ZO 4.3 Een erfelijke vorm van doofheid

Question 1

Welke gehoortesten kunnen we doen bij kleine kinderen?

Answer 1

Gehoorafwijkingen bij baby’s kunnen op verschillende manieren worden bepaald. De volgende testen kunnen worden gebruikt:
- OAE (oto-akoestische emissies): wanneer het oor wordt gestimuleerd door een korte stimulus, meestal een klik stimulus, komt er een paar milliseconden later een signaal terug uit het oor, een oto-akoestische emissie. Als de oren gezonde buitenste haarcellen hebben in het orgaan van Corti, zullen ze dit geluid kunnen produceren. Deze test heeft een hoge specificiteit en sensitiviteit en is door één persoon uit te voeren. Dit kan al bij een vier dagen oude baby worden uitgevoerd, omdat het minder afhankelijk is van de medewerking. Deze test wordt tegenwoordig in Nederland gebruikt voor gehoorscreening in de populatie gezonde pasgeborenen;
- BERA (Brainstem Evoked Response Audiometry): hierbij worden op het hoofd elektrische potentiaalveranderingen gemeten, die ontstaan door de verwerking van de stimulus in de gehoorzenuw en de auditieve banen en kernen in de hersenstam. Hierbij worden er korte klikgeluidjes aan het oor gegeven;
- ASSR (Auditory Steady State Responses): hierbij worden er ook elektrische potentiaalveranderingen gemeten, bij continu aangeboden sinusoïdale amplitude en/of frequent gemoduleerde tonen;
- ALGO: dit is een geautomatiseerde screening met een BERA.
Bij pasgeborenen wordt de nauwkeurigste informatie verkregen via objectieve tests. Met de BERA en de ASSR worden de gehoordrempels bepaald. Met de conventionele BERA kan alleen het gebied voor hoge tonen worden onderzocht en met ASSR kan ook het middentonen gebied worden onderzocht. Meestal is aanvullend impedantiemetrie nodig.

Question 2

Wat zijn de voordelen van de OAE-test?

Answer 2

OAE, BERA (ALGOL) Voordeel OAE: hogere specificiteit en sensitiviteit, door 1 persoon uit te voeren, minder afhankelijk van medewerking, kan al bij 4 dagen oude baby’s uitgevoerd worden.

Question 3

Op het audiologenspreekuur meldt zich een ouderpaar waarvan het kind onlangs bij het consultatiebureau geweest was. Daar was ontdekt dat het gehoor van de enkele maanden oude baby afwijkend was.
Noem 4 aandachtsgebieden waar de audioloog tijdens de anamnese verder op zal doorvragen. Geef per aandachtsgebied de specifieke punten aan.

Answer 3

1. familie-anamnese naar gehoor- en andere aangeboren of familieafwijkingen, consanguïniteit van de ouders, erfelijkheid
2. ziekten tijdens de zwangerschap zoals rubeola en rhesusantagonisme
3. problemen tijdens de partus en de APGAR-score
4. overige afwijkingen die veel worden samen gevonden bij syndromale afwijkingen, zoals anomalieën in het gelaat, aan de hals afwijkingen aan handen en voeten (bijv aan handlijnen of syndactylie)

Question 4

Op het audiologenspreekuur meldt zich een ouderpaar waarvan het kind onlangs bij het consultatiebureau geweest was. Daar was ontdekt dat het gehoor van de enkele maanden oude baby afwijkend was.
De familieanamnese is positief. Bij navragen worden er geen overige afwijkingen gevonden. Bij lichamelijk onderzoek vind je geen afwijkingen aan het uitwendige oor, de gehoorgang, en het trommelvlies en algemeen lichamelijk onderzoek levert ook geen bijzonderheden op.
In welk opzicht helpt deze informatie je bij het stellen van een diagnose?

Answer 4

Omdat de familieanamnese positief is, wordt er meer nagedacht over een erfelijke oorzaak. Hierbij wordt eerder gedacht aan niet-syndromaal gehoorverlies, omdat er verder geen andere afwijkingen voorkomen in de familie of bij dit kind.

Question 5

Wat zijn oto-akoestische emissies en hoe worden ze gemeten?

