ZO 2.4 Tubereuze sclerose en epilepsie Flashcards
Je bent arts assistent op de afdeling kinderneurologie. Christa, een meisje van 4 jaar bezoekt de poli wegens vreemde aanvallen. Bij de eerste aanval zat zij met moeder op de bank en viel plotseling achterover. Moeder zag schokjes van de rechterarm. Daarbij was zij buiten bewustzijn en staarde voor zich uit. De aanval duurde ongeveer 30 seconden en daarna was zij suf. In de twee weken na dit incident heeft zo’n aanval zich nog 5 keer voorgedaan, met een duur van 10- 60 seconden. Eenmaal kon zij na de aanval de rechterarm gedurende 20 minuten niet goed gebruiken. Er was geen sprake van een tongbeet of incontinentie.
Wat voor soort aanval denk je dat dit meisje heeft gehad?
Het stereotiepe karakter van de aanvallen, de trekkingen en sufheid na de aanval pleiten voor een epileptische aanval.
Je bent arts assistent op de afdeling kinderneurologie. Christa, een meisje van 4 jaar bezoekt de poli wegens vreemde aanvallen. Bij de eerste aanval zat zij met moeder op de bank en viel plotseling achterover. Moeder zag schokjes van de rechterarm. Daarbij was zij buiten bewustzijn en staarde voor zich uit. De aanval duurde ongeveer 30 seconden en daarna was zij suf. In de twee weken na dit incident heeft zo’n aanval zich nog 5 keer voorgedaan, met een duur van 10- 60 seconden. Eenmaal kon zij na de aanval de rechterarm gedurende 20 minuten niet goed gebruiken. Er was geen sprake van een tongbeet of incontinentie.
Wat is bij deze patiënt de verdere differentiaal diagnose? Geef per diagnose aan welke gegevens hier voor of tegen pleiten?
De belangrijkste differentiaal diagnose voor een aanval met bewustzijnsverlies en schokken zijn:
- een cardiale ritmestoornis, hiertegen pleit dat de schokken eenzijdig zijn en Christa niet bleek of blauw was.
- een vasovagale collaps. hiertegen pleiten ook de eenzijdige schokken en het ontbreken van een uitlokkend moment (zoals bijvoorbeeld pijn, schrik, warmte of lang staan).
Je bent arts assistent op de afdeling kinderneurologie. Christa, een meisje van 4 jaar bezoekt de poli wegens vreemde aanvallen. Bij de eerste aanval zat zij met moeder op de bank en viel plotseling achterover. Moeder zag schokjes van de rechterarm. Daarbij was zij buiten bewustzijn en staarde voor zich uit. De aanval duurde ongeveer 30 seconden en daarna was zij suf. In de twee weken na dit incident heeft zo’n aanval zich nog 5 keer voorgedaan, met een duur van 10- 60 seconden. Eenmaal kon zij na de aanval de rechterarm gedurende 20 minuten niet goed gebruiken. Er was geen sprake van een tongbeet of incontinentie.
Welke vragen stel je de moeder om de differentiaal diagnose verder uit te diepen? Geef per vraag aan hoe het antwoord je differentiaal diagnostisch verder helpt.
Je wilt weten of er aanwijzingen zijn voor een onderliggende hersenaandoening zoals een aanlegstoornis of een litteken of een stofwisselingsziekte. Je vraagt dus naar de voorgeschiedenis en naar de ontwikkeling tot nu toe om te beoordelen of er sprake is van psychomotore achterstand of een knik in de ontwikkeling. Je vraagt ook wat er voor de aanvallen precies gebeurd is, omdat je wilt weten of er uitlokkende factoren zijn zoals koorts, slaapdeprivatie of een trauma. Er zijn ook erfelijke vormen van epilepsie, dus je vraagt of epilepsie of andere aandoeningen voorkomen in de familie.
