSITION Flashcards
complet
Qu’est-ce que la pharmacocinétique?
Ce que l’organisme fait à la substance
- ADME
Absorption
Distribution
Métabolisme
Excrétion
Qu’est-ce que la pharmacodynamique?
Ce que la substance fait à l’organisme
Liaison à des sites d’action (récepteurs)
Effets thérapeutiques
Effets indésirables
Effets toxiques
Qu’est-ce que la toxicocinétique?
Notions similaires à la pharmacocinétique, mais lors de circonstances qui produisent une toxicité.
- Ex.: t1/2 d’élimination obtenue à la suite d’étude pharmacocinétique pour un médicament utilisé à dose thérapeutique n’est pas transposable à un cas d’intoxication.
- Ex: saturation de la liaison protéique et augmentation de la fraction libre et de l’effet.
Quel est le parcours du médicament de l’absorption orale?
Bouche -> estomac -> intestin -> circulation portale -> foie -> circulation sanguine
◦Estomac:
◦Dissolution et désintégration de la formulation pharmaceutique: pH, nourriture, médication
◦Intestin:
◦Vitesse du transit, péristaltisme, surface, irrigation (bloodflow), liposolubilité(diffusion passive), transporteurs (P-gp), degré d’ionisation (pKa)
◦Premier passage hépatique
◦Phénomène d’élimination présystémique
Biodisponibilité (F) -> qtequi se rend dans la circulation sanguine
Qu’est-ce que la biodisponibilité?
Fraction de la dose de médicament administré qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint.
Quelles sont les conséquences d’intoxication sur l’absorption?
- Formation de bezoars
- Pylorospasm
- Altération péristaltisme
Qu’est-ce que les bezoars? (conséquence intoxication sur absorption)
◦ Concrétion de matières étrangères qui se forme et persiste dans le tractus gastrointestinal
- Phytobézoard, lactobézoard, tricrobézoard, pharmacobézoard
Qu’est-ce qui cause les benzoars?
◦Nombre élevé de comprimés, formulations XR, SR, entéro-soluble
◦Comorbidités retardant la vidange gastrique
◦Charbon de bois activé répété
◦Salicylates, bloquants calciques, barbituriques, phenytoïne, fer, venlafaxine, anti-dépresseurtricycliques, K-Dur, quétiapine
Quelles complications engendrent les bezoars?
◦Obstruction mécanique
◦Irritation/effet local
◦Absorption continue et retardée du xénobiotique -> durée de toxicité prolongée
- Ischémie intestinale (arrêt de la ciruclation)
Qu’est-ce que le pylorospasm?
◦Fermeture du pylore -> délai dans la vidange gastrique et retarde l’absorption au niveau de l’intestin
◦Salicylates et fer
Qu’est-ce qu’engendre l’altération du péristaltisme?
◦↓ vidange gastrique = délai d’absorption au niveau de l’intestin/absorption erratique
◦Reprise du péristaltisme = ↑ absorption (passage dans l’intestin, grande surface de contact)
◦Péristaltisme intestinal ↑= ↓ absorption, diminution du temps de contact
◦Péristaltisme intestinal ↓ = peut ↑absorption par augmentation du temps de contact
Péristaltisme anormal = absorption erratique !!!
Quelles est la fraction de la biodisponibilité de la voie IV?
F = 1 - Pas d’effet de premier passage hépatique
Comment se produit l’absorption par IM/SC?
◦Diffusion tissulaire et résorption sanguine requise
◦Vascularisation tissulaire: SC
Absorption par différentes voies d’administration
VF? Si l’on change la voie d’administration, on peut changer la toxicité de la substance
VRAI
Classer en ordre du plus fréquent au moins fréquent les 4 principales voies d’administration des drogues d’abus.
1- Orale
2- Pulmonaire
3- Nasale
4- IV
Qu’est-ce qu’un UDI ?
Utilisateur de drogue par injection
VF ? Les médicaments ne sont pas des drogues d’abus.