Answer 5

Oto-akoestische emissies (OAE’s) zijn trillingen die gegenereerd worden door de uitwendige haarcellen in het orgaan van Corti. De trillingen worden door het middenoor naar de gehoorgang doorgegeven en het trommelvlies brengt de lucht in de gehoorgang in trilling. De OAE’s kunnen geregistreerd worden. Er wordt een klik-geluidje als stimulus toegepast, waarna een gezond oor een OAE uitzendt. De aanwezigheid van een OAE wijst op een normale functie van het middenoor.

Question 6

Wat is brainstem evoked response audiometry (BERA) en hoe wordt het gemeten? Waarom zouden andere land(sdel)en, zoals in Duitsland en Vlaanderen hebben gekozen voor een geautomatiseerde screening met een BERA (ook wel ALGO-screening genoemd naar de leverancier van het toestel)?

Answer 6

BERA meet extracellulaire potentialen ten gevolge van synchrone activiteit in ascenderende akoestische banen in de hersenstam die opgewekt wordt door auditieve stimuli; Via een hoofdtelefoon worden geluidjes aangeboden aan de patiënt. Op deze manier kan de gehoordrempel van de hoge tonen worden bepaald en kunnen eventuele stoornissen worden vastgesteld.

Question 7

Wat is het verschil tussen een afwijkende BERA met een afwijkende OAE én een afwijkende BERA met een normale OAE? En waarin komen ze overeen?

Answer 7

Beiden geven aan dat er sprake is van een perceptief gehoorverlies. Een goede OAE uitslag in combinatie met een slechte BERA kan men vinden bij een niet-aangelegde n.VIII (overigens een zeer zeldzame afwijking) bij een normale cochlea.

Question 8

Wat is er zo afwijkend aan de samenstelling van de endolymfe?

Answer 8

Zeer hoog [K+], nog hoger dan intracellulair, zeer laag [Na+], nog lager dan intracellulair.

Question 9

Wat is de rol van de stria vascularis bij de samenstelling van de endolymfe?

Answer 9

De stria vascularis scheidt m.b.v. actief transport kaliumionen in de endolymfe uit.

Question 10

Waaruit bestaat de wand van de stria vascularis?

Answer 10

Er is bekend dat de wandcellen in de stria vascularis basolateraal zeer veel Na+/K+-ATPase transporters hebben terwijl de apicale membraan (de membraan die in contact staat met endolymfe) vrij veel natrium- en kaliumkanalen heeft.

Question 11

Wat doet de Na+/K+-ATPase in de stria vascularis?

Answer 11

De basolaterale Na⁺/K⁺-ATPase transporters pompen natrium de cel uit en kalium de cel in. De vrij hoge Na⁺/K⁺-conductantie van het apicale gedeelte zorgt ervoor dat de samenstelling van het endolymfe steeds hetzelfde blijft als de intracellulaire samenstelling van de wandcellen van de stria vascularis, een hoog [K⁺] en laag [Na⁺].

Question 12

Het apicale gedeelte van de haarcellen staat in contact met endolymfe.
Wat is de Nernstpotentiaal (= evenwichtspotentiaal) voor kaliumionen over de apicale haarcelmembraan (zie p. 46 van Purves voor formule)?

Answer 12

EK=61 mV log([Ko]/[Ki])

Question 13

Wat wordt bedoeld met de term endocochleaire potentiaal en hoe groot is hij normaal?

Answer 13

Het potentiaalverschil tussen endolymfe en perilymfe. Normaal is endolymfe ongeveer 80 mV positief t.o.v. perilymfe.

Question 14

Hoeveel bedraagt dan het potentiaalverschil over de apicale haarcelmembraan bij een rustmembraanpotentiaal van haarcellen (t.o.v. perilymfe) van –45 mV?

Answer 14

-45-80= - 125 mV

Question 15

Bij welke membraanpotentiaal van de haarcel (t.o.v. perilymfe) zal de netto kaliumflux nul worden?

Answer 15

Om een netto kaliumflux van 0 over de apicale membraan te krijgen moet het potentiaalverschil over de apicale membraan gelijk zijn aan de Ek zoals berekend in vraag 12, dwz over de apicale membraan. Die is (ongeveer) +3.5 mV. Aangezien de endolymfe (ongeveer) 80 mV positief is tov de perilymfe moet het potentiaalverschil tussen intracellulair en perilymfe dus 80+3.5=83.5 mV zijn. (en dit betekent een depolarisatie van 83.5 + 45 = 128.5 mV t.o.v. de membraanpotentiaal in rust, die ongeveer -45 mV is over de basale membraan).