Je bent arts assistent op de afdeling kinderneurologie. Christa, een meisje van 4 jaar bezoekt de poli wegens vreemde aanvallen. Bij de eerste aanval zat zij met moeder op de bank en viel plotseling achterover. Moeder zag schokjes van de rechterarm. Daarbij was zij buiten bewustzijn en staarde voor zich uit. De aanval duurde ongeveer 30 seconden en daarna was zij suf. In de twee weken na dit incident heeft zo’n aanval zich nog 5 keer voorgedaan, met een duur van 10- 60 seconden. Eenmaal kon zij na de aanval de rechterarm gedurende 20 minuten niet goed gebruiken. Er was geen sprake van een tongbeet of incontinentie.
Desgevraagd vertelt moeder dat de zwangerschap van haar dochter Christa ongecompliceerd was. Partus bij 39 5/7 week, geboortegewicht 3950 gr, Apgarscore 10. De eerste 14 dagen deed ze het prima. De controles op het consultatiebureau waren goed. Zij rolde om bij 5 tot 6 maanden, zij liep op de leeftijd van 18 maanden en zei haar eerste woorden rond 1 jaar.
Zij heeft waterpokken doorgemaakt toen zij 2 jaar oud was. Verder is zij gezond. Zij is gevaccineerd volgens schema. Christa heeft een jonger broertje dat last heeft van eczeem. Geen personen met epilepsie in de familie.
Christa heeft na één van de aanvallen de rechterarm tijdelijk niet kunnen gebruiken. Wat denk je dat de oorzaak daarvan is?
Dit is een zogenaamde Todd’se parese of postictale parese. De hersenen zijn op de plaats van de aanval tijdelijk uitgeput en daardoor is er tijdelijk functieverlies.
Je bent arts assistent op de afdeling kinderneurologie. Christa, een meisje van 4 jaar bezoekt de poli wegens vreemde aanvallen. Bij de eerste aanval zat zij met moeder op de bank en viel plotseling achterover. Moeder zag schokjes van de rechterarm. Daarbij was zij buiten bewustzijn en staarde voor zich uit. De aanval duurde ongeveer 30 seconden en daarna was zij suf. In de twee weken na dit incident heeft zo’n aanval zich nog 5 keer voorgedaan, met een duur van 10- 60 seconden. Eenmaal kon zij na de aanval de rechterarm gedurende 20 minuten niet goed gebruiken. Er was geen sprake van een tongbeet of incontinentie.
Desgevraagd vertelt moeder dat de zwangerschap van haar dochter Christa ongecompliceerd was. Partus bij 39 5/7 week, geboortegewicht 3950 gr, Apgarscore 10. De eerste 14 dagen deed ze het prima. De controles op het consultatiebureau waren goed. Zij rolde om bij 5 tot 6 maanden, zij liep op de leeftijd van 18 maanden en zei haar eerste woorden rond 1 jaar.
Zij heeft waterpokken doorgemaakt toen zij 2 jaar oud was. Verder is zij gezond. Zij is gevaccineerd volgens schema. Christa heeft een jonger broertje dat last heeft van eczeem. Geen personen met epilepsie in de familie.
Wat is de meest waarschijnlijke etiologie van deze epileptische aanval: idiopathisch of symptomatisch? Waarom?
Meest waarschijnlijk symptomatisch. De eenzijdige schokken en de postictale parese pleiten voor een focus in de linkerhemisfeer. De aanval is een focale aanval met motorische verschijnselen bestaande uit schokken van de rechter lichaamshelft en een veranderde gewaarwording. Er is dus sprake van een focale epilepsie van de linker hemisfeer met een verdenking op een afwijking ter plaatse. De aanvallen passen niet bij een bekend idiopathisch epilepsiesyndroom zoals absence epilepsie of Rolandische epilepsie.
Je bent arts assistent op de afdeling kinderneurologie. Christa, een meisje van 4 jaar bezoekt de poli wegens vreemde aanvallen. Bij de eerste aanval zat zij met moeder op de bank en viel plotseling achterover. Moeder zag schokjes van de rechterarm. Daarbij was zij buiten bewustzijn en staarde voor zich uit. De aanval duurde ongeveer 30 seconden en daarna was zij suf. In de twee weken na dit incident heeft zo’n aanval zich nog 5 keer voorgedaan, met een duur van 10- 60 seconden. Eenmaal kon zij na de aanval de rechterarm gedurende 20 minuten niet goed gebruiken. Er was geen sprake van een tongbeet of incontinentie.
