Cours 4 MÉCANISMES D'ACTION PARTIE III Flashcards
incomplet
Quelles sont les théories des récepteurs?
– Théorie de Clark / Ariens
– Théorie de Stephenson
– Autres modèles plus ‘fonctionnels’
Décrire le bref la théorie des récepteurs de Clark-Ariens
L’amplitude de l’effet d’un médicament est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés par le médicament et l’effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés.
Selon Clark-Ariens, l’amplitude de l’effet d’un médicament est ___ proportionnelle au nombre de récepteurs occupés par le médicament.
directement
Selon Clark-Ariens, l’effet maximal d’un médicament est atteint lorsque …
tous les récepteurs sont occupés
Quels sont les 6 postulats de la théorique de Clark et Ariens?
• Tous les récepteurs d’un principe actif donné sont identiques et indépendants les uns des autres, et lui sont également accessibles;
• Un principe actif ne se lie qu’à un seul récepteur a la fois;
• Le complexe médicament-récepteur se forme via un nombre élevé de liens chimiques réversibles;
• Chaque combinaison médicament-récepteur contribue une part égale à l’effet;
• L’intensité de l’effet est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés, et l’effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés par l’agoniste;
• Les complexes médicament-récepteur n’accaparent qu’une fraction négligeable de la quantité totale du médicament libre
Identifier les paramètres de Clark et Ariens
La constante dissociation équivaut à la concentration du médicament lorsque…
50% des récepteurs sont occupés
Associer la description à la bonne théorie des récepteurs.
« La relation entre l’intensité de l’effet d’un médicament et le nombre de récepteurs occupés par le médicament n’est 𝐩𝐚𝐬 définie. »
a) Stephenson
b) Paton
a) Stephenson
Associer la description à la bonne théorie des récepteurs.
« L’effet maximal d’un médicament peut être obtenu alors que l’agoniste 𝐨𝐜𝐜𝐮𝐩𝐞 𝐬𝐞𝐮𝐥𝐞𝐦𝐞𝐧𝐭 𝐮𝐧𝐞 𝐟𝐫𝐚𝐜𝐭𝐢𝐨𝐧 du nombre total de ses récepteurs. »
a) Stephenson
b) Paton
a) Stephenson
Qui a amené les 6 postulats de base ?
Qui a amené la notion d’activité intrinsèque ?
- Clark
- Ariens
La théorie de ___ est une théorie des récepteurs de Clark et Ariens.
l’occupation
Selon les 6 postulats de la théorie de Clark-Ariens…
1) Tous les récepteurs d’un PA sont ___ et ___ les uns des autres et luis sont aussi ____
identiques
indépendants
accessibles
Selon les 6 postulats de la théorie de Clark-Ariens…
2) Un PA ne se lie qu’à ___ récepteur à la fois.
à un seul
Selon les 6 postulats de la théorie de Clark-Ariens…
3) Le complexe médicament-récepteur se forme via un nombre ___ de liens chimiques faibles ___.
élevé
réversibles
Selon les 6 postulats de la théorie de Clark-Ariens…
4) Chaque combinaison médicament-récepteur contribue à une ___ ___ de l’effet
part égale
Selon les 6 postulats de la théorie de Clark-Ariens…
5) A- L’intensité de l’effet est ___ proportionnelle au nombre de récepteurs occupés.
directement
Selon les 6 postulats de la théorie de Clark-Ariens…
5) B- L’effet maximal est atteint lorsque….
tous les récepteurs sont occupés par l’agoniste
Selon les 6 postulats de la théorie de Clark-Ariens…
6) Les complexes médicament-récepteur n’accaparent qu’une ___ ___ de la quantité totale du médicament libre.
fraction négligeable
VF ? On a habituellement une surabondance de récepteurs versus PA
FAUX
Il y a généralement plus de médicaments que de récepteurs
🛑Énumérer les 𝟔 𝐩𝐨𝐬𝐭𝐮𝐥𝐚𝐭𝐬 de la théorie de l’occupation Clark-Ariens.
1) Tous les récepteurs d’un PA sont identiques et indépendants les uns des autres et luis sont aussi accessibles.
2) Un PA ne se lie qu’à un seul récepteur à la fois.
3) Le complexe médicament-récepteur se forme via un nombre élevé de liens chimiques réversibles.
4) Chaque combinaison médicament-récepteur contribue à une part égale de l’effet
5) A- L’intensité de l’effet est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés.
5) B- L’effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés par l’agoniste.
6) Les complexes médicament-récepteur n’accaparent qu’une fraction négligeable de la quantité totale du médicament libre.
Selon la théorie de l’occupation, nous auront __% de l’effet maximal si 6 des 8 récepteurs sont occupés.
75%
La théorie de l’occupation représente une réaction ___ réversible entre une molécule de médicament et une molécule de récepteur
biomoléculaire
Dans l’équation de la théorie de Clark-Ariens, que désigne le kD ?
kD : constante de dissociation
Représente la concentration du médicament à laquelle la moitié des récepteurs sont occupés
La constante de dissociation (kD) représente la concentration du médicament à laquelle la ___ des récepteurs sont ___
moitié
occupés
Selon la théorie de Clark-Ariens, l’affinité d’un médicament pour son récepteur est ____
a) 1/kD
b) kD
c) Emax
a) 1/kD
🛑VF ? Plus 1/kD est bas, plus le médicament a une grande affinité avec son récepteur.