Question 16

Onder wat voor omstandigheden wordt deze potentiaal (-128,5 mV) bereikt en wat betekent dat voor de rol van kaliumionen aan de apicale zijde?

Answer 16

Deze potentiaal wordt nooit bereikt. Dit betekent dus dat de kaliumflux altijd inwaarts, dwz depolariserend is, zolang de endocochleaire potentiaal zijn normale waarde heeft en de kaliumconcentraties verdeeld zijn volgens tabel 1.

Question 17

De apicale zijde bezit nauwelijks kaliumkanalen, maar heeft wel transductiekanalen.
Wanneer openen die?

Answer 17

Bij afbuiging van de stereocilia. Deze transductiekanalen zijn niet-selectieve kationkanalen, dat wil zeggen dat ze natrium- en kaliumionen ongeveer even goed doorlaten.

Question 18

Zou de functie van de transductiekanalen erg verschillend worden als het in plaats van niet-selectieve kationkanalen, kaliumkanalen waren? Met andere woorden: wat is de bijdrage van de apicale natriumconductantie?

Answer 18

Die is zeer gering. De natriumconcentratie in de endolymfe is zeer laag vergeleken met de kaliumconcentratie, daardoor zal er relatief weinig Na+ naar binnen stromen.

Question 19

Aan de basolaterale zijde staan de haarcellen in contact met een vloeistof die sterk lijkt op perilymfe.
Wat is de Nernstpotentiaal voor kaliumionen over de basolaterale haarcelmembraan?

Answer 19

EK=61 mV log([Ko]/[Ki])=-88 mV (bij fysiologische temperatuur, zie voor toelichting het antwoord op vraag 12).

Question 20

Wat betekent dit voor de rol van kaliumionen aan de basolaterale zijde?

Answer 20

Die is tegengesteld aan de rol die ze aan de apicale zijde spelen: basolaterale efflux van kaliumionen zorgt voor hyperpolarisatie.

Question 21

Wat is op grond van de Nernstpotentialen aan beide zijden dus de meest waarschijnlijk richting waarin kaliumionen zich zullen bewegen: van apicaal naar basaal of van basaal naar apicaal?

Answer 21

Van apicaal naar basaal: netto flux apicaal inwaarts en basaal uitwaarts.

Question 22

Wat doet het eiwit connexin-26 in het oor?

Answer 22

Connexin 26 vormt gap junctions in het binnenoor. Deze gap junctions werken niet goed meer als het gen gemuteerd is. Dit is verreweg de meest voorkomende vorm van erfelijke, niet-syndromale slechthorendheid, die verantwoordelijk is voor meer dan de helft van de gevallen.

Question 23

Wat zijn gap junctions?

Answer 23

Gap junctions vormen een verbinding tussen naast elkaar liggende cellen. Ze worden gevormd door eiwitten, de connexins, die samen een kanaal vormen. Bij gap junctions liggen deze kanalen in verschillende cellen direct aansluitend, waardoor een intercellulair kanaal, een continue verbinding tussen de beide cellen wordt gevormd, die doorgankelijk is voor ionen, kleine metabolieten of second messenger moleculen. Het connexin26 eiwit komt vooral tot expressie in stria vascularis, limbus, lig. spirale en de steuncellen van het orgaan van Corti

Question 24

Komen gap junctions alleen in het binnenoor voor?

Answer 24

Nee, in epitheliale weefsels, maar ook bijv. in glad spierweefsel, hartspierweefsel, of het centraal zenuwstelsel.

Question 25

Stel op grond van de twee pijlen die je in afbeelding 1 getekend hebt en het expressiepatroon van de connexin26 een hypothese op over de essentiële rol van de gap junctions in de steuncellen van het orgaan van Corti. Noem een aantal methoden om deze hypothese te kunnen bevestigen dan wel te weerleggen.