Desgevraagd vertelt moeder dat de zwangerschap van haar dochter Christa ongecompliceerd was. Partus bij 39 5/7 week, geboortegewicht 3950 gr, Apgarscore 10. De eerste 14 dagen deed ze het prima. De controles op het consultatiebureau waren goed. Zij rolde om bij 5 tot 6 maanden, zij liep op de leeftijd van 18 maanden en zei haar eerste woorden rond 1 jaar.
Zij heeft waterpokken doorgemaakt toen zij 2 jaar oud was. Verder is zij gezond. Zij is gevaccineerd volgens schema. Christa heeft een jonger broertje dat last heeft van eczeem. Geen personen met epilepsie in de familie.
Waar let je bij het lichamelijk en neurologisch onderzoek vooral op? Geef per onderzoek aan hoe dit je differentiaal diagnostisch verder helpt?
Je let op tekenen die je kunnen helpen bij het stellen van een syndroomdiagnose, dat wil zeggen de groeiparameters (lengte, gewicht, schedelomtrek), dysmorfe kenmerken en afwijkingen aan de huid. Verder let je op de psychomotore ontwikkeling en het gedrag om te beoordelen of er aanwijzingen zijn voor ontwikkelingsproblemen vanuit de hersenen. Tenslotte let je op focale neurologische uitvalsverschijnselen, zoals krachtsverlies of reflexverschil tussen links en rechts.
Je bent arts assistent op de afdeling kinderneurologie. Christa, een meisje van 4 jaar bezoekt de poli wegens vreemde aanvallen. Bij de eerste aanval zat zij met moeder op de bank en viel plotseling achterover. Moeder zag schokjes van de rechterarm. Daarbij was zij buiten bewustzijn en staarde voor zich uit. De aanval duurde ongeveer 30 seconden en daarna was zij suf. In de twee weken na dit incident heeft zo’n aanval zich nog 5 keer voorgedaan, met een duur van 10- 60 seconden. Eenmaal kon zij na de aanval de rechterarm gedurende 20 minuten niet goed gebruiken. Er was geen sprake van een tongbeet of incontinentie.
Desgevraagd vertelt moeder dat de zwangerschap van haar dochter Christa ongecompliceerd was. Partus bij 39 5/7 week, geboortegewicht 3950 gr, Apgarscore 10. De eerste 14 dagen deed ze het prima. De controles op het consultatiebureau waren goed. Zij rolde om bij 5 tot 6 maanden, zij liep op de leeftijd van 18 maanden en zei haar eerste woorden rond 1 jaar.
Zij heeft waterpokken doorgemaakt toen zij 2 jaar oud was. Verder is zij gezond. Zij is gevaccineerd volgens schema. Christa heeft een jonger broertje dat last heeft van eczeem. Geen personen met epilepsie in de familie.
Bij het lichamelijk onderzoek zie je een meisje zonder duidelijke dysmorfe kenmerken met een gemiddelde lengte en schedelomtrek. Het valt je op dat er op de romp en armen vier witte ovaalvormige vlekken te zien zijn (zie foto van de onderarm). Voor een 4-jarig meisje kan ze nog niet zo goed praten, maar lopen en spelen gaat goed. Ze is snel afgeleid en niet erg meewerkend. Toch lukt het wel om te zien dat de kracht, tonus en reflexen ongestoord zijn.
Welk aanvullend onderzoek moet bij Christa gedaan worden en hoe formuleer je de vraagstelling op de aanvraag?
- Een EEG om een epilepsiesyndroom diagnose te stellen. Het EEG kan ook gebruikt worden om het herhalingsrisico in te schatten, maar dit risico is gezien het optreden van meerdere aanvallen in korte tijd zodanig hoog dat een EEG hiervoor niet nodig is.