FAUX
Plus 1/kD est grand, plus il y a d’affinité +++
Quel médicament a la plus grande affinité?
Médicament B
Théorie de Clark et Ariens
VF? Les notions de KD et de EC50 sont interchangeables
car l’effet maximal est obtenu quand tous les récepteurs sont occupés
VRAI
Théorie de Clark et Ariens
VF? Un médicament puissant aura une forte affinité et
donc un KD et un EC50 faible
VRAI
L’affinité est la propriété de la ___ d’une molécule à se lier à son récepteur.
ténacité
Qu’est-ce que 𝐪𝐮𝐚𝐧𝐭𝐢𝐟𝐢𝐞 l’affinité d’un médicament ?
Quantifie la probabilité que la molécule médicament se lie à son récepteur à un moment donné.
🛑Énumérer les 𝟔 𝐩𝐨𝐬𝐭𝐮𝐥𝐚𝐭𝐬 de la théorie de l’occupation Clark-Ariens.
1) Tous les récepteurs d’un PA sont identiques et indépendants les uns des autres et luis sont aussi accessibles.
2) Un PA ne se lie qu’à un seul récepteur à la fois.
3) Le complexe médicament-récepteur se forme via un nombre élevé de liens chimiques réversibles.
4) Chaque combinaison médicament-récepteur contribue à une part égale de l’effet
5) A- L’intensité de l’effet est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés.
5) B- L’effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés par l’agoniste.
6) Les complexes médicament-récepteur n’accaparent qu’une fraction négligeable de la quantité totale du médicament libre.
VF ? Un médicament à faible affinité est aussi un médicament 𝐦𝐨𝐢𝐧𝐬 puissant.
VRAI
La théorie de Clark-Ariens donne une courbe …
concentration-réponse
Les courbes concentration-réponse sont des courbes ____
a) linéaires
b) sigmoïdes
c) exponentielles
c) exponentielles
La théorie de Clark-Ariens permet de comparer l’affinité de ___ médicaments pour un ___ récepteur.
différents
même
La théorie de Clark-Ariens permet de comparer l’Affinité de différents médicaments pour un même récepteur en fonction de leur ___.
kD
Qu’est-ce que la constante de dissociation ?
Qu’est-ce que la constante d’affinité ?
dissociation : kD
affinité : 1 / kD
🛑Trois nouveaux médicaments sur le marché sont étudiés pour leur affinité sur un même récepteur, le récepteur Ž.
- ABCdex© : kD = 40 nM
- Bécédex© : kD = 8 nM
- CédéEx © : kD = 400 nM
-Lequel a la plus grande affinité pour le récepteur Ž ?
- Lequel est le moins puissant ?
Affinité : Bécédex©
À aussi bas que 8 nM (qté en médicament), 50% des récepteurs sont occupés.
Moins puissant : CédéEx ©
C’est selui à la plus faible affinité, donc la plus faible puissance.
🛑Trois nouveaux médicaments sur le marché sont étudiés pour leur affinité sur un même récepteur, le récepteur Ž. On les étudie dans un même graphique dose-effet (sigmoïde).
- Le médicament Rouge est décalé gauche.
- Le médicament Vert est décalé droite.
Lequel a une plus grande kD ?
Le médicament Vert car ++ décalé droite.
Selon la théorie de l’occupation, les notions de ___ et de ___ sont interchangeables.
kD
EC50
VF ? Selon la théorie de l’occupation, un 𝐄𝐂𝟓𝟎 𝐟𝐚𝐢𝐛𝐥𝐞 indique une forte affinité.
VRAI
Quelle a été le rajout d’Ariens sur la théorie originale de Clark ?
Introduire les agonistes partiels (activité intrinsèque)
🛑Selon Ariens, l’activité intrinsèque désigne le potentiel que détient un médicament pour …
activer le récepteur une fois qu’il s’y est lié.
🛑Énumérer les 𝟔 𝐩𝐨𝐬𝐭𝐮𝐥𝐚𝐭𝐬 de la théorie de l’occupation Clark-Ariens.
1) Tous les récepteurs d’un PA sont identiques et indépendants les uns des autres et luis sont aussi accessibles.
2) Un PA ne se lie qu’à un seul récepteur à la fois.
3) Le complexe médicament-récepteur se forme via un nombre élevé de liens chimiques réversibles.
4) Chaque combinaison médicament-récepteur contribue à une part égale de l’effet
5) A- L’intensité de l’effet est directement proportionnelle au nombre de récepteurs occupés.
5) B- L’effet maximal est atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés par l’agoniste.
6) Les complexes médicament-récepteur n’accaparent qu’une fraction négligeable de la quantité totale du médicament libre.
Quel est le symbole de l’activité intrinsèque ?