FAUX
Un médicament est également une drogue d’abus
Quelle sera la différence de cinétique entre un comprimé pris po et ce même co. pris IV ?
La voie IV pourrait être plus dangereuse car elle atteindra la fenêtre toxique.
L’excrétion sera plus rapide.
Le métabolisme peut être altéré par une ___ médicamenteuse
interaction
VF ? La consommation simultanée de plusieurs substances n’a aucun impact sur la pharmacocinétique.
FAUX
Lors de la combinaison d’opioïde + alcool, le seuil toxique et létal sont plus ___
a) élevés
b) bas
b) bas
Qu’est-ce que la Vd?
Volume de distribution
La distribution dépend de …
Vd> 0,6 L/K : liposoluble
Vd< 0,6 L/kg: hydrosoluble (reste dans le plasma)
Eau (60% du poids corporel)
◦plasma et extracellulaire
◦Hydrosolubilité
◦Plasma: grosse molécule, liaison protéique élevée
Lipides
◦Intracellulaire (traverse les membranes)
◦Lipophilicité
Degré de liaison et affinité aux protéines plasmatique
- La ____ est responsable de l’effet sur les récepteurs.
Fraction libre du médicament
Quand est-ce que la dose de charge est nécessaire?
Pour obtenir la concentration thérapeutique désirée (dans le plasma) pour les molécules avec un grand Vd.
◦ C0= F x D / Vd
Quelles considération toxicocinétiques faut-il avoir en lien avec la distribution?
•Est-ce un médicament dialysable (épuration du sang)
-Vd
-Liaison protéique
-Hydrosolubilité
•Pka(pour certaines intoxications cela est pertient)
Qu’est-ce que la clairance?
Quantité de plasma épuré d’une substance par unité de temps
À quoi correspond la clairance totale?
Élimination:
CL hépatique + CL rénale + CL biliaire + CL autre
Quel est l’objectif dans un métabolisme hépatique?
Transformer le médicament en une forme plus hydrosoluble
Phase I:
◦Système enzymatique de la famille du CYP-450
◦Phase affectée par l’insuffisance hépatique
Phase II:
◦Conjuguaison: Sulfatation, Glucuronidationetc
Quelles sont les étapes de l’élimination?
- Clairance
- Métabolisme hépatique
- Élimination rénale
Comment est-ce que l’élimination rénale se produit?
•Filtration glomérulaire
•Sécrétion tubulaire
•Réabsorption tubulaire
À quoi correspond le temps de demi-vie? T1/2
Temps requis pour obtenir un diminution de la concentration sanguine du médicament de moitié
Quelles sont les considérations toxicocinétiques par rapport à l’élimination?
o Métabolisme:
Présence d’intéractionsqui pourraient contribuer à la toxicité?
o T1/2 vie:
Estimation durée de l’intoxication
o Élimination rénale:
Hémodialyse possible
Le charbon de bois activé peut être utilisé afin ___ les substances présentes dans le TGI
adsorber
Le charbon de bois activé permet d’éviter l’absorption ___ des substances toxiques
systémique
Associer au bon concept.
« Absorption ++ »
a) Toxicité locale
b) Toxicité systémique
b) Toxicité systémique
Associer au bon concept.
« Absorption - »
a) Toxicité locale
b) Toxicité systémique
a) Toxicité locale
Associer au bon concept.
« Distribution de la substance dans tout le corps. »
a) Toxicité locale
b) Toxicité systémique
b) Toxicité systémique
Quelles sont les étapes de la prise en charge du patient?
- Évaluation du risque toxicologique (documentation de l’exposition)
- Protection du personnel soignant (niveau habillement et agitation patient)
- Stabilisation
- Évaluation primaire: ABCDE
- Évaluation secondaire: Toxidromes (signes et symptômes), odeurs… - Prise en charge
- Traitement de soutien
- Traitement de la toxicité
- Rechercher les complications - Observation et disposition
Quelles sont les questions de base pour documenter l’exposition?