- Een MRI scan van de hersenen op zoek naar structurele afwijkingen van de linker hemisfeer.
Je bent arts assistent op de afdeling kinderneurologie. Christa, een meisje van 4 jaar bezoekt de poli wegens vreemde aanvallen. Bij de eerste aanval zat zij met moeder op de bank en viel plotseling achterover. Moeder zag schokjes van de rechterarm. Daarbij was zij buiten bewustzijn en staarde voor zich uit. De aanval duurde ongeveer 30 seconden en daarna was zij suf. In de twee weken na dit incident heeft zo’n aanval zich nog 5 keer voorgedaan, met een duur van 10- 60 seconden. Eenmaal kon zij na de aanval de rechterarm gedurende 20 minuten niet goed gebruiken. Er was geen sprake van een tongbeet of incontinentie.
Desgevraagd vertelt moeder dat de zwangerschap van haar dochter Christa ongecompliceerd was. Partus bij 39 5/7 week, geboortegewicht 3950 gr, Apgarscore 10. De eerste 14 dagen deed ze het prima. De controles op het consultatiebureau waren goed. Zij rolde om bij 5 tot 6 maanden, zij liep op de leeftijd van 18 maanden en zei haar eerste woorden rond 1 jaar.
Zij heeft waterpokken doorgemaakt toen zij 2 jaar oud was. Verder is zij gezond. Zij is gevaccineerd volgens schema. Christa heeft een jonger broertje dat last heeft van eczeem. Geen personen met epilepsie in de familie.
Bij het lichamelijk onderzoek zie je een meisje zonder duidelijke dysmorfe kenmerken met een gemiddelde lengte en schedelomtrek. Het valt je op dat er op de romp en armen vier witte ovaalvormige vlekken te zien zijn (zie foto van de onderarm). Voor een 4-jarig meisje kan ze nog niet zo goed praten, maar lopen en spelen gaat goed. Ze is snel afgeleid en niet erg meewerkend. Toch lukt het wel om te zien dat de kracht, tonus en reflexen ongestoord zijn.
Een EEG toont focale epileptiforme afwijkingen links parietaal. Een MRI van de hersenen (zie afbeelding 2) toont deze afwijkingen: Afbeelding 2, A; T2 gewogen coronale coupe toont een (sub)corticale afwijking links parietaal (aangegeven in cirkel). Afbeelding 2, B; T1 gewogen axiale coupes tonen enkele nodules langs de ventrikelwand beiderzijds, op deze coupe is er een zichtbaar, aangegeven met een pijl.
Wat is de onderliggende oorzaak van de epilepsie bij Christa? Beschrijf de symptomen die bij deze diagnose kunnen voorkomen.
De combinatie van de epilepsie, de hypomelanotische maculae en de afwijkingen op de MRI-scan (een corticale tuber en periventriculaire noduli) passen bij de diagnose Tubereuze Sclerose Complex (TSC).
Wat zijn de primaire en secundaire kenmerken van TSC?
Primaire kenmerken van TSC
1. Angiofibromen in het gelaat of voorhoofd plaque
2. Niet traumatische (peri-)unguale fibromen
3. Hypoplastische maculae (drie of meer)
4. Chagrijn plek
5. Multipele nodulaire retina hamartomen
6. Corticale tuber
7. Subependymale noduli
8. Subependymale reuscel atrocytoom
9. Cardiale rhabdomyomen, enkel of multipel
10. Lymphangiomatosis
11. Nier angiomyolipomen
Secundaire kenmerken van TSC
1. Multipele, verspreide emailputjes in gebit
2. Hamatomateuze rectum polypen
3. Botcysten
4. Radiaire migratie lijnen in de cerebrale witte stof
5. Gingiva fibromen
6. Hamartomen buiten de nier
7. Achromatische plek op de retina
8. ‘Confetti’ maculae op de huid
9. Multipele nier cysten
Zekere diagnose TSC: Twee hoofdsymptomen of één hoofdsymptoom en twee secundaire symptomen. Waarschijnlijk TSC: Eén hoofdsymptoom en één secundaire symptoom. Mogelijk TSC: Eén hoofdsymptoom of twee of meer secundair symptomen. Er zijn ook symptomen die vaak bij deze diagnose voorkomen, maar die niet behoren tot de klinische criteria. Dat zijn epilepsie, verstandelijke beperking, gedragsproblemen en autisme.