Answer 25

Hypothese 1: Kaliumkringloop werkt niet goed - In het oor bestaat een kringloop van kaliumionen. Kalium komt via de endolymfe het haarcelletje binnen (via de bovenkant = apicale kant) en verlaat het weer aan de onderkant (basale kant) naar omliggende cellen en dan naar de stria vascularis, waar het opnieuw in de endolymfe gepompt wordt. - Bij muizen zonder connexin26 (KO = knockout) is te zien dat ze pas gehoorproblemen krijgen zodra de haarcellen actief worden — op het moment dat ze geluiden gaan detecteren. - Maar opvallend: de kaliumconcentratie en de elektrische potentiaal zijn dan nog normaal. Dat suggereert dat het probleem niet alleen bij kaliumtransport ligt, of op een ander niveau speelt. Hypothese 2: Geen calciumgolven meer - Gap junctions laten ook andere stoffen door, zoals IP₃, een second messenger (een molecuul dat binnen cellen signalen doorgeeft). - IP₃ kan in cellen calciumionen vrijmaken, en zo calciumgolven veroorzaken die door meerdere steuncellen heen bewegen. - Sommige connexin26-mutaties lijken het kaliumtransport niet te verstoren, maar wél de doorgifte van IP₃. → Hierdoor ontstaan er geen calciumgolven meer, en dat zou een rol kunnen spelen in de verstoring van het gehoor, al is nog niet duidelijk hoe. Hypothese 3: Problemen in de ontwikkeling - Een derde idee is dat connexin26-mutaties vroeg in de ontwikkeling van het oor problemen veroorzaken. - Er is aanwijzing dat via gap junctions ook micro-RNA’s worden uitgewisseld. Dat zijn kleine stukjes genetisch materiaal die genexpressie regelen. - Als dat transport verstoord wordt, kan de ontwikkeling van het orgaan van Corti (het deel in je oor waar de haarcellen zitten) mislopen. Er zijn drie mogelijke verklaringen voor gehoorverlies door connexin26-mutaties: Kaliumkringloop faalt – haarcellen kunnen kalium niet goed kwijt. Geen calciumgolven meer – omdat grotere signaalmoleculen niet meer door gap junctions kunnen. Verstoorde ontwikkeling – omdat micro-RNA's niet kunnen worden uitgewisseld. Alle drie de theorieën worden nog onderzocht, vooral met muismodellen.

Question 26

Wat is de functie van claudin 14?

Answer 26

Mutaties in een eiwit (‘claudin14’) dat een onderdeel uitmaakt van de tight junctions tussen de buitenste haarcellen leidt tot een ernstige, recessieve vorm van slechthorendheid. Dit eiwit speelt een belangrijke rol bij het beperken van het paracellulaire transport van kationen.

Question 27

Wat zijn kationen? Wat is paracellulair transport? Wat zijn tight junctions?

Answer 27

Kationen zijn positief geladen ionen, paracellulair transport vindt langs de cellen plaats, tight junctions vormen een verbinding tussen twee naburige cellen die zeer nauw is en daardoor paracellulair transport verhindert.

Question 28

Wat is de rol van deze tight junctions in de buitenste haarcellen?

Answer 28

In de buitenste haarcellen zijn de tight junctions van essentieel belang om er voor te zorgen dat het basale gedeelte van de haarcellen zich in een ander milieu bevinden dan het apicale gedeelte. Ze zorgen er voor dat er geen (extracellulaire) verbinding bestaat tussen endolymfe, waarin het apicale gedeelte van de haarcellen zich bevindt en de vloeistof waarin het basale gedeelte van de haarcellen zich bevindt, die qua samenstelling lijkt op de perilymfe.

Question 29

Waarom leidt deze mutatie tot slechthorendheid, ook zonder dat de kaliumconcentratie in de endolymfe veranderd hoeft te zijn?