Quoi?
- Qu’est ce que le patient a pris? À quoi avait-il accès? Formulation?
Combien?
-Quelle est la dose potentiellement ingérée? Combien reste t’il de comprimés?
Quand?
- Heure d’ingestion? Quand le patient a été vu pour la dernière fois?
Comment?
-Voie d’administration (Ingestion, Inhalation, Injection)
Pourquoi?
- Geste volontaire = plus grande dose, exposition accidentelle
Dans quoi documente-t-on l’exposition?
Formulaire d’évaluation initiale de l’usager intoxiqué
Quel est le rôlde du pharmacien dans cette situation?
Aller voir au DSQ
◦Médication antérieure
◦Date du dernier renouvellement
◦Type de service: en vialou dosette
- Accès à autre médication du conjoint, colocataire etc, MVL, PSN
- Calculer la dose potentiellement ingérée (pire scénario)
-Si drogue, champignon, plante -> photo, nom, aspect? - Si substance chimique -> fiche signalitique
- Présence d’interactions médicamenteuses (pk, pd)?
- ATCD, laboratoires antérieurs (créatde base etc)
Autre: poids, taille, allergie à documenter au dossier
Qui doit contacter le pharmacien pour l’ouverture du cas?
CAPQ
L’aide mémoire guide quoi?
Les 5 premières minutes de la réanimation toxicologique
À quoi correspond l’accronyme ABCDEFG?
A: Airways - Dégagement des voies respiratoires
B: Breathing - Mesure rythme respiratoire
C: Circulation - Mesure fréquence cardiaque
D: Déficits neurologiques - Mesure glycémie et évaluation état de conscience
E: Environnement et exposition - peau? odeur? température rectale? hypothermie?
F: Foley - Globe vésical (blocage urinaire)
G: Gastro - Évaluation péristaltisme et péritonisme (douleur abdominale) et décontamination
Quel est l’effet d’une intoxication anticholinergique?
Tension artérielle: augmente, mais similaire
Fréquence cardiaque: augmente
Fréquence respiratoire: stable
Température: augmente
Pupilles: grossisse (mydriase)
Péristaltisme: diminue
Sudation: diminue (bouche sèche)
Agitation, hallucinations visuelles, muqueuses sèches, bouffées congestives, rétention urinaire
Quel est l’effet d’une intoxication cholinergique: M - récepteur muscarinique?
Tension artérielle: diminue
Fréquence cardiaque: diminue
Fréquence respiratoire: augmente
Température: environ pareil
Pupilles: diminue (myosis)
Péristaltisme: augmente
Sudation: augmente
M: Incontinence, larmoiements, hypersalivation et bronchorée
Quel est l’effet d’une intoxication cholinergique: N - récepteur nicotinique?
Tension artérielle: augmente
Fréquence cardiaque: augmente
Fréquence respiratoire: -
Température: augmente
Pupilles: grossisse (mydriase)
Péristaltisme: augmente
Sudation: -
N: Fasciculations suivies d’une paralysie flasque, convulsions possibles
Quel est l’effet du syndrome sérotoninergique?
Tension artérielle: augmente
Fréquence cardiaque: augmente
Fréquence respiratoire: augmente
Température: augmente
Pupilles: grossisse (mydriase)
Péristaltisme: augmente
Sudation: augmente
Apparitions rapide des symptômes, hypertonie, tremblements, clonus, akathisie, nystagmus horizontal, bruxisme et augmentation réflexe ostéo-tendineux
Quel est l’effet du syndrome des opioïdes?
Tension artérielle: diminue
Fréquence cardiaque: diminue
Fréquence respiratoire: diminue
Température: diminue
Pupilles: diminue (myosis)
Péristaltisme: diminue
Sudation: environ pareil
Ralentissement psychomoteur, somnolence et dépression respiratoire suivi de la dépression du système nerveux central
Le pharmacien doit déterminer si…
- Est-ce que la présentation clinique colle avec l’histoire d’ingestion?