Het is bijzonder, dat de diagnose bij Christa af te lezen is aan de huid. Beschrijf vanuit de embryonale ontwikkeling hoe het mogelijk is dat de huid de afwijkingen van het CZS weerspiegelt.
Vroeg in de embryonale ontwikkeling ontstaan drie kiembladen: het endoderm, mesoderm en ectoderm. Het ectoderm groeit uit tot het zenuwstelsel en de huid (waaronder de melanocyten). Deze weefsels zijn dus aan elkaar verwant en vertonen beide de afwijkende celgroei.
Welk verder aanvullend onderzoek vraag je aan naar aanleiding van de diagnose Tubereuze sclerose?
Kinderen met TSC kunnen afwijkingen hebben aan het hart (cardiale rhabdomyomen) en aan de nieren (cystes of angiomyolipomen). Hiervoor moet Christa gescreend worden middels echo onderzoek en een bezoek aan de kindercardioloog. Verder kunnen er afwijkingen zijn aan de retina waarvoor een verwijzing naar de oogarts geïndiceerd is. Tenslotte is er een indicatie voor DNA onderzoek van het TSC1 en het TSC2 gen.
Je bent arts assistent op de afdeling kinderneurologie. Christa, een meisje van 4 jaar bezoekt de poli wegens vreemde aanvallen. Bij de eerste aanval zat zij met moeder op de bank en viel plotseling achterover. Moeder zag schokjes van de rechterarm. Daarbij was zij buiten bewustzijn en staarde voor zich uit. De aanval duurde ongeveer 30 seconden en daarna was zij suf. In de twee weken na dit incident heeft zo’n aanval zich nog 5 keer voorgedaan, met een duur van 10- 60 seconden. Eenmaal kon zij na de aanval de rechterarm gedurende 20 minuten niet goed gebruiken. Er was geen sprake van een tongbeet of incontinentie.
Desgevraagd vertelt moeder dat de zwangerschap van haar dochter Christa ongecompliceerd was. Partus bij 39 5/7 week, geboortegewicht 3950 gr, Apgarscore 10. De eerste 14 dagen deed ze het prima. De controles op het consultatiebureau waren goed. Zij rolde om bij 5 tot 6 maanden, zij liep op de leeftijd van 18 maanden en zei haar eerste woorden rond 1 jaar.
Zij heeft waterpokken doorgemaakt toen zij 2 jaar oud was. Verder is zij gezond. Zij is gevaccineerd volgens schema. Christa heeft een jonger broertje dat last heeft van eczeem. Geen personen met epilepsie in de familie.
Bij het lichamelijk onderzoek zie je een meisje zonder duidelijke dysmorfe kenmerken met een gemiddelde lengte en schedelomtrek. Het valt je op dat er op de romp en armen vier witte ovaalvormige vlekken te zien zijn (zie foto van de onderarm). Voor een 4-jarig meisje kan ze nog niet zo goed praten, maar lopen en spelen gaat goed. Ze is snel afgeleid en niet erg meewerkend. Toch lukt het wel om te zien dat de kracht, tonus en reflexen ongestoord zijn.
Een EEG toont focale epileptiforme afwijkingen links parietaal. Een MRI van de hersenen (zie afbeelding 2) toont deze afwijkingen: Afbeelding 2, A; T2 gewogen coronale coupe toont een (sub)corticale afwijking links parietaal (aangegeven in cirkel). Afbeelding 2, B; T1 gewogen axiale coupes tonen enkele nodules langs de ventrikelwand beiderzijds, op deze coupe is er een zichtbaar, aangegeven met een pijl.
