Cours S TOXICOLOGIE II : VOIES D'EXPOSITION Flashcards
complet
Qu’est-ce que la pharmacocinétique?
Ce que l’organisme fait à la substance
- ADME
Absorption
Distribution
Métabolisme
Excrétion
Qu’est-ce que la pharmacodynamique?
Ce que la substance fait à l’organisme
Liaison à des sites d’action (récepteurs)
Effets thérapeutiques
Effets indésirables
Effets toxiques
Qu’est-ce que la toxicocinétique?
Notions similaires à la pharmacocinétique, mais lors de circonstances qui produisent une toxicité.
- Ex.: t1/2 d’élimination obtenue à la suite d’étude pharmacocinétique pour un médicament utilisé à dose thérapeutique n’est pas transposable à un cas d’intoxication.
- Ex: saturation de la liaison protéique et augmentation de la fraction libre et de l’effet.
Quel est le parcours du médicament de l’absorption orale?
Bouche -> estomac -> intestin -> circulation portale -> foie -> circulation sanguine
◦Estomac:
◦Dissolution et désintégration de la formulation pharmaceutique: pH, nourriture, médication
◦Intestin:
◦Vitesse du transit, péristaltisme, surface, irrigation (bloodflow), liposolubilité(diffusion passive), transporteurs (P-gp), degré d’ionisation (pKa)
◦Premier passage hépatique
◦Phénomène d’élimination présystémique
Biodisponibilité (F) -> qtequi se rend dans la circulation sanguine
Qu’est-ce que la biodisponibilité?
Fraction de la dose de médicament administré qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint.
Quelles sont les conséquences d’intoxication sur l’absorption?
- Formation de bezoars
- Pylorospasm
- Altération péristaltisme
Qu’est-ce que les bezoars? (conséquence intoxication sur absorption)
◦ Concrétion de matières étrangères qui se forme et persiste dans le tractus gastrointestinal
- Phytobézoard, lactobézoard, tricrobézoard, pharmacobézoard
Qu’est-ce qui cause les benzoars?
◦Nombre élevé de comprimés, formulations XR, SR, entéro-soluble
◦Comorbidités retardant la vidange gastrique
◦Charbon de bois activé répété
◦Salicylates, bloquants calciques, barbituriques, phenytoïne, fer, venlafaxine, anti-dépresseurtricycliques, K-Dur, quétiapine
Quelles complications engendrent les bezoars?
◦Obstruction mécanique
◦Irritation/effet local
◦Absorption continue et retardée du xénobiotique -> durée de toxicité prolongée
- Ischémie intestinale (arrêt de la ciruclation)
Qu’est-ce que le pylorospasm?
◦Fermeture du pylore -> délai dans la vidange gastrique et retarde l’absorption au niveau de l’intestin
◦Salicylates et fer
Qu’est-ce qu’engendre l’altération du péristaltisme?
◦↓ vidange gastrique = délai d’absorption au niveau de l’intestin/absorption erratique
◦Reprise du péristaltisme = ↑ absorption (passage dans l’intestin, grande surface de contact)
◦Péristaltisme intestinal ↑= ↓ absorption, diminution du temps de contact
◦Péristaltisme intestinal ↓ = peut ↑absorption par augmentation du temps de contact
Péristaltisme anormal = absorption erratique !!!
Quelles est la fraction de la biodisponibilité de la voie IV?
F = 1 - Pas d’effet de premier passage hépatique
Comment se produit l’absorption par IM/SC?
◦Diffusion tissulaire et résorption sanguine requise
◦Vascularisation tissulaire: SC
Absorption par différentes voies d’administration
VF? Si l’on change la voie d’administration, on peut changer la toxicité de la substance
VRAI
Classer en ordre du plus fréquent au moins fréquent les 4 principales voies d’administration des drogues d’abus.
1- Orale
2- Pulmonaire
3- Nasale
4- IV
Qu’est-ce qu’un UDI ?
Utilisateur de drogue par injection
VF ? Les médicaments ne sont pas des drogues d’abus.
FAUX
Un médicament est également une drogue d’abus
Quelle sera la différence de cinétique entre un comprimé pris po et ce même co. pris IV ?