- Est-ce que la présentation clinique peut être expliquée par la médication du patient?
- Est-ce que certains médicaments devraient être suspendus ou évités à ce stade?
◦ Ex: Synd sérotoninergique et médication à éviter, Amiodarone, Adénosine, B-bloq à éviter dans certaines situations - Est-ce qu’un antidote pourrait être considéré à ce stade?
◦ Si oui lequel ou lesquels, contre-indication, posologie, administration?
Qu’est-ce qui cause le toxydrome sérotoninergique?
Augmentation de la libération de sérotonine
- Cocaine et lithium
Agoniste sérotoninergique:
- LSD
Inhibiteurs de la recapture:
- Cocaïne
- Fentanyl
À quel annexe correspond les opioïdes?
MVL, donc risque d’abus
On pose des questions, mais…
Il ne faut jamais rien prendre pour acquis, si le patient veut se suicider, il peut très bien mentir sur la quantité consommée.
Quelles sont les façons de traiter la toxicité?
◦Diminuer l’absorption
◦Changer la distribution
◦Changer le métabolisme
◦Changer la dynamique
◦Augmenter l’élimination
Traiter toxicité: diminuer absorption
◦Décontamination externe:
Ex: nettoyage cutané et oculaire
◦Décontamination interne:
Charbon de bois activé
IIT - irrigation intestinale totale
Aspiration gastrique
Lavage gastrique
Traiter toxicité: changer distribution
Salicylate
Acide acétylsalicylique = pro-Rxs’hydrolisantrapidement en acide salicylique dans l’intestin, les érythrocytes et le foie
Acide salicylique = acide faible ayant un pKade 3.0
Principalement ionisé à un pH normal
C’est la partie non-ionisée désormais dans les organes qui cause la toxicité et non ce qui est dans le sang
La proportion non-ionisée double si le pH passe de 7,4 à 7,2
On veut la forme ionisée pour pas que le salicylate puisse traverser les membranes donc on alcalinise le sang (à un pH alcalin, la forme est ionisée) En modifiant le pH on peut changer la distribution en diminuant le passage à travers les membranes
Traiter toxicité: changer métabolisme
Antidote qui va interférer avec le métabolisme du xénobiotique et diminuer sa toxicité
◦Exemple: N-acétylcystéine dans l’intoxication par l’acétaminophène
◦Exemple: Fomépizoledans l’intoxication par alcools toxique
Que se passe-t-il en surdose d’acétaminophène?
Normalement:
NAPQI se lie aux réserves de Glutathion hépatique et est excrété dans l’urine
En surdose:
Déplétion des réserves de Gluthation→ NAPQI se lie aux hépatocites→ mort cellulaire → hépatotoxicité
Comment changeons-nous la situation de surdose à l’acétaminophène?
Antidote N-acétylcystéine
a)NAC augmente sulfatation (groupement sulfhydryle)
b)NAC est un précurseur de glutathion (GSH)
c)NAC est un substitut au GSH
d)NAC améliore la fonction des organes pendant l’hépatotoxicitéet possiblement limite les dommages hépatocellulaires :
«Free Radical Scavaging» (antioxydant qui aide a protéger les cellules contre les radicaux libres)
Augmente l’extraction hépatique d’O2
Augmente production ATP mitochondrial
Effet antioxydant
Comment change-t-on le métabolisme des alcools toxiques?