Moet zij een anti-epilepticum voorgeschreven krijgen? Licht je antwoord toe.
Ja, er is een indicatie tot start met anti-epileptica omdat zich in enkele maanden reeds 6 aanvallen hebben voorgedaan. Er is dus een hoog herhalingsrisico. Het is bekend dat 80-90% van de kinderen met TSC epilepsie ontwikkelen. Bij de helft van hen is de epilepsie moeilijk behandelbaar, dat wil zeggen dat er aanvallen optreden ondanks het gebruik van anti-epileptica. Verder is bekend dat kinderen met TSC zich slechter ontwikkelen op cognitief gebied wanneer zij actieve epilepsie hebben.
Moeder vraagt of de epilepsie (door tubereuze sclerose) zal blijven en of Christa zich normaal zal ontwikkelen. Wat antwoord je daarop?
Bekend is dat TSC patienten een lager IQ dan gemiddeld hebben. Iets minder dan de helft van de patiënten heeft zelfs een zeer laag IQ (<50) en de rest heeft een normaalverdeling rondom een gemiddelde van 90, dat wil zeggen 10 punten onder het bevolkingsgemiddelde. Er is dus een grote kans dat Christa problemen zal hebben met leren op school. Daarnaast hebben kinderen met TSC vaak problemen in de contactname, waarbij soms sprake is van autisme.
Moeder vraagt of haar zoontje van 2 jaar onderzocht moet worden op dezelfde aandoening (TSC). Wat antwoord je daarop?
Het jongere broertje loopt ook kans op TSC omdat het een erfelijke aandoening betreft. In het algemeen is bij ongeveer tweederde van de patienten de aandoening de novo ontstaan, dat wil zeggen dat zij een spontane mutatie hebben en ouders niet zijn aangedaan. Eerst moet gekeken worden of ouders eveneens TSC hebben. Als dit bij hen wordt gevonden, heeft het broertje van Christa 50% kan op dezelfde aandoening. Als TSC bij ouders wordt uitgesloten, dan is de kans bij het broertje echter niet 0%. Het is mogelijk dat de mutatie niet in één enkele zaad- of eicel is opgetreden, maar in een groepje (kiemcelmozaicisme). Het is dus zinvol hem te zien, te bespreken of er klachten zijn zoals leer- of gedragsstoornissen of aanvallen en lichamelijk onderzoek te doen met aandacht voor de huid. Wanneer er hierbij geen afwijkingen gevonden worden, hoeft in eerste aanleg geen aanvullende diagnostiek verricht worden. Eventueel genetisch onderzoek dient eerst bij ouders verricht te worden.
Naar wie dient Christa te worden verwezen om uit te zoeken of de diagnose (TSC) genetische consequenties heeft voor haarzelf of voor haar ouders?
Voor vragen over erfelijkheid is het het beste om het gezin naar de klinisch geneticus te verwijzen voor counseling. TSC is een autosomaal dominante aandoening. Christa kan de aandoening hebben gekregen via een van haar ouders of het kan een mutatie zijn die bij haar is ontstaan. De verschijnselen kunnen sterk variëren binnen een gezin. Een van haar beide ouders zou dus wellicht ook TSC kunnen hebben zonder dat zij dat wisten. De klinisch geneticus zal dan eerst de ouders lichamelijk onderzoeken op verschijnselen van TSC en met hen bespreken of zij DNA onderzoek willen ondergaan. Wanneer een van beide ouders TSC blijkt te hebben is er 50% kans dat een volgend kind van deze ouders ook is aangedaan. Deze kans geldt ook voor eventuele toekomstige kinderen van Christa. Wanneer ouders niet zijn aangedaan is het risico op herhaling binnen het gezin veel lager, maar dit risico is toch nog verhoogd ten opzicht van de algemene bevolking wegens de mogelijkheid van een kiemcelmozaicisme.
Voor deze aandoening zijn twee genen geïdentificeerd. Je kunt aan de buitenkant van de patiënt echter niet opmaken om welk van de twee genen het gaat.