Answer 29

Waarom is het lek zo erg, ook al is het klein? - De perilymfe (basale kant) heeft een veel kleiner vloeistofvolume dan de endolymfe → kleine lek = snel hoge [K⁺]. - De stria vascularis kan wel extra kalium wegpompen aan de apicale kant, maar niet aan de basale kant. - Dus: [K⁺] stijgt aan de basale kant van haarcellen, wat normaal laag hoort te zijn. Wat zijn de gevolgen van die hoge kalium aan de basale zijde? - De basale kant van de haarcel heeft veel kaliumkanaaltjes → cellen zijn daar doorlaatbaar voor kalium (hoge conductantie). - Als [K⁺] buiten de cel ineens hoog is, stroomt er minder kalium naar buiten, of zelfs naar binnen. → De haarcel depolariseert Door deze depolarisatie: - Spanningsafhankelijke calciumkanalen gaan open. Er komt te veel calcium de cel in. Dat leidt op korte termijn tot: - Verlies van elektromotiliteit bij buitenste haarcellen → minder versterking van geluid. - Verstoorde synapswerking bij binnenste haarcellen → slechtere signaaloverdracht naar de hersenen. Op langere termijn: - De cellen kunnen hierdoor beschadigd raken en afsterven → degeneratie van haarcellen, wat blijvend gehoorverlies veroorzaakt.

Question 30

Wat zijn de kenmerken van KCNQ4?

Answer 30

Bij een progressieve, autosomaal dominante vorm van doofheid is er sprake van mutaties in een speciaal type K-kanaal, het KCNQ4. Dit kaliumkanaal komt onder andere tot expressie in het basale gedeelte van zowel binnenste als buitenste haarcellen. Van dit kaliumkanaal is bekend dat het al bij vrij negatieve potentialen activeert, het staat dus al open rond de rustmembraanpotentiaal.

Question 31

Wat zal er gebeuren met de rustmembraanpotentiaal als dit kaliumkanaal niet meer functioneert?

Answer 31

Deze zal depolariseren. De Nernstpotentiaal voor kalium is immers negatief aan de basale kant van de haarcellen, waar de extracellulaire kaliumconcentratie laag is. Dit betekent dat het openen van K-kanalen aan de basale zijde leidt tot hyperpolarisatie, terwijl het sluiten van kaliumkanalen tot depolarisatie zal leiden.

Question 32

Als je heel kortdurend dit kanaal bij je zelf zou kunnen blokkeren, hoe zou je dat ervaren?

Answer 32

Als herrie.

Question 33

Waarom bevat het apicale gedeelte van haarcellen relatief weinig kaliumkanalen?

Answer 33

De reden daarvoor is dat de gebruikelijke functie van kaliumkanalen aan de apicale zijde van weinig nut is. De gebruikelijke functie is immers repolarisatie na depolarisatie. Doordat de elektrochemische gradiënt voor kaliumionen zo sterk afwijkt van wat gebruikelijk is, kunnen kaliumkanalen niet bijdragen aan repolarisatie, dit kunnen alleen kaliumkanalen aan de basale zijde doen, waar de elektrochemische gradiënt heel anders ligt. Kaliumkanalen aan de apicale zijde zouden depolarisatie van de haarcellen tot gevolg hebben.

Question 34

Noem drie redenen waarom het belangrijk is de oorzaak van genetische vormen van slechthorendheid vast te stellen.

Answer 34

De dovengemeenschap is een kleine, vrij hechte gemeenschap en dove mensen trouwen relatief vaak met andere dove mensen. Voorlichting over erfelijkheid is dan natuurlijk van extra belang, omdat ook zeldzame recessieve afwijkingen een significant risico kunnen vormen. Verder: prognose (is ook van belang voor behandeling), gerelateerde symptomen (bij syndromale vormen).

Question 35

Wat voor adviezen geef je de ouders van dit patiëntje? Licht je antwoord toe (mutatie in connexin26)

Answer 35

Uitleg dat het kind inderdaad zeer zwaar slechthorend tot doof is en dat daarvoor snelle opvang noodzakelijk is. Dat deze kan worden geleverd via Audiologische Centra, die de ouders en het kind begeleiden en dat die er voor zal zorgen dat er een optimale gehoor-, spraak-, en taaltraining in gang wordt gezet. Zo spoedig mogelijk zal moeten worden nagegaan of het kind nog bruikbare gehoorresten heeft of niet, en met behulp van afbeeldingstechnieken (CT-scan, MRI) moeten worden nagegaan in het geval het kind volstrekt doof is, of het in aanmerking kan komen voor een Cochleair Implantaat. Wijzen op de mogelijkheid van genetisch advies voor de toekomst is verstandig evenals informatie over patiëntenverenigingen. Het spreekt vanzelf dat de huisarts van het kind regelmatig op de hoogte wordt gehouden van de verschillende diagnostische testen en van de diverse adviezen.