Proviennent: ◦Méthanol: Antigel pour conduite d’essence, combustible à fondue, liquide lave-vitre pour pare-brise
◦Éthylène glycol: Antigel pour radiateur, nettoyant multisurface
ON VEUT BLOQUER L’ADH
Donc: Bloquer le métabolisme des alcools toxiques pour éviter la formation de métabolites toxiques
Antidote: Fomepizole
◦Inhibiteur compétitif de l’ADH
◦Affinité pour l’ADH est nettement supérieure à celle des alcools toxiques
◦Gagne la compétition pour la liaison à l’ADH et bloquent le métabolisme des alcools toxiques
Traiter toxicité: changer dynamique
Exemple avec les opioïdes:
Liaison de l’opioïde à ses récepteurs (μ,ƙ )
En surdose entraîne:
◦Sédation
◦Dépression respiratoire
◦Miosis (contraction pupilles)
Antidote: Naloxone
- Antagoniste des récepteurs opioïdes (surtout récepteur μ)
- Liaison au récepteur opioïde de manière compétitive, empêchant la liaison de l’agoniste.
- Ne produit aucune action au récepteur
Traiter toxicité: augmenter élimination
Méthode extracorporelle d’épuration du sang
Ex.: Hémodyalise
Quel est le rôle des reins?
Les reins sont disproportionnellement affectés par les xénobiotiques :
◦Ils reçoivent 20 -25 % du débit cardiaque
◦Ils sont actifs métaboliquement, car ils nécessitent beaucoup d’énergie dans le transport actif des ions dans les tubules, entre autres
◦Ils retirent l’eau de l’ultrafiltrat et concentrent les urines, ce qui concentre aussi les xénobiotiques
Ils sont très sensibles à plusieurs autres insultes : immunitaires, infectieuses, hémodynamiques…
Quelles sont les causes de l’insuffisance rénale?
Prérénal:
•Baisse du débit sanguin reçu
•Perte des mécanismes compensateurs à l’hypovolémie
•Hypotension, débit cardiaque diminué
Rénal:
•Multiples causes non toxicologiques
•Nécrose tubulaire aigüe ischémique
•Nécrose tubulaire aigüe toxique
•Toxicité métabolique systémique
Postrénal:
•Obstruction
•Rétention urinaire
Insuffisance rénale
Problème de santé affectant les reins
Comment peut-on mesurer la fonctionnalité rénale?
Mesure de la créatinine:
◦Produit par les muscles et éliminé totalement au niveau rénal
◦Sa production dépend de la masse musculaire; les valeurs attendues sont différentes d’une population à l’autre
◦C’est un marqueur de dysfonction rénale qui apparaît à retardement
Diurèse:
◦Imparfait, car influencé par plusieurs facteurs : volémie, présence de sonde urinaire ou non (mictions perdues), insuffisancerénale
◦Le plus fiable en aigu : quand le patient n’urine pas, peu importe la créatinine, il est en insuffisance rénale
À quoi sert la fonction rénale?
- Affecte grandement la clairance de plusieurs xénobiotiques
- Change le seuil auquel on pense à la dialyse (ou autre épuration extracorporelle) dans un contexte d’intoxication
- Donne parfois un indice sur la toxine impliquée, mais le plus souvent sur l’état global et la gravité de l’intoxication du patient
◦Exemple: alcool toxiques et acétaminophène
Qu’est-ce que l’hémodialyse?
Principe de diffusion d’une petite molécule du milieu le plus concentré vers le milieu le moins concentré à travers une membrane semi-perméable.
Pour mimer la filtration des reins, mais accélérée
Quels facteurs affectent la dialysabilité?
Caractéristiques du xénobiotique:
◦Faible poids moléculaire
◦Faible liaison aux protéines
◦Fraction libre varie selon la quantité ingérée
◦Faible clairance endogène
◦Xénobiotique hydrosoluble
◦Petit volume de distribution
Décontamination: Si produit toxique avalé
- Ne faites pas vomir la personne.
- N’essayez pas de neutraliser le produit (le lait n’est pas un antidote).
- Rincez et nettoyez la bouche.
- Téléphonez immédiatement CAPQ
Décontamination: Si produit toxique dans les yeux
- Faites couler de l’eau tiède dans les yeux pendant au moins 15 minutes (en gardant les paupières ouvertes avec les doigts).
- Commencez par verser un peu d’eau avant d’ouvrir les yeux.