α (alpha)
Selon Ariens …
- agoniste complet : α = ?
- agoniste partiel : α = ?
- agoniste inverse : α = ?
- agoniste complet : α = 1
- agoniste partiel : [0, α, 1]
- agoniste inverse : α < 0
Nommer les 2 méthodes de mesures expérimentales pour l’affinité.
• Étude de saturation (KD)
• Étude de déplacement (« Ki »)
Nommer la méthode de mesures expérimentales pour l’activité intrinsèque.
Bioessai complexe
FORCES »La théorie de Clark-Ariens permet de ___ la relation médicament-récepteur.
quantifier
FORCES »La théorie de Clark-Ariens permet l’ajout du concept ___ ___ d’Ariens
activité intrinsèque
FORCES »La théorie de Clark-Ariens utilise le __ qui est une mesure facile pour comparer
kD
VF ? La théorie de Clark-Ariens est très peu utilisée de nos jours.
FAUX
La théorie de Clark est simple; elle sert
encore beaucoup aujourd’hui !!
FORCES »La théorie de Clark-Ariens a servi de ___ conceptuel au développement d’une théorie sur ___ ___
cadre
antagonisme compétitif
FORCES »La théorie de Clark-Ariens permet de classifier les médicaments …
en 3 classes : agonistes complets, partiels et antagonistes (et agonistes inverses)
Nommer des forces de la théorie de Clark-Ariens (4)
– Quantifie la relation médicament-récepteur
– Permet l’ajout du concept d’activité intrinsèque d’Ariens
– kD facile à mesurer et à comparer
– La théorie de Clark est simple et elle sert encore beaucoup aujourd’hui
Nommer des faiblesses de la théorie de Clark-Ariens (4)
– Agoniste partiel
• Quoique OK avec Ariens
– Récepteurs de réserve
– Agoniste à haute efficience (réponse non linéaire)
– Récepteurs constitutionnellement actifs
– Caractère multifactoriel de la réponse aux
médicaments (Plusieurs cellules différentes dans organisme avec réactions opposées , donc c’est plus complexe)
Comment comparons-nous les médicaments?
Affinité
kD
À quoi sert l’étude de saturation?
Déterminer le kD et bMAX (Pour déterminer affinité médicament pour le récepteur dans le cerveau)
L’étude de saturation utilise une version ___ du substrat.
radioactive
Comment fonctionne la première partie de l’étude de saturation?
- On met un homogénat de tissu en quantité égale au fond d’éprouvettes
- On y ajoute des quantités de plus en plus élevés de ligand radiocatif
- Le ligand va se lier aux récepteurs
- On filtre le mélange et on détermine la concentration de récepteurs liés à un ligand
À quoi correspond Bmax?
Quantité maximale de liaison spécifique
VF ? L’étude de déplacement utilise une version radioactive de l’enzyme.
FAUX
L’étude de 𝐬𝐚𝐭𝐮𝐫𝐚𝐭𝐢𝐨𝐧 utilise une version radioactive de 𝐥’𝐞𝐧𝐳𝐲𝐦𝐞
Quels sont les objectifs des méthodes pour l’étude et
la quantification des récepteurs?
– Déterminer le KD d’un ligand.
– Quantifier le nombre de récepteurs présents.
– Importance en pratique:
• Comparer des Rx selon le KD
• Mesurer des changements du nombre de récepteurs associés à une pathologie
Comment fonctionne la deuxième partie de l’étude de saturation?
- On met un homogénat de tissu en quantité égale au fond d’éprouvettes
- On y ajoute des quantités de plus en plus élevés de ligand radiocatif
- On y ajoute un composé froid en excès qui se lie aux mêmes récepteurs
- Les liaisons se créent
- On filtre le mélange et on détermine la concentration de récepteurs liés à un ligand
Permet de mesurer les liaisons non spécifiques
VF? 50% du Bmax = Kd
VRAI
Quelles sont les méthodes pour l’étude et la quantification des récepteurs?
- Études de saturation
- Études de déplacement ou de compétition
Qu’est-ce que détermine les études de déplacement ou de compétition?
Ki = concentration qui déplace 50% du ligand de référence
VF?
- Dans la littérature, on voit plus souvent des Ki que des KD
- Le Ki est une mesure plus relative que le KD
- VRAI
- VRAI
Comment fonctionne les études de déplacement ou de compétition?
Lorsque nous avons une quantité connue de ligands marqués (‘chauds’) liés aux récepteurs, il est possible de les déplacer de leur site de liaison en ajoutant un
autre ligand non marqué (‘froid’). Cette capacité à déplacer le premier ligand marqué permet de déterminer l’affinité relative d’un ligand. On obtient des mesures de Ki qui correspondent à la concentration qui déplace 50% du ligand de référence.
On prend un seul médicament radioactif et on va le comparer à d’autres médicaments nons radioactifs
À quoi correspond Ki?
correspondent à la concentration qui déplace 50%
du ligand de référence.
À quoi correspond Kd?
correspond à la concentration qui mène à 50% d’occupation des récepteurs
Que représente Ki et Kd?
L’affinité entre une molécules et un récepteurs