La voie IV pourrait être plus dangereuse car elle atteindra la fenêtre toxique.
L’excrétion sera plus rapide.
Le métabolisme peut être altéré par une ___ médicamenteuse
interaction
VF ? La consommation simultanée de plusieurs substances n’a aucun impact sur la pharmacocinétique.
FAUX
Lors de la combinaison d’opioïde + alcool, le seuil toxique et létal sont plus ___
a) élevés
b) bas
b) bas
Qu’est-ce que la Vd?
Volume de distribution
La distribution dépend de …
Vd> 0,6 L/K : liposoluble
Vd< 0,6 L/kg: hydrosoluble (reste dans le plasma)
Eau (60% du poids corporel)
◦plasma et extracellulaire
◦Hydrosolubilité
◦Plasma: grosse molécule, liaison protéique élevée
Lipides
◦Intracellulaire (traverse les membranes)
◦Lipophilicité
Degré de liaison et affinité aux protéines plasmatique
- La ____ est responsable de l’effet sur les récepteurs.
Fraction libre du médicament
Quand est-ce que la dose de charge est nécessaire?
Pour obtenir la concentration thérapeutique désirée (dans le plasma) pour les molécules avec un grand Vd.
◦ C0= F x D / Vd
Quelles considération toxicocinétiques faut-il avoir en lien avec la distribution?
•Est-ce un médicament dialysable (épuration du sang)
-Vd
-Liaison protéique
-Hydrosolubilité
•Pka(pour certaines intoxications cela est pertient)
Qu’est-ce que la clairance?
Quantité de plasma épuré d’une substance par unité de temps
À quoi correspond la clairance totale?
Élimination:
CL hépatique + CL rénale + CL biliaire + CL autre
Quel est l’objectif dans un métabolisme hépatique?
Transformer le médicament en une forme plus hydrosoluble
Phase I:
◦Système enzymatique de la famille du CYP-450
◦Phase affectée par l’insuffisance hépatique
Phase II:
◦Conjuguaison: Sulfatation, Glucuronidationetc
Quelles sont les étapes de l’élimination?
- Clairance
- Métabolisme hépatique
- Élimination rénale
Comment est-ce que l’élimination rénale se produit?
•Filtration glomérulaire
•Sécrétion tubulaire
•Réabsorption tubulaire
À quoi correspond le temps de demi-vie? T1/2
Temps requis pour obtenir un diminution de la concentration sanguine du médicament de moitié
Quelles sont les considérations toxicocinétiques par rapport à l’élimination?
o Métabolisme:
Présence d’intéractionsqui pourraient contribuer à la toxicité?
o T1/2 vie:
Estimation durée de l’intoxication
o Élimination rénale:
Hémodialyse possible
Le charbon de bois activé peut être utilisé afin ___ les substances présentes dans le TGI
adsorber
Traiter toxicité: changer distribution
Salicylate
Acide acétylsalicylique = pro-Rxs’hydrolisantrapidement en acide salicylique dans l’intestin, les érythrocytes et le foie
Acide salicylique = acide faible ayant un pKade 3.0
Principalement ionisé à un pH normal
C’est la partie non-ionisée désormais dans les organes qui cause la toxicité et non ce qui est dans le sang
La proportion non-ionisée double si le pH passe de 7,4 à 7,2
On veut la forme ionisée pour pas que le salicylate puisse traverser les membranes donc on alcalinise le sang (à un pH alcalin, la forme est ionisée) En modifiant le pH on peut changer la distribution en diminuant le passage à travers les membranes
Comment change-t-on le métabolisme des alcools toxiques?
Proviennent: ◦Méthanol: Antigel pour conduite d’essence, combustible à fondue, liquide lave-vitre pour pare-brise
◦Éthylène glycol: Antigel pour radiateur, nettoyant multisurface
ON VEUT BLOQUER L’ADH
Donc: Bloquer le métabolisme des alcools toxiques pour éviter la formation de métabolites toxiques
Antidote: Fomepizole
◦Inhibiteur compétitif de l’ADH
◦Affinité pour l’ADH est nettement supérieure à celle des alcools toxiques
◦Gagne la compétition pour la liaison à l’ADH et bloquent le métabolisme des alcools toxiques
CBA triangle de décontamination