- Téléphonez au CAPQ
Enfant :
Immobilisez l’enfant en l’enveloppant dans une serviette.
Couchez l’enfant sur le comptoir et placez sa tête au-dessus de l’évier.
Versez doucement de l’eau tiède dans son oeil à l’aide d’un verre.
Avec vos doigts, gardez ses paupières ouvertes.
Décontamination: Si produit toxique sur la peau
- Enlevez tout vêtement couvrant la région atteinte.
- Lavez à grande eau (à l’eau tiède sous le robinet) pendant au moins 15 minutes.
- Téléphonez au CAPQ
- N’appliquez rien sur la peau avant d’appeler le Centre antipoison.
Décontamination: Si produit toxique respiré
- En tant que secouriste, évitez de respirer le produit ou le gaz toxique.
- Sortez la victime de l’endroit d’où se dégage le produit toxique et assurez-vous qu’elle respire.
- Téléphonez au CAPQ
- Si la victime est inconsciente, qu’elle ne respire pas ou que son coeur ne bat plus, composez le 9-1-1 puis commencez la réanimation cardiorespiratoire si vous êtes apte à la faire.
Décontamination: Charbon de bois activé
Administration par voie orale permet d’adsorber de nombreuses toxines présentes dans l’estomac et les intestins. Après liaison le tout est éliminé par les selles.
- Plus le délai post-ingestion est long, plus l’efficacité du charbon diminue
- La protection des voies respiratoires est requise.
***Si voix respiratoires ne sont plus protégées (somnolence) il faut les intuber avant de donner charbon, sinon risque que le charbon ne passe pas dans le bon trou et retenir les substances qu’il n’adsorbe pas
Quelles sont les substances peu ou pas adsorbées par le charbon?
Alcools, cyanure, ions, lithium et métaux lourds
Contre indications à l’administration de charbon
Hydrocarbures: substances à potentiel élevé d’aspiration
Substances corrosives: Acides et alcalines - complique résultat endoscopie et charbon n’adsorbe pas
*** NE pas utiliser de CBA charbon de bois activé si …
Le patient n’a pas de préistaltisme, car ça pourrait mener à l’occlusion
CBA triangle de décontamination
Quel est l’objectif de l’irrigation intestinale totale?
«flusher» mécaniquement avec de grande quantité de PEG le tractus gastro-intestinal avant l’absorption du xénobiotique
Difficultés de l’irrigation intestinale totale
Difficultés techniques:
◦Débit: 1,5 à 2L/h
◦Matériel requis: TNG, pompe de gavage
◦Gestion des excrétats+++
Précautions pour irrigation intestinale totale
Précautions
◦Élever le lit à 45 degrés
◦Péristaltisme (perte des bruits intestinaux, distension de l’abdomen)
◦Vomissements (antiémétiques, ↓débit)
◦Poursuivre ad effluents claires et absence de toxicité (ad 6h et plus)
Pour quelles substances irrigation intestinale totale?
- Substance non adsorbable par charbon
- Substance pouvant former amas ou bézoards
- Paquet de drogue (non coupant)
Positif que le traitement pourra se faire au complet
Aspiration gastrique
◦Surtout pour les liquides si présentation rapide post-ingestion
◦Grosseur des comprimés est souvent une limitation
Lavage gastrique
◦Technique non pratiquée au Québec
Quels sont les objectifs du groupe EXTRIP?
- Revues systématiques sur l’utilisation des thérapies d’épuration extracorporelles en toxicologie
- Émettre des recommandations sur l’utilisation des thérapies extracorporelles, incluant les indications, la modalité et les critères de cessation
- Établir des guides de pratique sur la publication des données en épuration extracorporelle des intoxications
Comment peut-on prévenir les intoxications?
Précautions
•Médicaments hors de la portée des enfants
•Pas juste les médicaments!!!
Éducation
•Documentation : Maison antipoison
Pharmacien
•Être vigilant par rapport aux MVL
•Quantité de médicament à remettre au patient à risque