Welke twee genen betreft het? Waarom geven afwijkingen in deze beide genen een vergelijkbaar fenotype?
Het TSC1 en TSC2 gen coderen beide voor een eiwit, respectievelijk hamartine en tuberine, die in de cel als één complex werken. Mutaties in een van beide eiwitten geven dysfunctie van dit complex en dus een vergelijkbaar fenotype.
Tubereuze Sclerose (TSC) is niet de enige cognitieve aandoening die tevens gepaard gaat met zichtbare afwijkingen van de huid. In onderstaand schema is een aantal aandoeningen weergegeven die allemaal in verwante routes zitten.
Wat voor belangrijke signaalroutes zijn in afbeelding 3 weergegeven en waarom geven mutaties in deze genen een verhoogd risico op tumoren?
Hier is een deel van de Ras signaal route afgebeeld, met als downstream effectors ERK (ook wel MAP kinase genoemd) en mTOR. Activatie van deze pathway is belangrijk voor cel proliferatie en differentiatie, en een overactivatie van deze pathway geeft een verhoogd risico op tumorgroei.
Waarom geeft een stoornis in deze pathway (Ras signaal route) problemen in de cognitieve ontwikkeling?
In neuronale cellen is de Ras/ERK/mTOR pathway voornamelijk betrokken bij het aanpassen van de verbindingen tussen neuronen aan de hand van ervaringen uit de omgeving. Dit aanpassingsvermogen wordt plasticiteit genoemd. Indien het in vitro of in vivo gemeten wordt d.m.v. electrofysiologie in een diermodel, wordt het meestal LTP (Long-Term Potentiation) genoemd.
De mTOR route reguleert factoren die betrokken zijn bij translatie. Hoe kan dat een effect hebben op neuronale plasticiteit en cognitie? Wat voor effect heeft dat op LTP?
De mTOR route is vooral betrokken bij eiwit translatie in de synaps (‘local translation’ genoemd). Het aanmaken van nieuwe eiwitten is essentieel voor het langdurige versterking van synapsen. In vitro is dat te meten door langdurige LTP metingen (van enkele uren). Deze eiwitsynthese afhankelijke fase van LTP wordt L-LTP genoemd (Late phase-LTP). De verstoring die hierin optreedt bij patiënten met TSC leidt tot een vermindering van cognitie.
Om in te grijpen op het mechanisme, zouden TSC patiënten dan mTOR blokkers of juist activators moeten krijgen?
Blokkers. TSC is een remmer van Rheb. Een mutatie in een van de twee TSC genen resulteert in een verlies van TSC activiteit, en daardoor verhoogde mTOR activiteit.
De gevonden mutaties in bovenstaande syndromen (zie afbeelding 3) leiden altijd tot verhoogde ERK en mTOR activiteit, nooit tot een vermindering. Geef hiervoor een verklaring.
De abnormale groei en huidafwijkingen die bij deze syndromen gezien worden zijn een gevolg van een verhoogde activiteit van deze pathway. Een mutatie die zou leiden tot een vermindering van de activiteit van de pathway zou andere klinische kenmerken geven, dus niet leiden tot bovenstaande syndromen. Overigens zijn er tot op heden geen syndromen bekend met een verminderde activiteit van deze eiwitten.
Geef bij onderstaande ziektebeelden aan of er sprake is van een gain-of-function of loss-of-function mutatie, en waarom:
- Costello syndroom (HRAS)
- Tubereuze Sclerose (TSC)
- Neurofibromatose (NF1)
Costello syndroom (HRAS): gain-of-function, RAS moet geactiveerd worden om tot verhoogde ERK /mTORactiviteit te lijden. Dit zijn altijd missense mutaties. Tubereuze Sclerose (TSC): loss-of-function, TSC is een suppressor van de mTOR pathway. Neurofibromatose (NF1): loss-of-function, NF1 is een suppressor van de mTOR pathway. Bij TSC en NF1 kunnen dit zowel missense als nonsense mutaties zijn.
